RECTOGESIC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Rectogesic 4 mg/g pomata rettale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Trinitroglicerina: 4 mg/g.

Un grammo di pomata rettale contiene 4 mg di trinitroglicerina (TNG). In 375 mg di questa formulazione sono contenuti all’incirca 1,5 mg di TNG.

Eccipienti con effetto noto:

In ogni grammo di pomata rettale sono inoltre contenuti 36 mg di propilenglicole e 140 mg di lanolina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Pomata rettale.

Formulazione in pomata biancastra, omogenea, opaca.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

La pomata rettale Rectogesic 4 mg/g è indicata negli adulti per alleviare il dolore associato a ragade anale cronica.

Nel corso dello sviluppo clinico, il farmaco ha evidenziato un modesto effetto sul miglioramento dell'intensità del dolore medio giornaliero (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Via di somministrazione: uso rettale

Adulti:

Per applicare la pomata è possibile utilizzare una protezione sul dito, ad esempio una pellicola adesiva o un copridito (acquistare i copridito separatamente, in farmacia o presso un rivenditore di forniture chirurgiche, o la pellicola adesiva nel supermercato più vicino). Per il dosaggio, posizionare il dito lungo la linea da 2,5 cm indicata sul cartone che contiene Rectogesic e applicare una striscia di pomata della lunghezza della linea sull’estremità del dito premendo delicatamente il tubo. La quantità di pomata deve essere pari a circa 375 mg (1,5 mg di TNG). Inserire quindi delicatamente il dito con la protezione nel canale anale fino alla prima articolazione interfalangea ed applicare la pomata con movimenti circolari alla parete del canale.

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Una dose di pomata da 4 mg/g contiene 1,5 mg di trinitroglicerina. Questa dose deve essere applicata in sede intra-anale ogni dodici ore. Il trattamento può essere prolungato fino alla diminuzione del dolore, fino ad un massimo di 8 settimane.

Rectogesic deve essere utilizzato quando il trattamento conservativo è risultato insufficiente per la cura dei sintomi acuti delle ragadi anali.

Non ci sono indicazioni relative all’uso di Rectogesic negli anziani.

Non ci sono indicazioni relative all’uso di Rectogesic nei pazienti con compromissione epatica o renale.

L’uso di Rectogesic non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sua sicurezza e efficacia.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo “trinitroglicerina” o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri nitrati organici.

Trattamento concomitante con inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) ad es. sildenafil citrato, tadalafil, vardenafil e con altri nitrati organici donatori di NO (ossido di azoto), come altri derivati della TNG a azione lunga, quali isosorbide dinitrato, amile o butile nitrito

Ipotensione ortostatica, ipotensione o ipovolemia non corretta, poiché l’impiego della trinitroglicerina in queste condizioni può indurre ipotensione grave o shock.

Aumento della pressione intracranica (ad esempio trauma cranico o emorragia cerebrale) o circolazione cerebrale inadeguata.

Emicrania o cefalea ricorrente.

Stenosi aortica o mitralica.

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Pericardite costrittiva o tamponamento pericardico.

Forte anemia.

Glaucoma ad angolo chiuso.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il rapporto rischio/beneficio della pomata Rectogesic deve essere stabilito su base individuale. In alcuni pazienti può manifestarsi cefalea grave in seguito al trattamento con Rectogesic. In alcuni casi, è consigliabile effettuare una rivalutazione della dose appropriata. Nei pazienti in cui il rapporto rischio/beneficio viene ritenuto negativo, è necessario sospendere il trattamento con Rectogesic su consiglio medico e iniziare un nuovo trattamento terapeutico o chirurgico.

Rectogesic deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da patologia epatica o renale grave.

Evitare una eccessiva ipotensione, soprattutto per periodi di tempo prolungati, visti i possibili effetti nocivi a carico di cervello, cuore, fegato e reni dovuti ad una scarsa perfusione ed al conseguente rischio di ischemia, trombosi ed alterata funzionalità di tali organi. Occorre consigliare ai pazienti di passare lentamente dalla posizione coricata o seduta a quella eretta al fine di ridurre al minimo l’ipotensione ortostatica. Tale consiglio è particolarmente importante per i pazienti ipovolemici ed in terapia diuretica. L’ipotensione indotta da trinitroglicerina può essere accompagnata da bradicardia paradossa e da aumento dell’angina pectoris. È possibile che gli anziani siano maggiormente suscettibili all’insorgenza di ipotensione ortostatica, soprattutto nell’alzarsi di scatto. Non ci sono indicazioni relative all’uso di Rectogesic negli anziani.

L’alcol può potenziare gli effetti ipotensivi della trinitroglicerina.

