REMIFENTANIL SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Remifentanil Sandoz 1 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione

Remifentanil Sandoz 2 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione

Remifentanil Sandoz 5 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Remifentanil Sandoz 1 mg

Un flaconcino contiene 1 mg di remifentanil (in forma di cloridrato).

Quando ricostituito secondo le indicazioni al paragrafo 6.6, ogni ml contiene 1 mg di remifentanil (1 mg in 1 ml).

Remifentanil Sandoz 2 mg

Un flaconcino contiene 2 mg di remifentanil (in forma di cloridrato).

Quando ricostituito secondo le indicazioni al paragrafo 6.6, ogni ml contiene 1 mg di remifentanil (2 mg in 2 ml).

Remifentanil Sandoz 5 mg

Un flaconcino contiene 5 mg di remifentanil (in forma di cloridrato).

Quando ricostituito secondo le indicazioni al paragrafo 6.6, ogni ml contiene 1 mg di remifentanil (5 mg in 5 ml).

Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 1 mg/ml, se preparata secondo le raccomandazioni (vedere il paragrafo 6.6).

Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.

Polvere di colore da bianco a bianco/avorio.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Remifentanil Sandoz è indicato come agente analgesico durante l’induzione e/o il mantenimento dell’anestesia generale.

Remifentanil Sandoz è indicato per l’ induzione dell’analgesia nei pazienti di 18 anni o più in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica..

4.2 posologia e modo di somministrazione

Remifentanil Sandoz deve essere somministrato esclusivamente in una struttura adeguatamente attrezzata per il monitoraggio e il supporto della funzionalità respiratoria e cardiovascolare, dotata di personale appositamente addestrato nell’uso di medicinali anestetici e nell’individuazione e nella gestione degli eventi avversi previsti per i potenti oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Tale addestramento deve includere la capacità di stabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita.

Le infusioni continue di Remifentanil Sandoz devono essere somministrate per mezzo di un dispositivo di infusione calibrato in una linea di infusione ev a rapido deflusso o tramite una linea ev dedicata. Questa linea di infusione deve essere collegata, o posta vicino, a una cannula venosa, per ridurre al minimo il potenziale spazio morto (vedere il paragrafo 4.2 per ulteriori informazioni, incluse le tabelle contenenti esempi di tassi di infusione in funzione del peso corporeo, per facilitare la titolazione di Remifentanil Sandoz a seconda delle necessità anestetiche del paziente). È necessario prestare cautela al fine di evitare l’ostruzione o la sconnessione delle linee di infusione e lavare adeguatamente le linee per rimuovere i residui di Remifentanil Sandoz dopo l’uso (vedere il paragrafo 4.4). Il sistema di iniezione/infusione deve essere rimosso dopo l’uso, per evitare la somministrazione involontaria.

Remifentanil Sandoz può essere somministrato tramite infusione target-controllata (TCI), usando un dispositivo di infusione approvato che incorpori il modello farmacocinetico Minto con covariate per l’età e la massa corporea magra (LBM).

Remifentanil Sandoz deve essere somministrato solo per via endovenosa e non deve essere somministrato tramite iniezione epidurale o intratecale (vedere il paragrafo 4.3).

Remifentanil Sandoz non deve essere somministrato senza ulteriore diluizione dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata. Vedere il paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione e il paragrafo 6.6 per i diluenti raccomandati e le istruzioni per la ricostituzione/di­luizione del prodotto prima della somministrazione.

La somministrazione di Remifentanil Sandoz deve essere adattata in base alla risposta individuale del paziente.

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Somministrazione per infusione controllata manualmente (MCI)

Tabella 1: linee guida di dosaggio per gli adulti

Quando somministrato per iniezione in bolo, Remifentanil Sandoz deve essere somministrato in un intervallo di tempo di almeno 30 secondi.

Alle dosi raccomandate sopra, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico necessario a mantenere l’anestesia. Pertanto isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra, al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil.

Non sono disponibili dati per raccomandazioni di dosaggio nell’uso concomitante con remifentanil di altri ipnotici diversi da quelli elencati nella tabella.

Induzione di anestesia

Per l’induzione di anestesia Remifentanil Sandoz deve essere somministrato con un agente ipnotico, come propofol, tiopentone o isoflurano. La somministrazione di Remifentanil Sandoz dopo un agente ipnotico riduce l’incidenza di rigidità muscolare. Remifentanil Sandoz può essere somministrato a una velocità di infusione da 0,5 a 1 microgrammo/kg/min, con o senza un’iniezione iniziale [lenta ]in bolo di 1 microgrammo/kg somministrata in un intervallo di tempo di almeno 30 secondi. Se è necessario praticare un’intubazione endotracheale dopo più di 8–10 minuti dall’inizio dell’infusione di Remifentanil Sandoz, l’iniezione in bolo non è necessaria.

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Mantenimento dell’anestesia nei pazienti ventilati

Dopo l’intubazione endotracheale, la velocità di infusione di Remifentanil Sandoz deve essere diminuita, secondo la tecnica anestetica , come indicato nella tabella sopra. A causa della rapida insorgenza e della breve durata d’azione di Remifentanil Sandoz, la velocità di somministrazione durante l’anestesia può essere aumentata con incrementi dal 25% al 100% o diminuita con decrementi dal 25% al 50% ogni 2–5 minuti per raggiungere il livello desiderato di risposta μ(mu)-oppioide. In seguito a un’anestesia leggera possono essere somministrate iniezioni supplementari in bolo ogni 2–5 minuti.

Anestesia nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con una via aerea protetta (per esempio anestesia con maschera laringea)

Nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con una via aerea protetta è probabile che insorga depressione respiratoria. Pertanto si deve fare attenzione agli effetti respiratori, eventualmente combinati con rigidità muscolare. È necessaria una cura particolare nella regolazione della dose in funzione delle esigenze del paziente e potrebbe essere necessario un supporto ventilatorio. Devono essere disponibili strutture adeguate al monitoraggio dei pazienti trattati con remifentanil. È essenziale che queste strutture siano perfettamente equipaggiate per gestire tutti i gradi di depressione respiratoria (deve essere disponibile l’equipaggiamento di intubazione) e/o di rigidità muscolare (per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 4.4).

La velocità di infusione iniziale consigliata per l’analgesia supplementare nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente è di 0,04 microgram­mi/kg/min, con una titolazione fino a raggiungere l’effetto desiderato. È stata studiata una gamma di velocità di infusione compresa tra 0,025 e 0,1 microgram­mi/kg/min.

Le iniezioni in bolo non sono raccomandate nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente.

Remifentanil non deve essere usato come analgesico nelle procedure in cui i pazienti restano coscienti o non ricevono alcun supporto delle vie aeree durante la procedura.

Medicinali concomitanti

Remifentanil Sandoz diminuisce la quantità o le dosi degli anestetici somministrati per via inalatoria, degli ipnotici e di benzodiazepine richieste per l’anestesia (vedere il paragrafo 4.5).

Le dosi dei seguenti agenti usati in anestesia, isoflurano, tiopentone, propofol e temazepam, sono state ridotte fino a una percentuale pari al 75% quando sono stati utilizzati in concomitanza con remifentanil.

