RAXONE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Raxone 150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di idebenone.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 46 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,23 mg di giallo tramonto FCF (E110).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa- rivestita con film.

Compressa rivestita con film,biconvessa, rotonda, di colore arancione, del diametro di 10 mm, con impresso il logo Santhera su un lato e ‘150’ sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Raxone è indicato per il trattamento della compromissione della visione, in pazienti adulti e adolescenti affetti da neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella LHON.

Posologia

La dose raccomandata è di 900 mg/die di idebenone (300 mg, 3 volte al giorno).

Non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici controllati riguardanti il trattamento continuo con idebenone oltre 6 mesi.

Popolazioni speciali

Anziani

Per il trattamento della LHON in pazienti anziani, non è richiesta una particolare modifica della dose i.

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Compromissione epatica o renale

I pazienti con compromissione epatica o renale non sono stati studiati. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

In pazienti affetti da LHON di età inferiore a 12 anni, la sicurezza e l'efficacia di Raxone non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Raxone compresse rivestite con film devono essere inghiottite intere con acqua. Le compresse non devono essere spezzate o masticate. Raxone deve essere somministrato con il cibo, perché il cibo aumenta la biodisponibilità di idebenone.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Monitoraggio

I pazienti devono essere regolarmente monitorati secondo la pratica clinica locale.

Compromissione epatica o renale

Non sono disponibili dati in queste popolazioni. Pertanto, occorre usare cautela nel prescrivere Raxone a pazienti con compromissione epatica o renale.

Cromaturia

I metaboliti di idebenone sono colorati e possono causare cromaturia, ossia una colorazione anormale marrone-rossastra delle urine. L’effetto è innocuo, non è associato a ematuria e non richiede un adattamento della dose o l’interruzione del trattamento. Occorre usare cautela per garantire che la cromaturia non mascheri alterazioni del colore dovute ad altre ragioni (ad es., patologie del rene o ematiche).

Lattosio

Raxone contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere Raxone.

Giallo tramonto

Raxone contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

I dati derivati dagli studi in vitro hanno dimostrato che idebenone e il suo metabolita QS10 non esercitano inibizione sistemica delle isoforme del citocromo P450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, a concentrazioni clinicamente rilevanti di idebenone o QS10. Inoltre, non è stata osservata un’induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

In vivo, idebenone è un debole inibitore del CYP3A4. Dati provenienti da uno studio d’interazione farmaco-farmaco in 32 volontari sani, mostrano come durante il primo giorno di somministrazione di 300 mg di idebenone tre volte al giorno per via orale, il metabolismo di midazolam, un substrato del

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CYP3A4, non abbia subito modifiche quando i due medicinali sono stati somministrati contemporaneamente. Dopo somministrazione ripetuta, quando midazolam è stato somministrato in associazione con 300 mg di idebenone, tre volte al giorno, la Cmax e l’AUC di midazolam erano aumentate, rispettivamente, del 28% e del 34%. Di conseguenza, i substrati di CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico quali alfentanil, astemizolo, terfenadina, cisapride, ciclosporina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus o gli alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina) devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con idebenone.

Idebenone può inibire la glicoproteina-P (P-gp) con possibile aumento dell’esposizione, ad es., di dabigatran etexilato, digossina o aliskiren. Nn pazienti che stanno assumendo idebenone, questi medicinali devono essere somministrati con cautela. Idebenone non è un substrato per la P-gp in vitro.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, la sicurezza di idebenone non è stata stabilita. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva, diretti o indiretti. Idebenone deve essere somministrato a donne in gravidanza o a donne in età fertile con probabilità di iniziare una gravidanza, solamente se si ritiene che il beneficio dell’effetto terapeutico superi il potenziale rischio.

Allattamento

Negli animali, i dati farmacodinami­ci/tossicologi­ci disponibili hanno evidenziato l’escrezione di idebenone nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere /astenersi dalla terapia con Raxone tenendo presente il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non esistono dati sugli effetti dell’esposizione a idebenone sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Raxone non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse a idebenone più comunemente segnalate sono diarrea, da lieve a moderata (che di solito non richiede l’interruzione del trattamento), nasofaringite, tosse e dolore dorsale.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse emerse dagli studi clinici condotti su pazienti con LHON o segnalate dopo l’immissione in commercio per altre indicazioni, sono riportate nella tabella di seguito. Le classi di frequenza sono definite in base alla convezione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Nessun caso di sovradosaggio è stato segnalato dallo studio RHODOS. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 2.250 mg/die , evidenziando un profilo di sicurezza coerente con quello riportato nel paragrafo 4.8.