Se il medico decide di prescrivere una pomata a base di trinitroglicerina a pazienti con patologie cardiache ad es. infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia, occorre procedere con un attento monitoraggio clinico ed emodinamico per evitare il potenziale rischio di ipotensione e tachicardia.

Interrompere il trattamento se aumenta il sanguinamento associato a emorroidi.

Questa formulazione contiene propilenglicole e lanolina che possono causare irritazioni e reazioni cutanee (es. dermatite da contatto).

Se il dolore anale persiste, può essere necessario eseguire una diagnosi differenziale per escludere altre possibili cause.

La trinitroglicerina può interferire con il dosaggio delle catecolamine e dell’acido vanilmandelico nelle urine poiché aumenta l’escrezione di queste sostanze.

Il trattamento concomitante con altri medicinali deve essere affrontato con cautela. Vedere paragrafo 4.5 per informazioni specifiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il trattamento concomitante con altri vasodilatatori, farmaci bloccanti dei canali del calcio, ACE inibitori, beta bloccanti, diuretici, antipertensivi, antidepressivi triciclici e tranquillanti maggiori, così come il consumo di alcol, possono potenziare l'effetto di abbassamento della pressione indotto da Rectogesic. Pertanto valutare attentamente il trattamento concomitante con questi medicinali prima di iniziare la terapia con Rectogesic.

L'effetto ipotensivo dei nitrati organici è potenziato dalla somministrazione contemporanea di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), es. sildenafil, tadalafil, vardenafil (vedere paragrafo 4.3).

Rectogesic è controindicato nel trattamento concomitante con farmaci donatori di NO (ossido di azoto), quali isosorbide dinitrato, amile o butile nitrito (vedere paragrafo 4.3).

L’acetilcisteina può potenziare l’effetto vasodilatatore della trinitroglicerina.

Il trattamento concomitante di trinitroglicerina endovenosa con eparina per endovena diminuisce l’efficacia dell’eparina stessa. È necessario eseguire uno stretto monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue; e la dose di eparina deve essere adattata di conseguenza. La sospensione di Rectogesic può indurre un brusco aumento del PTT (tempo di tromboplastina parziale). In tal caso può essere necessario ridurre il dosaggio di eparina.

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La somministrazione contemporanea di trinitroglicerina endovenosa e alteplasi può indurre una riduzione dell’attività trombolitica dell’alteplasi.

La somministrazione concomitante di Rectogesic e diidroergotamina può aumentare la biodisponibilità della diidroergotamina ed indurre vasocostrizione coronarica. Non si può escludere l’eventualità di una alterazione della risposta terapeutica a Rectogesic in seguito all’assunzione di acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Non ci sono dati disponibili dell’effetto di Rectogesic sulla fertilità nell’uomo. Studi sui ratti suggeriscono che non vi siano pericoli particolari nelle condizioni d’uso raccomandate (vedere paragrafo 5.3)

Gravidanza: Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della trinitroglicerina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Rectogesic non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento: Non è noto se la trinitroglicerina venga escreta nel latte umano. Considerati i potenziali effetti dannosi sul bambino allattato al seno (vedere paragrafo 5.3), l’uso di Rectogesic non è raccomandato durante l’allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari con Rectogesic. Rectogesic, soprattutto al primo impiego, può indurre in alcuni pazienti vertigini, capogiri, visione offuscata, cefalea o affaticamento. I pazienti devono essere dissuasi dal guidare veicoli o usare macchinari durante il trattamento con Rectogesic.

4.8 effetti indesiderati

Nei pazienti trattati con la pomata rettale Rectogesic 4 mg/g, la più comune reazione avversa legata alla terapia consisteva nella cefalea dose-dipendente che si è verificata con un’incidenza del 57%.

La tabella riportata di seguito mostra le reazioni avverse, che si sono verificate durante gli studi clinici, suddivise per classificazione per sistemi e organi. All'interno di ciascuna classe organo-sistema, le reazioni avverse sono state raggruppate in base alla frequenza nel seguente modo: molto comune (> 1/10), comune (>1/100 <1/10), non comune (>1/1000 <1/100).

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Le reazioni avverse alla trinitroglicerina sono in genere dose-dipendenti e la maggior parte di esse è la conseguenza dell’attività vasodilatatoria. La cefalea, che può essere di grado severo, è l’effetto indesiderato più comunemente riportato. Negli studi clinici di fase III condotti sulla pomata rettale Rectogesic 4 mg/g, l’incidenza di cefalea lieve, moderata e grave è stata, rispettivamente, del 18%, 25% e 20%. I pazienti con anamnesi di emicrania o cefalea ricorrente erano esposti ad un rischio maggiore di sviluppare cefalea durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). La cefalea può ricorrere ad ogni somministrazione giornaliera, soprattutto alle dosi più elevate. La cefalea può essere trattata con analgesici lievi, es. paracetamolo, ed è reversibile con l’interruzione del trattamento.