Linee guida per la sospensione/con­tinuazione nell’immediato periodo post-operatorio A causa della rapidissima scomparsa dell’azione di Remifentanil Sandoz, non sarà presente alcuna attività oppioide residua entro 5–10 minuti dopo la sospensione. Per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche per le quali è previsto dolore post-operatorio, gli analgesici devono essere somministrati prima della sospensione di Remifentanil Sandoz. Deve trascorrere un tempo sufficiente perchè l’analgesico a più lunga durata raggiunga il suo massimo effetto. La scelta degli analgesici deve essere adeguata alla procedura chirurgica e al livello di assistenza post-operatoria.

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Nel caso in cui l’analgesico a più lunga durata non abbia raggiunto l’effetto adeguato prima della fine dell’intervento chirurgico, la somministrazione di Remifentanil Sandoz può essere continuata per mantenere l’analgesia durante l’immediato periodo postoperatorio, fino a quando l’analgesico a più lunga durata non abbia raggiunto il suo massimo effetto.

Se remifentanil viene continuato dopo la procedura, deve essere utilizzato solo in una struttura attrezzata per il monitoraggio e il mantenimento della funzione respiratoria e cardiovascolare, sotto la stretta supervisione di personale appositamente addestrato nell’identifi­cazione e nella gestione degli effetti respiratori dei potenti oppioidi.

Inoltre si raccomanda che i pazienti siano strettamente monitorati dopo l’intervento per il dolore, l’ipotensione e la bradicardia.

Ulteriori informazioni sulla somministrazione in pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente sono fornite al paragrafo 4.2.3.

Nei pazienti che respirano spontaneamente il tasso iniziale di infusione di Remifentanil Sandoz può essere ridotto a 0,1 microgram­mi/kg/min e, successivamente, può essere aumentato o diminuito ogni 5 minuti in incrementi/de­crementi di 0,025 microgram­mi/kg/min per bilanciare il grado di analgesia rispetto al grado di depressione respiratoria.

Nei pazienti che respirano spontaneamente le dosi in bolo per l’analgesia non sono raccomandate durante il periodo post-operatorio.

Somministrazione per infusione target-controllata (TCI)

Induzione e mantenimento dell’anestesia nei pazienti ventilati

Remifentanil Sandoz per TCI deve essere usato in associazione con un agente ipnotico per via endovenosa o inalatoria durante l’induzione e mantenimento dell’anestesia nei pazienti adulti ventilati (vedere la tabella 1 [sopra] per l’infusione controllata manualmente). In associazione con questi farmaci, un’analgesia adeguata all’induzione dell’anestesia e alla chirurgia può in genere essere ottenuta con concentrazioni ematiche target di remifentanil comprese tra 3 e 8 nanogrammi/ml. Remifentanil Sandoz deve essere titolato in base alla risposta del singolo paziente. Per procedure chirurgiche particolarmente stimolanti possono essere necessarie concentrazioni ematiche target fino a 15 nanogrammi/ml.

Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per mantenere l’anestesia. Pertanto isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra, al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di Remifentanil Sandoz (vedere la tabella 1 [sopra] per l’infusione controllata manualmente).

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La seguente tabella fornisce la concentrazione ematica equivalente di remifentanil adottando un approccio TCI per diverse velocità di un’infusione controllata manualmente allo stato stazionario.

Tabella 2: concentrazioni ematiche di remifentanil (nanogrammi/ml) stimate usando il modello farmacocinetico Minto (1997) in un paziente di sesso maschile di 40 anni, di 70 kg di peso, alto 170 cm, per varie velocità di un’infusione controllata manualmente (microgrammi/kg/min) allo stato stazionario

Poiché non ci sono dati sufficienti, la somministrazione di Remifentanil Sandoz per TCI per l’anestesia con ventilazione spontanea non è raccomandata.

Linee guida per la sospensione/con­tinuazione nell’immediato periodo post-operatorio Alla fine dell’intervento chirurgico, quando l’infusione TCI viene interrotta o si riduce la concentrazione target, è probabile che la respirazione spontanea ritorni a concentrazioni di remifentanil calcolate tra 1 e 2 nanogrammi/ml. Come nell’infusione controllata manualmente, l’analgesia post-operatoria deve essere istituita prima della fine dell’intervento chirurgico con analgesici a più lunga durata (vedere anche Linee guida per la sospensione/con­tinuazione nell’immediato periodo post-operatorio , al paragrafo Somministrazione per infusione controllata manualmente [MCI] , sopra).

Poiché non vi sono dati sufficienti, la somministrazione di Remifentanil Sandoz per TCI per la gestione dell’analgesia post-operatoria non è raccomandata.

La co-somministrazione di Remifentanil Sandoz ed un agente per via intravenosa per l'induzione dell'anestesia non è stata studiata in dettaglio e quindi non è raccomandata. Poiché in questa popolazione di pazienti non sono disponibili dati l’uso di Remifentanil Sandoz per l’induzione dell’anestesia per TCI nei pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni non è raccomandato.

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Mantenimento dell’anestesia

per il mantenimento dell’anestesia sono raccomandate le seguenti dosi di Remifentanil Sandoz (vedere la tabella 3).

Tabella 3: linee guida di dosaggio per i pazienti pediatrici (1–12 anni)

* co-somministrato con ossido di azoto/ossigeno in un rapporto di 2:1

Quando viene somministrato per iniezione in bolo, Remifentanil Sandoz deve essere somministrato in un intervallo di tempo non inferiore a 30 secondi. Se non è stata somministrata una dose in bolo in concomitanza, l’intervento chirurgico non deve iniziare fino ad almeno 5 minuti dopo l’inizio dell’infusione di Remifentanil Sandoz. Per la somministrazione esclusiva di ossido di azoto (70%) e di Remifentanil Sandoz, i ratei di infusione per il mantenimento dell’anestesia devono essere compresi tra 0,4 e 3 microgrammi/kg/min. I dati ricavati dagli adulti indicano che 0,4 microgram­mi/kg/min potrebbe essere una dose iniziale adeguata, anche se mancano studi specifici.

I pazienti pediatrici devono essere monitorati e la dose deve essere titolata fino all’intensità di analgesia appropriata per la procedura chirurgica.

Medicinali concomitanti

Alle dosi raccomandate sopra, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per mantenere l’anestesia. Pertanto isoflurano, alotano e sevoflurano devono essere somministrati come raccomandato sopra, al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil. Non sono disponibili dati per raccomandazioni di dosaggio per l’uso concomitante di altri ipnotici con remifentanil (vedere sopra, al paragrafo: Somministrazione per infusione controllata manualmente (MCI) , Medicinali concomitanti ).

Linee guida per la gestione dei pazienti nell’immediato periodo post-operatorio / Istituzione di un’analgesia alternativa prima della sospensione di Remifentanil San­doz

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A causa della rapidissima scomparsa dell’azione di Remifentanil Sandoz, non sarà presente alcuna attività oppioide residua entro 5–10 minuti dopo la sospensione. Per i pazienti sottoposti a procedure chirurgiche per le quali è previsto dolore post-operatorio, gli analgesici devono essere somministrati prima della sospensione di Remifentanil Sandoz. Deve trascorrere un tempo sufficiente perchè l’analgesico a più lunga durata raggiunga il suo massimo effetto. La scelta degli agenti, del dosaggio e del tempo di somministrazione deve essere pianificata in anticipo e adattata individualmente, affinché sia adeguata alla procedura chirurgica e al livello di assistenza post-operatoria prevista (vedere il paragrafo 4.4).