Per idebenone non esiste un antidoto specifico. Se necessario, deve essere istituito un trattamento sintomatico di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, Altri psicostimolanti e nootropi;

Codice ATC: N06BX13

Meccanismo d’azione

Idebenone, un benzochinone a catena corta, è un antiossidante che si ritiene in grado di trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, aggirando così il complesso I e ripristinando, in condizioni sperimentali di deficit del complesso I, la

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generazione dell’energia cellulare (ATP). Analogamente nella LHON, idebenone può trasferire gli elettroni direttamente al complesso III della catena di trasporto degli elettroni, aggirando così il complesso I, condizionato da tutte e tre le mutazioni primarie del mtDNA che causano la LHON, e ripristinando la generazione di ATP cellulare.

Sulla base di questa modalità d’azione biochimica, nei pazienti affetti da LHON, idebenone può riattivare le cellule gangliari retiniche (RGS) vitali ma inattive. Idebenone può favorire il recupero della vista nei pazienti che manifestano perdita della vista, a seconda del tempo intercorso dall’insorgenza dei sintomi e alla percentuale di RGC già colpite.

Efficacia clinica e sicurezza

La sicurezza clinica e l’efficacia di idebenone nella LHON sono state valutate in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (RHODOS).

Nello studio RHODOS, sono stati arruolati in totale 85 pazienti affetti da LHON, di età compresa tra 14 e 66 anni, con una qualsiasi delle 3 mutazioni primarie del mtDNA (G11778A, G3460A o T14484C) e una durata della malattia non superiore a 5 anni. I pazienti sono stati trattati con 900 mg/die di Raxone o con placebo per un periodo di 24 settimane (6 mesi). Raxone è stato somministrato in 3 dosi giornaliere da 300 mg ciascuna, con i pasti.

L’obiettivo clinico primario (primary endpoint) “migliore recupero dell’acuità visiva (AV)”, è stato definito come il migliore risultato positivo del miglioramento dell’AV manifestato dall’occhio, dal valore basale alla 23° settimana, utilizzando le tavole ETDRS. Il principale obiettivo clinico secondario (secondary endpoint) “variazione della migliore AV” è stato misurato come differenza tra la migliore AV nell’occhio sinistro o destro, a 24 settimane, rispetto al basale (Tabella 1).

Tabella 1: RHODOS: Migliore recupero dell’acuità visiva e variazione della migliore AV, dal basale alla 24° settimana

Analisi sulla base di un Modello Misto di Misure Ripetute (MMRM)

Nel gruppo placebo, un paziente ha presentato un continuo recupero spontaneo della vista al valore basale. L’esclusione di questo paziente ha prodotto risultati simili a quelli della popolazione ITT; come prevedibile, la differenza tra il braccio idebenone e il braccio placebo è stata leggermente maggiore.

*logMAR – Logaritmo del minimo angolo di risoluzione

Nello studio RHODOS, un’analisi predefinita ha determinato la proporzione di pazienti con un occhio con AV al valore basale di ≤ 0,5 logMAR nei quali l’AV si è deteriorata a ≥ 1,0 logMAR. In questo piccolo sottogruppo di pazienti (n = 8), 0 pazienti su 6 del gruppo idebenone hanno avuto un deterioramento a ≥ 1,0 logMAR, mentre 2 pazienti su 2 del gruppo placebo hanno manifestato tale deterioramento.

Uno studio di controllo osservazionale (observational follow-up), con visita singola, delle valutazioni dell’AV di RHODOS, da 58 pazienti, ottenute in media 131 settimane dopo l’interruzione del trattamento, indica che l’effetto di Raxone può essere mantenuto.

Nello studio RHODOS è stata eseguita un’analisi a posteriori (post-hoc analysis) dei pazienti rispondenti alla terapia , valutando la percentuale di pazienti che hanno avuto, in almeno un occhio, un recupero dell’AV clinicamente rilevante rispetto al valore basale, definito come uno dei seguenti: (i) miglioramento dell’AV da incapacità di leggere una singola lettera a capacità di leggere almeno 5 lettere sulla tavola ETDRS; oppure (ii) miglioramento dell’AV di almeno 10 lettere sulla tavola

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ETDRS. I risultati sono riportati nella Tabella 2, inclusi i dati a supporto derivati da 62 pazienti con LHON che utilizzavano Raxone in un programma di accesso allargato (Expanded Access Programme , EAP) e da 94 pazienti non trattati in un’indagine sulla casistica (Case Record Survey , CRS).