Negli studi clinici sono stati riportati casi rari di eventi di ipotensione ortostatica associata a sintomi di vertigini e capogiri. Non c’è evidenza di un andamento correlato alla dose, nell’incidenza di questi eventi.

L’evento di ipotensione ortostatica è stato di lieve intensità nella maggioranza dei pazienti e non sono stati segnalati eventi di ipotensione ortostatica durante la Fase III degli studi clinici.

In alcuni casi, la comparsa di capogiri e vertigini ha portato all’interruzione della trinitroglicerina.

Esperienza post-marketing

Queste reazioni sono state ricevute come segnalazioni spontanee e pertanto la loro frequenza non è nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso: sensazione di stordimento, sincope

Patologie vascolari: ipotensione, ipotensione ortostatica

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità, reazione anafilattoide

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: irritazione nella sede di somministrazione, orticaria e dolori relativi alla sede di somministrazione.

In alcuni pazienti, la sensazione di stordimento e l’ipotensione (inclusa l’ipotensione ortostatica) sono state gravi al punto da richiedere l’interruzione della terapia.

Effetti di questa classe di medicinali

Molto raramente, dosi terapeutiche di nitrati organici hanno causato metaemoglobinemia in pazienti apparentemente sani. Si possono anche verificare vampate, angina instabile e ipertensione da sospensione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Un accidentale sovradosaggio di Rectogesic può causare ipotensione e tachicardia riflessa. Non si conosce nessun antagonista specifico degli effetti vasodilatatori della trinitroglicerina e nessun intervento è stato sottoposto a studio controllato quale terapia per il sovradosaggio di trinitroglicerina. Poiché l’ipotensione associata a sovradosaggio di trinitroglicerina è causata da venodilatazione e da ipovolemia arteriosa, una terapia prudente in questa situazione deve essere indirizzata all’aumento del volume di liquido nel circolo sistemico. Può essere sufficiente il sollevamento passivo delle gambe del paziente, ma possono rendersi necessari anche

55 un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale o di liquido similare. In casi eccezionali di ipotensione grave o shock, possono rendersi necessarie misure di rianimazione.

Un dosaggio eccessivo può inoltre dare luogo a metaemoglobinemia. In tal caso intervenire con un’infusione di blu di metilene.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Rilassanti della muscolatura Codice ATC: C05AE01

La principale azione farmacologica della trinitroglicerina è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare ed è mediata dal rilascio di ossido di azoto. Quando la pomata a base di trinitroglicerina viene applicata per via intra-anale, si ottiene un rilassamento dello sfintere anale interno.

L’ipertonicità della parte interna dello sfintere anale, ma non di quella esterna, rappresenta un fattore di predisposizione alla formazione delle ragadi anali. I vasi sanguigni della zona di transizione anale (anoderma) scorrono attraverso lo sfintere anale interno (SAI). Pertanto una ipertonicità dello SAI può indurre una diminuzione del flusso ematico e causare ischemia in questa regione.

La distensione del retto produce un riflesso inibitorio della zona retto-anale e il rilassamento dello sfintere anale interno. I nervi che mediano questo riflesso si trovano nella parete dell’intestino. Il rilascio del neurotrasmettitore NO da questi nervi svolge un ruolo significativo nella fisiologia dello sfintere anale interno. Nello specifico, l’NO media il riflesso inibitorio retto-anale nell’uomo, producendo un rilassamento dello SAI.

È stato stabilito il legame che esiste tra ipertonicità dello SAI, spasmo e presenza di una ragade anale. I pazienti con ragade anale cronica hanno una pressione anale massima media a riposo significativamente maggiore rispetto ai controlli; il flusso ematico nel derma anale in pazienti con ragade anale cronica era significativamente minore rispetto ai controlli. Nei pazienti le cui ragadi guarivano in seguito a sfinterotomia, è stata dimostrata una riduzione della pressione anale ed un miglioramento del flusso ematico dell’anoderma, con una ulteriore evidenza della natura ischemica della ragade anale. L’applicazione topica di un donatore di NO (trinitroglicerina) provoca il rilassamento dello sfintere anale, con conseguente riduzione della pressione anale ed miglioramento del flusso ematico anodermico.