C'è limitata esperienza negli studi clinici con remifentanil nei neonati e lattanti (di età inferiore a 1 anno; vedere paragrafo 5.1).

Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati e nei bambini (di età inferiore a 1 anno) è paragonabile a quello osservato negli adulti dopo la correzione per le differenze di peso corporeo (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, poiché non sono disponibili sufficienti dati clinici, la somministrazione di Remifentanil Sandoz non è consigliata in questo gruppo di età.

L'uso per l'anestesia totale intravenosa (TIVA): c'è limitata esperienza negli studi clinici di remifentanil per il TIVA nei lattanti (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia ci sono dati clinici insufficienti per dare raccomandazioni sul dosaggio.

Per le raccomandazioni di dosaggio nei gruppi di pazienti speciali (pazienti anziani e obesi, pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica, pazienti sottoposti a neurochirurgia e pazienti ASA III/IV) vedere il paragrafo 4.2.4.

Somministrazione per infusione controllata manualmente

Per le raccomandazioni di dosaggio nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca vedere la tabella 4, di seguito.

Tabella 4: linee guida di dosaggio per l’anestesia cardiaca

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Induzione dell’anestesia

Dopo la somministrazione di un ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza, Remifentanil Sandoz deve essere somministrato a un rateo di infusione iniziale di 1 microgrammo/kg/min. L’uso di iniezioni in bolo di Remifentanil Sandoz durante l’induzione nei pazienti chirurgici cardiaci non è raccomandato. L’intubazione endotracheale non deve essere praticata fino ad almeno 5 minuti dopo l’inizio dell’infusione.

Mantenimento dell’anestesia

Dopo l’intubazione endotracheale, il rateo di infusione di Remifentanil Sandoz deve essere aumentato in base alle necessità del paziente. Se necessario, possono anche essere somministrate dosi supplementari in bolo. I pazienti ad alto rischio cardiaco, come quelli sottoposti a chirurgia valvolare o con scarsa funzione ventricolare sinistra, devono ricevere una dose massima in bolo di 0,5 microgrammi/kg.

Queste raccomandazioni di dosaggio si applicano anche durante il bypass cardiopolmonare in ipotermia (vedere il paragrafo 5.2).

Medicinali concomitanti

Alle dosi raccomandate sopra, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per mantenere l’anestesia. Pertanto isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra, al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil. Non sono disponibili dati per le raccomandazioni di dosaggio per l’uso concomitante di altri ipnotici con remifentanil (vedere sopra, al paragrafo: Somministrazione per infusione controllata manualmente (MCI) , Medicinali concomitanti ).

Linee guida per il trattamento post-operatorio del paziente

Continuazione di Remifentanil Sandoz post-intervento, per fornire analgesia prima dell’estubazione

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Durante il trasferimento dei pazienti nella zona post-operatoria, si raccomanda di mantenere l’infusione di Remifentanil Sandoz al rateo finale intra-operatorio. Al loro arrivo in questa zona, il livello di analgesia e di sedazione dei pazienti deve essere attentamente monitorato e il rateo di infusione di Remifentanil Sandoz deve essere aggiustato in funzione delle esigenze del singolo paziente (per ulteriori informazioni sulla gestione dei pazienti in terapia intensiva vedere il paragrafo 4.2.3).

Istituzione di un’analgesia alternativa prima della sospensione di Remifentanil Sandoz A causa della rapidissima scomparsa dell’azione di Remifentanil Sandoz, non sarà presente alcuna attività oppioide residua entro 5–10 minuti dopo la sospensione. Prima della sospensione di Remifentanil Sandoz i pazienti devono ricevere agenti analgesici e sedativi alternativi con un anticipo sufficiente a permettere l’insorgenza degli effetti terapeutici di tali agenti. Si raccomanda pertanto che la scelta degli agenti, del dosaggio e del tempo di somministrazione sia pianificata in anticipo, prima di interrompere la ventilazione.

Linee guida per la sospensione di Remifentanil San­doz

A causa della rapidissima scomparsa dell’azione di Remifentanil Sandoz, subito dopo l’interruzione di Remifentanil Sandoz nei pazienti cardiopatici sono stati riportati ipertensione, brividi e dolore (vedere il paragrafo 4.8). Per ridurre al minimo il rischio di questi effetti, deve essere istituita un’analgesia alternativa adeguata (come descritto sopra) prima di interrompere l’infusione di Remifentanil Sandoz. Il rateo di infusione deve essere ridotto con decrementi del 25% a intervalli di almeno 10 minuti, fino alla sospensione dell’infusione. Durante la rimozione dal ventilatore l’infusione di Remifentanil Sandoz non deve essere aumentata e la titolazione deve avvenire solo verso il basso, integrata a seconda delle necessità da analgesici alternativi. Le alterazioni emodinamiche, quali ipertensione e tachicardia, devono essere trattate con agenti alternativi, in base alle necessità contingenti.

Quando altri agenti oppioidi vengono somministrati come parte del regime di transizione a un’analgesia alternativa, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il beneficio di fornire un’analgesia post-operatoria adeguata deve sempre essere valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria con questi agenti.

Somministrazione per infusione target-controllata.

Induzione e mantenimento dell’anestesia

Durante l’induzione e il mantenimento dell’anestesia nei pazienti adulti ventilati, Remifentanil Sandoz per TCI deve essere usato in associazione con un agente ipnotico per via endovenosa o inalatoria (vedere la tabella 4, Linee guida di dosaggio per l’anestesia cardiaca , al paragrafo 4.2.2). In associazione con questi farmaci, un’analgesia adeguata per la chirurgia cardiaca viene generalmente raggiunta all’estremità più elevata del range di concentrazioni ematiche target di remifentanil usate per procedure chirurgiche generiche. In seguito alla titolazione di remifentanil in funzione della risposta

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individuale del paziente, negli studi clinici sono state utilizzate concentrazioni ematiche fino a 20 nanogrammi/ml.

Alle dosi raccomandate sopra, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per mantenere l’anestesia. Pertanto isoflurano e propofol devono essere somministrati come raccomandato sopra, al fine di evitare un aumento degli effetti emodinamici (ipotensione e bradicardia) di remifentanil (vedere la tabella 4, Linee guida di dosaggio per l’anestesia cardiaca , sopra).

Per informazioni sulle concentrazioni ematiche di remifentanil ottenute con l’infusione controllata manualmente, vedere la tabella 2, Concentrazioni ematiche di remifentanil (nanogrammi/ml) stimate usando il modello farmacocinetico Minto (1997) , al paragrafo 4.2.1.1).

Linee guida per la sospensione/con­tinuazione nell’immediato periodo post-operatorio Alla fine dell’intervento chirurgico, quando l’infusione TCI viene interrotta o si riduce la concentrazione target, è probabile che la respirazione spontanea ritorni a concentrazioni di remifentanil calcolate tra 1 e 2 nanogrammi/ml. Come nell’infusione controllata manualmente, l’analgesia post-operatoria deve essere istituita prima della fine dell’intervento chirurgico con analgesici a più lunga durata (vedere anche Linee guida per la sospensione/con­tinuazione nell’immediato periodo post-operatorio , al paragrafo 4.2.1.1).