Tabella 2: Percentuale di pazienti con recupero dell’AV clinicamente rilevante dopo 6 mesi, rispetto al valore basale

Nell’EAP il numero di rispondenti alla terapia (responder) è aumentato con il prolungamento della durata del trattamento, da 19 pazienti su 62 (30,6%) a 6 mesi a 17 pazienti su 47 (36,2%) a 12 mesi.

Popolazione pediatrica

Nelle sperimentazioni cliniche condotte per l’atassia di Friedreich, 32 pazienti di età compresa tra 8 e 11 anni e 91 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, sono stati trattati con idebenone ad una dose di ≥ 900 mg/die per un periodo fino a 42 mesi.

Nello studio RHODOS e nell’EAP nella LHON, un totale 3 pazienti di età compresa tra 9 e 11 anni e 27 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con idebenone ad una dose di ≥ 900 mg/die per un periodo fino a 33 mesi.

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L'Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il cibo aumenta la biodisponibilità di idebenone di circa 5–7 volte, pertanto, Raxone deve essere sempre somministrato con il cibo. Le compresse non devono essere spezzate o masticate.

Dopo somministrazione orale di Raxone, idebenone viene assorbito rapidamente. Con la somministrazione ripetuta, le concentrazioni plasmatiche massime di idebenone si raggiungono in media entro 1 ora (intervallo mediano 0,67 h: 0,33–2,00 h).

Distribuzione

I dati sperimentali hanno evidenziato che idebenone attraversa la barriera ematoencefalica e viene distribuito nel tessuto cerebrale a concentrazioni significative. Dopo la somministrazione orale, concentrazioni farmacologicamente rilevanti di idebenone sono rilevabili nell’umore acqueo dell’occhio.

Biotrasformazione

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Il metabolismo avviene attraverso il taglio ossidativo della catena laterale e attraverso la riduzione e coniugazione dell’anello chinonico a formare glucuronidi e solfati. Idebenone evidenzia un elevato metabolismo di primo passaggio, che si traduce in coniugati di idebenone (glucuronidi e solfati (IDE-C)) e metaboliti di fase I QS10, QS6, e QS4, nonché nei loro corrispondenti metaboliti di fase II (glucuronidi e solfati (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). I principali metaboliti nel plasma sono IDE-C e QS4+QS4-C.

Eliminazione

A causa dell’elevato effetto di primo passaggio, le concentrazioni plasmatiche di idebenone sono state in genere misurabili solo fino a 6 ore dopo la somministrazione orale di 750 mg di Raxone, sia come dose orale singola che dopo dosi ripetute (14 giorni), tre volte al giorno (TID). La principale via di eliminazione è costituita dal metabolismo, con la maggior parte della dose escreta per via renale, sotto forma di metaboliti. Dopo una dose orale singola o ripetuta di 750 mg di Raxone, nelle urine, QS4+QS4-C sono stati i metaboliti prevalenti derivati da idebenone , rappresentando in media tra il 49,3% e il 68,3% della dose totale somministrata. QS6+QS6 hanno rappresentavano tra il 6,45% e il 9,46%, mentre QS10+QS10-C e IDE+IDE-C costituivano circa l’1% o meno.

Linearità/Non linearità

In studi farmacocinetici di fase I, per dosi da 150 mg a 1050 mg, si è osservato un aumento proporzionale delle concentrazioni plasmatiche di idebenone. Né idebenone, né i suoi metaboliti hanno evidenziato una farmacocinetica tempo-dipendente.

Compromissione epatica o renale

Non sono disponibili dati in queste popolazioni.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici con LHON, nonostante l’esperienza nelle sperimentazioni cliniche sia limitata a pazienti dai 14 anni di età in su, i dati farmacocinetici derivati da studi di farmacocinetica di popolazione, comprendenti pazienti pediatrici affetti da atassia di Friedreich di 8 anni di età e oltre, non hanno rivelato differenze significative nella farmacocinetica di idebenone.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità riproduttiva e dello sviluppo, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Povidone (K25)

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Film di rivestimento

Macrogol (3350)

Polivinile alcool

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Talco

Titanio diossido

Giallo tramonto FCF (E110)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in polietilene ad alta densità, con cappuccio bianco in polipropilene, antimanomissione svitabile e con chiusura a prova di bambino, contenenti 180 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH

Marie-Curie Strasse 8

79539 Lörrach

Germania

Tel: +49 (0) 7621 1690 200

Fax: +49 (0) 7621 1690 201

E-mail:

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1020/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 8 settembre 2015

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali:

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A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH

Marie-Curie Strasse 8

79539 Lörrach

GERMANIA