In tre studi clinici di fase III è stato dimostrato che la pomata rettale Rectogesic 4 mg/g, controllata con placebo, migliora l’intensità del dolore medio giornaliero, misurato su una scala analogica visiva di 100mm, associato a ragade anale cronica. Nel primo studio, la pomata rettale Rectogesic 4 mg/g riduceva l’intensità del dolore medio giornaliero, nell’arco di 21 giorni, di 13,3mm (39,2mm al basale) rispetto ai 4,3mm (25,7mm al basale) con placebo (p<0,0063) e nell’arco di 56 giorni la riduzione era, rispettivamente, di 18,8 mm contro 6,9mm (p<0,0001). Questo corrisponde ad un effetto del trattamento (differenza tra la modifica percentuale per Rectogesic e placebo) pari al 17,2% in 21 giorni, e al 21,1% in 56 giorni. Nel secondo studio, la pomata rettale Rectogesic 4 mg/g riduceva l’intensità del dolore medio giornaliero, nell’arco di 21 giorni, di 11,1mm (al basale 33,4mm) rispetto ai 7,7mm (al basale 34,0mm) con placebo (p<0,0388) e nell’arco di 56 giorni la riduzione era, rispettivamente, di 17,2mm contro 13,8mm (p<0,0039). Questo corrisponde ad un effetto del trattamento del 10,6% in 21 giorni e del 10,9% in 56 giorni. Nel terzo studio, Rectogesic 4 mg/g pomata rettale riduceva l’intensità del dolore

66 medio giornaliero, nell’arco di 21 giorni, di 28,1mm (al basale 55,0mm) rispetto ai 24,9mm (al basale 54,1mm) con placebo (p<0,0489) e nell’arco di 56 giorni la riduzione era, rispettivamente, di 35,2mm contro 33,8mm (p<0,0447). Questo corrisponde ad un effetto del trattamento del 5,1% in 21 giorni e dell’1,5% in 56 giorni.

In tutti e tre gli studi, la cicatrizzazione delle ragadi anali nei pazienti trattati con Rectogesic 4 mg/g pomata rettale non è risultata statisticamente differente rispetto al trattamento con placebo. Rectogesic non è indicato per la cicatrizzazione delle ragadi anali croniche.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il volume di distribuzione della trinitroglicerina è di circa 3 L/kg, la quale viene eliminata da tale volume in percentuali di tempo estremamente rapide, con una conseguente emivita sierica di circa 3 minuti. Le percentuali di clearance osservate (vicine a 1L/kg/min) superano ampliamente il flusso ematico epatico. Le sedi note del metabolismo extraepatico comprendono i globuli rossi e le pareti vascolari. I prodotti iniziali del metabolismo della trinitroglicerina sono il nitrato inorganico e 1,2 e 1,3-dinitroglicerolo. I dinitrati sono vasodilatatori meno efficaci rispetto alla trinitroglicerina, ma permangono più a lungo nel siero. Non si conosce quale sia il loro contributo al rilassamento dello sfintere anale interno. I dinitrati sono ulteriormente metabolizzati in mononitrati non vasoattivi e da ultimo in glicerolo e diossido di carbonio. In sei soggetti sani, la biodisponibilità media di trinitroglicerina rilasciata nel canale anale tramite pomata allo 0,2% era pari a circa il 50% della dose da 0,75 mg.

5.3 dati preclinici di sicurezzanon sono stati condotti studi sulla tossicità sistemica di rectogesic. i dati pubblicati indicano che dosi orali elevate di trinitroglicerina possono avere effetti tossici (metaemoglobinemia, atrofia testicolare e aspermatogenesi) nel trattamento a lungo termine. questi aspetti non risultano tuttavia particolarmente pericolosi per l’uomo in condizioni di uso terapeutico.

I dati sugli studi preclinici con TNG rivelano effetti genotossici, esclusivamente nel ceppo di Salmonella typhimurium TA1535. La somministrazione di TNG nella dieta di roditori durante tutto il corso della loro vita ha portato alla conclusione che la trinitroglicerina non ha un effetto cancerogeno rilevante nell’intervallo di dose terapeutica negli umani.

Gli studi sulla tossicità riproduttiva effettuati nel ratto e nel coniglio tramite somministrazione endovenosa, intraperitoneale e cutanea, di trinitroglicerina, non hanno rivelato effetti avversi sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale a dosaggi che non inducevano tossicità materna. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Nel ratto sono stati osservati effetti fetotossici (calo ponderale alla nascita) a dosaggi superiori a 1mg/kg/d (IP) e 28 mg/kg/d (via cutanea) in seguito a esposizione uterina durante lo sviluppo del feto.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Propilenglicole

Lanolina

Sesquioleato di sorbitano

Paraffina dura

77

Paraffina morbida bianca

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

36 mesi

Dopo la prima apertura: 8 settimane.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Non congelare.

Tenere il tubo ben chiuso.

6.5 natura e contenuto del contenitore

30 g

Tubi in alluminio con tappo bianco a vite in polietilene non perforante.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

Bloemlaan 2, Hoofddorp, The Netherlands

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC n. 037537014

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

23/05/2007

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