Poiché non vi sono dati sufficienti, la somministrazione di Remifentanil Sandoz per TCI per la gestione dell’analgesia post-operatoria non è raccomandata.

Remifentanil Sandoz può essere utilizzato per l’induzione dell’ analgesia nei pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente. Se necessario, devono essere somministrati farmaci sedativi supplementari.

Remifentanil Sandoz è stato studiato nei pazienti in terapia intensiva in studi clinici ben controllati per un massimo di tre giorni. Poiché i pazienti non sono stati studiati per più di tre giorni, non è stata stabilita alcuna prova di sicurezza ed efficacia per un trattamento più lungo. Pertanto un utilizzo superiore a tre giorni non è raccomandato.

A causa della mancanza di dati, la somministrazione di Remifentanil Sandoz per TCI non è raccomandata nei pazienti in terapia intensiva.

Negli adulti si raccomanda di iniziare la somministrazione di Remifentanil Sandoz a un rateo di infusione da 0,1 microgram­mi/kg/min (6 microgrammi/kg/h) a 0,15 microgram­mi/kg/min (9 microgrammi/kg/h). Il rateo di infusione deve essere aggiustato con incrementi di 0,025 microgram­mi/kg/min (1,5 microgram­mi/kg/h) per ottenere il livello desiderato di sedazione e analgesia. Tra ogni aggiustamento di dosaggio deve trascorrere un periodo di almeno 5 minuti. Il livello di sedazione e analgesia deve essere

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attentamente monitorato e regolarmente rivalutato e il rateo di infusione di Remifentanil Sandoz adeguato di conseguenza. Se si raggiunge un rateo di infusione di 0,2 microgram­mi/kg/min (12 microgram­mi/kg/h) e non si ottiene il livello desiderato di sedazione, si raccomanda di iniziare il dosaggio di un sedativo adeguato (vedere sotto). La dose del sedativo deve essere titolata fino a ottenere il livello desiderato di sedazione. Se è necessaria un’analgesia supplementare, si possono effettuare ulteriori aumenti del rateo di infusione di Remifentanil Sandoz, con incrementi di 0,025 microgram­mi/kg/min (1,5 microgram­mi/kg/h).

La tabella seguente riassume i ratei di infusione iniziali e il range di dosaggio tipico per l’induzione di analgesia nei singoli pazienti.

Tabella 5: linee guida di dosaggio per l’uso di Remifentanil Sandoz nell’ambito della terapia intensiva

Rateo iniziale Range

da 0,1 (6) a 0,15 (9) da 0,006 (0,36) a 0,74 (44,4)

Le dosi in bolo di remifentanil non sono raccomandate per la terapia intensiva.

L’uso di remifentanil riduce il dosaggio richiesto di qualsiasi agente sedativo concomitante. Le tipiche dosi iniziali dei sedativi, se necessari, sono elencate di seguito.

Tabella 6: dosi iniziali raccomandate di sedativi, se necessari

Per consentire la titolazione separata dei rispettivi sedativi, questi non devono essere somministrati insieme.

Analgesia supplementare per pazienti ventilati sottoposti a procedure dolorose Per fornire ulteriore copertura analgesica ai pazienti ventilati sottoposti a procedure stimolanti e/o dolorose, come l’aspirazione endotracheale, la medicazione di ferite e la fisioterapia, può essere necessario un aumento del rateo di infusione di Remifentanil Sandoz. Si raccomanda di mantenere un rateo di infusione di Remifentanil Sandoz di almeno 0,1 microgram­mi/kg/min (6 microgrammi/kg/h) per almeno 5 minuti prima dell’inizio della procedura stimolante. Ulteriori modifiche del dosaggio possono essere effettuate ogni 2–5 minuti, con incrementi del 25–50% in previsione di, o in risposta a,

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necessità supplementari di analgesia. Per l’induzione di analgesia supplementare durante procedure stimolanti e/o dolorose è stato utilizzato un rateo di infusione medio di 0,25 microgram­mi/kg/min (15 microgram­mi/kg/h) e massimo di 0,74 microgram­mi/kg/min (44,4 microgram­mi/kg/h).

Istituzione di un’analgesia alternativa prima della sospensione di Remifentanil Sandoz A causa della rapidissima scomparsa dell’azione di Remifentanil Sandoz, non sarà presente alcuna attività oppioide residua entro 5–10 minuti dopo la sospensione, a prescindere dalla durata dell’infusione. Dopo la somministrazione di Remifentanil Sandoz deve essere considerato il potenziale sviluppo di tolleranza e iperalgesia. Pertanto, prima della sospensione di Remifentanil Sandoz, i pazienti devono ricevere agenti analgesici e sedativi alternativi con un anticipo sufficiente a permettere l’insorgenza degli effetti terapeutici di tali agenti e a prevenire l’iperalgesia e le concomitanti alterazioni emodinamiche. Si raccomanda pertanto che la scelta degli agenti, del dosaggio e del tempo di somministrazione sia pianificata in anticipo, prima di interrompere Remifentanil Sandoz. Gli analgesici a lunga durata d’azione, quelli per via endovenosa o quelli locali, che possono essere controllati dal personale sanitario o dal paziente, sono opzioni alternative di analgesia e devono essere scelti con attenzione, in base alle esigenze dei pazienti.

La somministrazione prolungata di antagonisti μ(mu)-oppioidi può indurre lo sviluppo di tolleranza.

Linee guida per l’estubazione e la sospensione di Remifentanil San­doz

Al fine di garantire un’emergenza priva di problemi dal regime terapeutico con Remifentanil Sandoz, si raccomanda che il rateo di infusione di Remifentanil Sandoz sia titolato gradualmente, con decrementi di 0,1 microgram­mi/kg/min (6 microgrammi/kg/h) nell’arco di un periodo fino a un’ora prima dell’estubazione.

In seguito all’estubazione, il rateo di infusione deve essere ridotto con decrementi del 25% a intervalli di almeno 10 minuti, fino alla sospensione dell’infusione. Durante la rimozione dal ventilatore l’infusione di Remifentanil Sandoz non deve essere aumentata e la titolazione deve avvenire solo verso il basso, integrata a seconda delle necessità da analgesici alternativi.

Dopo l’interruzione di Remifentanil Sandoz, la cannula ev deve essere pulita o rimossa, per evitare successive somministrazioni involontarie.

Quando altri agenti oppioidi vengono somministrati come parte del regime di transizione a un’analgesia alternativa, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il beneficio di fornire un’analgesia adeguata deve sempre essere valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria.

Poiché in questa popolazione di pazienti non vi sono dati disponibili l’uso di remifentanil nei pazienti pediatrici in terapia intensiva non può essere raccomandato,.

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Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi quelli sottoposti a terapia di sostituzione del rene, non è necessario aggiustare le dosi raccomandate sopra, tuttavia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale la clearance del metabolita acido carbossilico risulta ridotta (vedere il paragrafo 5.2).

Anestesia generale

Deve essere usata cautela nella somministrazione di Remifentanil Sandoz in questa popolazione.

La dose iniziale di remifentanil da somministrare ai pazienti di oltre 65 anni deve essere la metà della dose raccomandata negli adulti e poi titolata a seconda delle necessità individuali del paziente, poiché in questa popolazione di pazienti è stata osservata una maggiore sensibilità agli effetti farmacodinamici di remifentanil. Questo aggiustamento di dosaggio si riferisce all’uso durante tutte le fasi dell’anestesia, inclusi l’induzione, il mantenimento e l’immediata analgesia post-operatoria.

A causa della maggiore sensibilità dei pazienti anziani a Remifentanil Sandoz, quando si somministra in questa popolazione Remifentanil Sandoz per TCI la concentrazione target iniziale deve essere 1,5–4 nanogrammi/ml, con successiva titolazione in base alla risposta del singolo paziente.

Anestesia durante la cardiochirurgia

La riduzione della dose iniziale non è necessaria (vedere il paragrafo 4.2.2).

Terapia intensiva

La riduzione della dose iniziale non è necessaria (vedere il paragrafo Terapia Intensiva , sopra).

Per l’infusione controllata manualmente nei pazienti obesi si raccomanda di ridurre il dosaggio di Remifentanil Sandoz in base al peso corporeo ideale, poiché la clearance e il volume di distribuzione di remifentanil sono meglio correlati al peso corporeo ideale che al peso corporeo effettivo.

Per il calcolo della massa corporea magra (LBM) utilizzato nel modello Minto, è probabile che la LBM sia sottostimata nelle pazienti di sesso femminile con un indice di massa corporea (IMC) superiore a 35 kg/m2 e nei pazienti di sesso maschile con un IMC superiore a 40 kg/m2. Per evitare il sottodosaggio in questi pazienti, remifentanil per TCI deve essere titolato attentamente in base alla risposta individuale.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Sulla base delle indagini effettuate finora, l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi i pazienti in terapia intensiva, non è necessario, tuttavia questi pazienti presentano una clearance ridotta del metabolita acido carbossilico.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale, rispetto a quella utilizzata negli adulti sani, poiché in questa popolazione di pazienti il profilo farmacocinetico di remifentanil è invariato. Tuttavia i pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di Remifentanil Sandoz (vedere il paragrafo 4.4). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di Remifentanil Sandoz deve essere titolata a seconda delle necessità del singolo paziente.

La limitata esperienza clinica nei pazienti sottoposti a neurochirurgia ha dimostrato che non è necessaria alcuna raccomandazione di dosaggio.

Anestesia generale

Poiché si può prevedere che gli effetti emodinamici di oppioidi potenti siano più pronunciati nei pazienti ASA III/IV, in questa popolazione si deve usare cautela nella somministrazione di Remifentanil Sandoz. Si raccomanda pertanto la riduzione del dosaggio iniziale e la successiva titolazione a effetto.

Poiché non sono disponibili dati sufficienti, non possono essere formulate raccomandazioni di dosaggio nei bambini.

Per la TCI, ai pazienti ASA III o IV deve essere somministrato un target iniziale più basso di 1,5–4 nanogrammi/ml, che successivamente deve essere titolato in base alla risposta.

Anestesia cardiaca

Non è necessaria alcuna riduzione della dose iniziale (vedere il paragrafo 4.2.2).

Tabella 7: ratei di infusione di remifentanil (ml/kg/h)

Rateo di Rateo di infusione (ml/kg/h) per concentrazioni di soluzione di: somministrazione

del farmaco

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Tabella 9: ratei di infusione di remifentanil (ml/h) per una soluzione di 25 microgrammi/ml

Rateo di infusione Peso del paziente (kg)

Tabella 10: ratei di infusione di remifentanil (ml/h) per una soluzione di 50 microgrammi/ml

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Tabella 11: ratei di infusione di remifentanil (ml/h) per una soluzione di 250 microgrammi/ml

4.3 controindicazioni

Poiché nella formulazione è presente glicina, Remifentanil Sandoz è controindicato per l’uso epidurale e intratecale (vedere il paragrafo 5.3). Remifentanil Sandoz è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a remifentanil e ad altri analoghi del fentanil o a qualsiasi altro eccipiente di Remifentanil Sandoz.

Remifentanil Sandoz è controindicato per l’uso come unico agente per l’induzione dell’anestesia.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Remifentanil Sandoz deve essere somministrato solo in un ambiente perfettamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e cardiovascolare e da personale appositamente addestrato nell’uso di farmaci anestetici e nell’identifi­cazione e nella gestione degli effetti negativi prevedibili dei potenti oppiacei, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Tale addestramento deve includere l’istituzione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita. Poiché i pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente non sono stati studiati oltre i tre giorni, non è stata stabilita alcuna prova di sicurezza ed efficacia per un trattamento più lungo. Pertanto nei pazienti in terapia intensiva non è raccomandato un utilizzo più lungo.

Rapida scomparsa dell’azione

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A causa della rapidissima scomparsa dell’azione di Remifentanil Sandoz, i pazienti possono riprendersi rapidamente dall’anestesia e non sarà presente alcuna attività oppioide residua entro 5–10 minuti dopo la sospensione di Remifentanil Sandoz. Durante la somministrazione di remifentanil come agonista μ(mu)-oppioide si deve prestare attenzione al potenziale sviluppo di tolleranza e iperalgesia. Pertanto, prima di sospendere remifentanil, i pazienti devono ricevere analgesici e sedativi alternativi con un anticipo sufficiente a permettere l’insorgenza degli effetti terapeutici di tali agenti e a prevenire l’iperalgesia e le alterazioni emodinamiche concomitanti.

Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche per le quali è previsto dolore postoperatorio, gli analgesici devono essere somministrati prima della sospensione di Remifentanil Sandoz. Deve trascorrere un tempo sufficiente perchè l’analgesico a più lunga durata raggiunga il suo massimo effetto. La scelta degli analgesici deve essere adeguata alla procedura chirurgica e al livello di assistenza post-operatoria. Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte di un regime di transizione a un’analgesia alternativa, il beneficio di indurre un’adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato rispetto al potenziale rischio di depressione respiratoria con questi agenti.

Sospensione del trattamento

I sintomi che si manifestano all’atto della sospensione di Remifentanil Sandoz, incluse tachicardia, ipertensione e agitazione, sono stati riportati raramente dopo una brusca interruzione, in particolare dopo la somministrazione prolungata per oltre 3 giorni. Nei casi segnalati, la re-introduzione e la graduale riduzione dell’infusione si sono rivelate benefiche. L’uso di Remifentanil Sandoz nei pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente non è consigliato per una durata di trattamento superiore a 3 giorni.

Rigidità muscolare – prevenzione e gestione

Ai dosaggi raccomandati può insorgere rigidità muscolare. Come con altri oppioidi, l’incidenza della rigidità muscolare è correlata alla dose e al rateo di somministrazione. Pertanto le iniezioni in bolo devono essere somministrate in un intervallo di tempo di almeno 30 secondi.

La rigidità muscolare indotta da remifentanil deve essere trattata nel contesto delle condizioni cliniche del paziente, con apposite misure di sostegno, compreso il supporto ventilatorio. L’eccessiva rigidità muscolare che si verifica durante l’induzione dell’anestesia deve essere trattata con la somministrazione di un agente bloccante neuromuscolare e/o di agenti ipnotici supplementari. La rigidità muscolare osservata durante l’uso di remifentanil come analgesico può essere trattata interrompendo o diminuendo il rateo di somministrazione di remifentanil. La risoluzione della rigidità muscolare dopo l’interruzione dell’infusione di remifentanil si verifica entro pochi minuti. In alternativa può essere somministrato un antagonista μ(mu)-oppioide, ma questo può invertire o attenuare l’effetto analgesico di remifentanil.

Depressione respiratoria – prevenzione e gestione

Come con tutti i potenti oppiacei, l’analgesia profonda è accompagnata da una marcata depressione respiratoria. Pertanto remifentanil deve essere utilizzato solo in aree dove siano disponibili strutture per il monitoraggio e il trattamento della depressione

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respiratoria. Particolare attenzione deve essere posta nei pazienti con compromissione della funzione polmonare e con grave compromissione della funzionalità epatica. Questi pazienti possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata secondo le necessità del singolo paziente.

La comparsa di depressione respiratoria deve essere gestita in modo appropriato, anche diminuendo il rateo di infusione del 50% o sospendendo temporaneamente l’infusione. A differenza di altri analoghi di fentanil, remifentanil non ha mostrato di causare depressione respiratoria ricorrente, neppure dopo somministrazione prolungata. Tuttavia in presenza di fattori che possono indurre confusione (per esempio la somministrazione accidentale di dosi in bolo [vedere il paragrafo seguente] e la somministrazione concomitante di oppioidi ad azione più lunga), è stata riportata depressione respiratoria verificatasi fino a 50 minuti dopo la sospensione dell’infusione.

Poiché sono molti i fattori che possono influenzare il recupero post-operatorio, è importante assicurarsi che il paziente raggiunga la piena consapevolezza e un’adeguata ventilazione spontanea prima della sua dimissione dalla zona di ristabilimento.

Effetti cardiovascolari

L’ipotensione e la bradicardia possono provocare asistolia e arresto cardiaco (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8), che possono essere trattati riducendo il rateo di infusione di Remifentanil Sandoz o il dosaggio degli anestetici concomitanti, oppure utilizzando per via endovenosa fluidi, vasopressori o agenti anticolinergici, a seconda delle necessità. I pazienti debilitati, ipovolemici e anziani possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari di remifentanil.

Somministrazione involontaria

Nello spazio morto della linea e/o della cannula ev può essere presente una quantità di Remifentanil Sandoz sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare, se la linea viene usata per liquidi ev o altri farmaci. Questo può essere evitato somministrando Remifentanil Sandoz in una linea ev a scorrimento veloce o tramite una linea ev dedicata, che viene rimossa quando si sospende la somministrazione di Remifentanil Sandoz.

Neonati e lattanti

Sono disponibili dati limitati sull'uso nei neonati/lattanti di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafi 4.2 e 5.1)

Abuso di farmaci

Come altri oppioidi, remifentanil può produrre dipendenza.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Remifentanil non viene metabolizzato dalla plasmacolines­terasi, pertanto non sono previste interazioni con farmaci metabolizzati da questo enzima.

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Come altri oppioidi, remifentanil, somministrato sia per infusione controllata manualmente sia per TCI, diminuisce le quantità o le dosi degli anestetici inalatori ed endovenosi e le benzodiazepine richieste per l’anestesia (vedere il paragrafo 4.2). Se le dosi dei farmaci che deprimono il SNC somministrati in concomitanza non vengono ridotte, i pazienti potrebbero sperimentare un aumento dell’incidenza degli effetti avversi associati a tali agenti.

Gli effetti cardiovascolari di Remifentanil Sandoz (ipotensione e bradicardia) possono essere esacerbati nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci cardio-depressivi, come beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di remifentanil nelle donne in gravidanza.

Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti o nei conigli. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto Remifentanil Sandoz non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario.

Il profilo di sicurezza di remifentanil durante il travaglio o il parto non è stato dimostrato. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di remifentanil durante il travaglio e il parto cesareo. Remifentanil attraversa la barriera placentare e gli analoghi di fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.

Allattamento

Non è noto se remifentanil sia escreto o meno nel latte materno umano, Tuttavia, poiché gli analoghi di fentanil vengono escreti nel latte umano e composticorrelati a remifentanil sono stati identificati nel latte di ratto dopo la somministrazione di remifentanil, si deve usare cautela e le madri che allattano devono interrompere l’allattamento per 24 ore dopo la somministrazione di remifentanil.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Remifentanil esercita una grande influenza sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Se si prevede una dimissione anticipata dopo la somministrazione di remifentanil in seguito a un trattamento con agenti anestetici, i pazienti devono essere avvisati di non guidare o usare macchinari. È consigliabile che il paziente sia accompagnato durante il ritorno a casa e che eviti di assumere bevande alcoliche.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni associati a remifentanil sono estensioni dirette delle attività degli antagonisti μ(mu)-oppioidi.

Per classificare l’insorgenza di effetti indesiderati sono state usate le seguenti terminologie:

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Molto comuni (≥1/10)

Comuni (da ≥1/100 a <1/10);

Non comuni (da ≥1/1000 a <1/100);

Rari (da ≥1/10.000 a <1/1000);

Molto rari (<1/10.000);

Frequenza sconosciuta (non può essere stimata in base ai dati disponibili).

Le incidenze sono elencate di seguito, nell’ambito di ciascun sistema organico.

Disturbi del sistema immunitario

Rari: reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state riportate nei pazienti trattati con remifentanil in associazione a uno o più agenti anestetici

Disturbi psichiatrici

Frequenza sconosciuta: dipendenza dal farmaco

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: rigidità muscoloscheletrica

Rari: sedazione (durante risveglio dopo l’anestesia generale)

Frequenza sconosciuta: convulsioni

Patologie cardiache

Comuni: bradicardia

Rari: asistolia/arresto cardiaco con bradicardia precedente nei pazienti trattati con remifentanil in combinazione con altri anestetici

Frequenza sconosciuta: blocco atrio-ventricolare

Patologie vascolari

Molto comuni: ipotensione

Comuni: ipertensione post-operatoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: depressione respiratoria acuta, apnea

Non comuni: ipossia

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: nausea, vomito

Non comuni: costipazione

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: prurito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: brividi post-operatori

Non comuni: dolore post-operatorio

Frequenza sconosciuta: tolleranza al farmaco

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I sintomi che si manifestano all’atto della sospensione di Remifentanil Sandoz, inclusi tachicardia, ipertensione e agitazione, sono stati riportati raramente dopo una brusca interruzione, in particolare dopo la somministrazione prolungata per oltre 3 giorni (vedere il paragrafo 4.4).

4.9 sovradosaggio

Come con tutti i potenti analgesici oppioidi, il sovradosaggio si manifesterebbe con un’estensione delle azioni farmacologicamente prevedibili di remifentanil. A causa della brevissima durata di azione di Remifentanil Sandoz, il potenziale per effetti deleteri dovuti al sovradosaggio è limitato al periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco. La risposta alla sospensione del farmaco è rapida, con un ritorno ai valori basali entro dieci minuti.

In caso di sovradosaggio, o di sospetto sovradosaggio, devono essere intraprese le seguenti misure: interrompere la somministrazione di Remifentanil Sandoz, mantenere la pervietà delle vie aeree, iniziare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere un’adeguata funzione cardiovascolare. Se la depressione respiratoria è associata a rigidità muscolare, può essere necessario somministrare un agente bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione assistita o controllata. Possono altresì essere somministrati per via endovenosa liquidi e agenti vasopressori per il trattamento dell’ipotensione e si possono adottare altre misure di supporto.

La somministrazione endovenosa di un antagonista degli oppioidi, come naloxone, può essere effettuata come un antidoto specifico oltre al supporto ventilatorio per gestire una grave depressione respiratoria. La durata della depressione respiratoria in seguito a un sovradosaggio con Remifentanil Sandoz non deve superare la durata d’azione dell’oppiaceo.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anestetici oppioidi

Codice ATC: N01A H06

Remifentanil è un agonista selettivo μ(mu)-oppioide a rapida insorgenza e brevissima durata d’azione. L’attività μ(mu)-oppioide di remifentanil è antagonizzata dagli antagonisti dei narcotici, come naloxone.

Le valutazioni dei livelli di istamina nei pazienti e nei volontari sani non hanno mostrato alcun aumento dei livelli di istamina dopo la somministrazione di remifentanil a dosi in bolo fino a 30 microgrammi/kg.

In uno studio multicentrico, randomizzato (rapporto di 2:1 remifentanil;a­lotano), in aperto, in gruppi paralleli, di 60 neonati e lattanti con età inferiore a 8 settimane di vita (media 5.5 settimane) con uno stato fisico ASA di I-II che erano sottoposti a piloromiotomia, la sicurezza e l'efficacia del remifentanil (somministrato a 0,4

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microgrammi/kg/min come infusione iniziale continua più aggiunte supplementari o cambi della velocità di infusione a seconda delle necessità) è stata comparata ad alotano (somministrato allo 0.4 % con incrementi supplementari a seconda delle necessità). Il mantenimento dell'anestesia è stato raggiunto da una somministrazione aggiuntiva del 70 % di ossido nitroso (N2O) più il 30 % di ossigeno. I tempi di recupero furono superiori nel gruppo di remifentanil rispetto a quello dell'alotano (non significativo). L'utilizzo per l'anestesia totale intravenosa (TIVA) – Bambini di età compresa tra 6 mesi e 16 anni per il TIVA con remifentanil nella chirurgia pediatrica è stato comparato all'anestesia da inalazione in tre studi randomizzati open-label. I risultati sono riassunti nella tabella di seguito.

Nello studio in chirurgia addominale/uro­logica, comparando remifentanil/pro­pofol con remifentanil/se­voflurano, si è manifestata significativamente più spesso ipotensione nel gruppo remifentanil/se­voflurano, e bradicardia più spesso nel gruppo remifentanil/ propofol.

Nello studio in chirurgia otorinolaringo­iatrica , comparando remifentanil/pro­pofol con desflurano/ossido nitroso, è stata rilevata una più significativa e maggiore frequenza cardiaca nei pazienti che ricevevano desflurano/ossido nitroso rispetto a remifentanil/pro­pofol e con valori basali.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione delle dosi raccomandate di remifentanil, l’emivita effettiva è di 3–10 minuti.

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La clearance media di remifentanil nei giovani adulti sani è di 40 ml/min/kg, il volume centrale di distribuzione è di 100 ml/kg e il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 350 ml/kg.

Le concentrazioni ematiche di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata per tutto l’intervallo di dosaggio raccomandato. Per ogni aumento del rateo di infusione endovenosa pari a 0,1 microgram­mi/kg/min, la concentrazione ematica di remifentanil aumenta di 2,5 nanogrammi/ml. Remifentanil si lega alle proteine plasmatiche per il 70% circa.

Metabolismo

Remifentanil è un oppioide metabolizzato dall’esterasi soggetto a metabolizzazione a opera di esterasi non specifiche ematiche e tissutali. Il metabolismo di remifentanil provoca la formazione di un metabolita acido carbossilico (con un rapporto di potenza rispetto a remifentanil pari a 1/4600).

Gli studi sull’uomo indicano che tutta l’attività farmacologica è associata al composto progenitore. L’attività di questo metabolita non ha quindi alcuna conseguenza clinica. L’emivita del metabolita negli adulti sani è di 2 ore. Circa il 95% di remifentanil in forma di metabolita acido carbossilico si ritrova nelle urine dei pazienti con funzionalità renale normale.

Remifentanil non è un substrato per la colinesterasi plasmatica.

In uno studio clinico condotto sull’uomo, le concentrazioni materne medie di remifentanil erano circa il doppio di quelle osservate nel feto. In alcuni casi tuttavia le concentrazioni fetali erano simili a quelle della madre. Il rapporto arterovenoso ombelicale delle concentrazioni di remifentanil è stato di circa il 30%, il che suggerisce il verificarsi del metabolismo di remifentanil nel neonato. Materiale correlato a remifentanil è passato nel latte dei ratti in allattamento.

Anestesia cardiaca

La clearance di remifentanil si riduce di circa il 20% durante il bypass cardiopolmonare ipotermico (28°C). Una diminuzione della temperatura corporea riduce la clearance di eliminazione del 3% per ogni grado centigrado.

Compromissione renale

La rapida ripresa dalla sedazione basata su remifentanil e analgesia non è influenzata dallo stato renale.

La farmacocinetica di remifentanil non è cambiata in modo significativo nei pazienti con vari gradi di compromissione renale, anche dopo la somministrazione fino a 3 giorni in ambiente di terapia intensiva.

La clearance del metabolita acido carbossilico è ridotta nei pazienti con compromissione renale. Nei pazienti in terapia intensiva con compromissione della funzionalità renale moderata/grave si prevede che la concentrazione del metabolita acido carbossilico raggiunga circa 100 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario. I dati clinici dimostrano che in questi pazienti l’accumulo del metabolita non determina effetti μ(mu)-

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oppioidi clinicamente rilevanti, anche dopo la somministrazione di infusioni di remifentanil fino a 3 giorni.

A oggi mancano dati sulla sicurezza e sull’attività di farmacocinetica dei metaboliti dopo l’infusione di remifentanil per più di 3 giorni.

Non vi è alcuna prova che remifentanil venga estratto durante la terapia per la sostituzione del rene.

Il metabolita acido carbossilico viene estratto durante l’emodialisi in ragione del 25–35%. Nei pazienti con anuria l’emivita del metabolita acido carbossilico aumenta a 30 ore.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di remifentanil non viene modificata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica in attesa di trapianto di fegato, o durante la fase anepatica della chirurgia del trapianto del fegato. I pazienti con grave compromissione epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata in base alle necessità individuali del paziente.

Pazienti pediatrici

La clearance media allo stato stazionario e il volume di distribuzione di remifentanil aumentano nei bambini più piccoli ed entro un’età di 17 anni diminuiscono fino ai valori tipici degli adulti sani. L’emivita di eliminazione di remifentanil nei neonati non è significativamente diversa da quella dei giovani adulti sani. Le variazioni dell’effetto analgesico dopo le modifiche del rateo di infusione di remifentanil dovrebbero essere rapide e simili a quelle osservate nei giovani adulti sani. La farmacocinetica del metabolita acido carbossilico nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di età è simile a quella osservata negli adulti dopo la correzione per le differenze di peso corporeo.

Anziani

La clearance di remifentanil è leggermente ridotta (di circa il 25%) nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) rispetto a quella nei pazienti giovani. L’attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l’aumentare dell’età.

I pazienti anziani hanno una concentrazione efficace al 50% (EC50) di remifentanil per la formazione di onde delta nell’elettroen­cefalogramma (EEG) inferiore del 50% rispetto a quella dei pazienti giovani, pertanto nei pazienti anziani la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% e quindi titolata attentamente fino a soddisfare le singole necessità del paziente.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

Dopo la somministrazione di grandi dosi singole in bolo per via endovenosa di remifentanil, nei topi, nei ratti e nei cani non ventilati sono stati osservati i segni previsti di intossicazione da μ(mu)-oppioidi. In questi studi la specie più sensibile, cioè il topo

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maschio, è sopravvissuta in seguito alla somministrazione di 5 mg/kg. Le emorragie intracraniche nei cani causate da ipossia sono diminuite entro 14 giorni dopo la sospensione della somministrazione di remifentanil.

Tossicità cronica

Dosi di remifentanil in bolo somministrate a ratti e cani non ventilati hanno provocato depressione respiratoria in tutti i gruppi di dosaggio ed emorragie intracraniche reversibili nei cani. Successive indagini hanno dimostrato che le microemorragie erano dovute a ipossia e non erano specifiche per remifentanil. Nel corso degli studi sull’infusione nei ratti e nei cani non ventilati non sono state osservate microemorragie cerebrali, perché questi studi sono stati condotti a dosi che non hanno causato grave depressione respiratoria. Dagli studi preclinici si evince che la depressione respiratoria e le sequele associate sono la causa più probabile di eventi avversi potenzialmente gravi nell’uomo.

La somministrazione intratecale ai cani della formulazione con la sola glicina (ovvero senza remifentanil) ha causato agitazione, dolore e disfunzione e mancanza di coordinamento degli arti posteriori. Questi effetti sono ritenuti dovuti all’eccipiente glicina. Grazie alle migliori proprietà tamponanti del sangue, alla più rapida diluizione e alle basse concentrazioni di glicina nella formulazione di Remifentanil Sandoz, queste osservazioni sono prive di rilevanza clinica per la somministrazione endovenosa di Remifentanil Sandoz.

Studi di tossicità riproduttiva

Alcuni studi sul passaggio placentare nei ratti e nei conigli hanno dimostrato che i cuccioli sono esposti a remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante la crescita e lo sviluppo. Del materiale correlato a remifentanil passa nel latte dei ratti.

Remifentanil ha dimostrato di ridurre la fertilità dei ratti maschi in seguito a iniezione endovenosa giornaliera per almeno 70 giorni a una dose di 0,5 mg/kg, ovvero circa 250 volte la dose massima in bolo raccomandata nell’uomo, pari a 2 microgrammi/kg. La fertilità dei ratti di sesso femminile non è stata compromessa a dosi fino a 1 mg/kg, se somministrate per almeno 15 giorni prima dell’accoppiamento. Non sono stati osservati effetti teratogeni con remifentanil a dosi fino a 5 mg/kg nei ratti e 0,8 mg/kg nei conigli. La somministrazione per via endovenosa di remifentanil ai ratti durante la fase terminale di gestazione e l’allattamento a dosi fino a 5 mg/kg non ha interferito in modo significativo sulla sopravvivenza, sullo sviluppo o sulle capacità riproduttive della generazione F1.

Genotossicità

Remifentanil non ha dato risultati positivi in una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo , eccetto che nel test tk sul linfoma di topo in vitro , che ha dato un risultato positivo con attivazione metabolica. Dal momento che i risultati sul linfoma di topo non sono stati confermati in ulteriori test in vitro e in vivo , non si ritiene che il trattamento con remifentanil rappresenti un rischio genotossico per i pazienti.

Carcinogenicità

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Con remifentanil non sono stati eseguiti studi di carcinogenesi a lungo termine sugli animali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicina

Acido cloridrico (per la correzione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Remifentanil Sandoz deve essere miscelato solo con le soluzioni per infusione raccomandate (vedere il paragrafo 6.6).

Il medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per iniezioni Ringer lattato o Ringer lattato e destrosio al 5%.

Remifentanil Sandoz non deve essere miscelato con propofol nella stessa soluzione endovenosa.

La somministrazione di Remifentanil Sandoz nella stessa linea endovenosa con sangue/siero/plasma non è raccomandata, poiché le esterasi non specifiche dei prodotti ematici possono provocare l’idrolisi di remifentanil nel suo metabolita inattivo.

6.3 periodo di validitàpolvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione

1 mg: 18 mesi

2 mg: 24 mesi

5 mg: 24 mesi

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente; in caso contrario i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e convalidate.

Tutte le miscele di Remifentanil Sandoz con liquidi per infusione devono essere utilizzate immediatamente. L’eventuale soluzione diluita non utilizzata deve essere eliminata.

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6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare sotto i 25°C. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito/di­luito vedere il paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro incolore (classe 1) chiusi con tappi in gomma bromobutilica e sigillo in alluminio con cappuccio in polipropilene.

Dimensioni delle confezioni

1 mg: 1 flaconcino di polvere da 4 ml, 5 flaconcini di polvere da 4 ml

2 mg: 1 flaconcino di polvere da 4 ml, 5 flaconcini di polvere da 4 ml

5 mg: 1 flaconcino di polvere da 13 ml, 5 flaconcini di polvere da 13 ml

È possibile che non tutte le confezioni vengano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Remifentanil Sandoz deve essere preparato per l’uso endovenoso aggiungendo, a seconda delle necessità, 1, 2 o 5 ml di solvente per ottenere una soluzione ricostituita con una concentrazione di 1 mg/ml di remifentanil. La soluzione ricostituita è limpida, incolore e praticamente priva di materiale particolato.

Dopo la ricostituzione, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente (laddove consentito dal contenitore) per torbidità, scolorimento o danneggiamento del contenitore.

Eliminare qualsiasi soluzione in cui si riscontrano tali difetti. La soluzione ricostituita è solo per uso singolo. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Remifentanil Sandoz non deve essere somministrato per infusione controllata manualmente senza un’ulteriore diluizione a concentrazioni da 20 a 250 microgrammi/ml (50 microgrammi/ml è la diluizione raccomandata per gli adulti e 20–25 microgrammi/ml è la diluizione raccomandata per i pazienti pediatrici di un anno di età e oltre).

Remifentanil Sandoz non deve essere somministrato per TCI senza un’ulteriore diluizione (da 20 a 50 microgrammi/ml è la diluizione raccomandata per TCI).

La diluizione dipende dalla capacità tecnica del dispositivo di infusione e dalle necessità previste per il paziente.

Per la diluizione deve essere usato uno dei seguenti liquidi per la somministrazione endovenosa:

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Dopo la diluizione, ispezionare visivamente il prodotto per accertarsi che sia limpido, incolore e praticamente prive di particelle e che il contenitore sia integro. Eliminare qualsiasi soluzione in cui si riscontrano difetti.

Remifentanil Sandoz ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti liquidi per la somministrazione endovenosa, quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione:

Remifentanil Sandoz ha dimostrato di essere compatibile con propofol, quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione.

Il medicinale non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1

21040 Origgio ( VA)

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 040708012/M 1 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione1 flaconcino in vetro

AIC n. 040708024/M 1 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 5 flaconcini in vetro

AIC n. 040708036/M 2 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 1 flaconcino in vetro

AIC n. 040708048/M 2mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 5 flaconcini in vetro

AIC n. 040708051/M 5 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione1 flaconcino in vetro

AIC n. 040708063/M 5 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 5 flaconcini in vetro

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