RATACAND PLUS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Ratacand Plus 8 mg/12,5 mg compresse

Ratacand Plus 16 mg/12,5 mg compresse

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg compresse

Ratacand Plus 32 mg/25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa di Ratacand Plus 8 mg/12,5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 77 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa di Ratacand Plus 16 mg /12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 68 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 148,5 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa di Ratacand Plus 32 mg/25 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 136 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Le compresse di Ratacand Plus 8 mg/12,5 mg sono bianche, di dimensioni pari a 4,5 mm x 9,5 mm, ovali, biconvesse, con una linea di frattura su entrambi i lati e

con impresso

su un solo lato. CK

Le compresse di Ratacand Plus 16 mg /12,5 mg sono color pesca, di dimensioni pari a 4,5 mm x 9,5 mm, ovali, biconvesse, con una linea di frattura su entrambi i

A

lati e con impresso CS su un solo lato.

Le compresse di Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg sono di colore giallo, di dimensioni pari a 6,5 mm x 11 mm, ovali, biconvesse, con impresso CAJ su un lato e una linea di divisione sensibile alla pressione sull’altro lato.

Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2021

Le compresse di Ratacand Plus 32 mg/25 mg sono di colore rosa, di dimensioni A

pari a 6,5 mm x 11 mm, ovali, biconvesse, con impresso CD su un lato e una linea di divisione sensibile alla pressione sull’altro lato.

Ratacand Plus compresse da 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg possono essere divise in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ratacand Plus è indicato per il:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia nell’ipertensione

La dose raccomandata di Ratacand Plus è di una compressa una volta al giorno.

Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (candesartan cilexetil e idroclorotiazide). Se opportuno da un punto di vista clinico, si può considerare il passaggio diretto dal trattamento con la monoterapia a quello con Ratacand Plus. È raccomandata una titolazione della dose di candesartan cilexetil quando si passa dalla monoterapia con idroclorotiazide. Ratacand Plus può essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide o Ratacand Plus a dosaggi inferiori.

Il massimo effetto antipertensivo si ottiene di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani.

Pazienti con deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si raccomanda una titolazione della dose di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg).

Pazienti con funzionalità renale compromessa

In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min/1,73 m² di superficie corporea (BSA)) è raccomandata una titolazione della dose.

L’uso di Ratacand Plus è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 BSA) (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2021

Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’uso di Ratacand Plus è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ratacand Plus non sono state stabilite nei bambini appena nati e fino ai 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Ratacand Plus può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.

Non esiste alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e il cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai derivati sulfonammidici. Idroclorotiazide è un derivato sulfonammidico.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,7­3 m2 BSA).

Grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi.

Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.

Gotta.

L'uso concomitante di Ratacand Plus con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei

pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati

contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione renale

Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con Ratacand Plus (vedere paragrafo 4.3).

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Trapianto renale

L’evidenza clinica in merito all’uso di Ratacand Plus in pazienti che hanno subito un trapianto renale è limitata.

Stenosi dell’arteria renale

Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’Angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico.

Deplezione di volume intravascolare

In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o sodica può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l’uso di Ratacand Plus non è raccomandato fino a quando questa condizione non sia stata corretta.

Anestesia ed interventi chirurgici

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie.

Funzionalità epatica compromessa

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Ratacand Plus in pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)

Come con altri vasodilatatori si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a medicinali antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di Ratacand Plus non è raccomandato in questa popolazione.

Squilibrio elettrolitico

Una determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli appropriati. I tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica).

I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. Un’ipercalcemia marcata può esser un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea.

Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre ipokaliemia. Questo effetto dell’idrocloro­tiazide sembra meno evidente quando viene associato a candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in

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pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi od ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione della funzionalità renale. L’uso concomitante di Ratacand Plus e ACE inibitori, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti salini contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica, co-trimoxazolo anche noto come trimetoprim/sul­fametoxazolo) può portare ad aumenti della potassiemia. Si deve effettuare un monitoraggio del potassio, secondo necessità. I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può indurre ipomagnesiemia.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.

Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in Ratacand Plus sono stati riportati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta nei pazienti predisposti.

Fotosensibilità

Durante l’uso di diuretici tiazidici sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora sia necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le parti del corpo esposte alla luce del sole o ai raggi UVA artificiali.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle nonmelanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di acuità visiva diminuita o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare ad una perdita permanente della vista. Il

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trattamento principale è sospendere la somministrazione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario prendere in considerazione un rapido trattamento medico o chirurgico. Fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline.

Aspetti generali

In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema, compresi gli AIIRA, è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con altri farmaci antiipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica, può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o di ictus.

Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questo tipo di pazienti.

Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

L’effetto antiipertensivo di Ratacand Plus può essere potenziato da altri antiipertensivi.

Questo medicinale contiene lattosio, come eccipiente, e pertanto i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Gravidanza

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono: warfarin, digossina, contraccettivi orali (cioè

etinilestradi­olo/levonorges­trel), glibenclamide e nifedipina. In questi studi non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

L’effetto potassio depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico, steroidi, ACTH).

L’uso concomitante di Ratacand Plus e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, o sostituti salini contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono innalzare i livelli sierici di potassio (per esempio eparina sodica, co-trimoxazolo anche noto come trimetoprim/sul­fametoxazolo), può

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portare ad aumenti della potassiemia. Il monitoraggio della potassiemia deve essere effettuato in maniera appropriata (vedere paragrafo 4.4).

Ipokaliemia e ipomagnesiemia, indotte da diuretici, predispongono ai potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando Ratacand Plus viene somministrato con tali farmaci e con i seguenti medicinali che possono indurre torsioni di punta:

ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con Inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina (ACE) o idroclorotiazide. Un effetto simile è stato riportato anche con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di candesartan ed idroclorotiazide con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (ad es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitante di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromissione della funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

L’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).

L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina.

L’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es.: tubocurarina) può essere potenziato dall’idrocloro­tiazide.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della diminuita escrezione. Se si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio devono essere controllati ed il dosaggio adeguato di conseguenza.

L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.

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Agenti anticolinergici (per es.: atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.

I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici.

Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale funzionale correlata all’idrocloro­tiazide.

Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per es.: adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l’effetto pressorio.

Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gottoso.

Il trattamento concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può causare un potenziamento dell’effetto antiipertensivo ed indurre ipotensione.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore

dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali

ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA)

L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può

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esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specie durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo d’azione farmacologica dell’idrocloro­tiazide, il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare ed indurre effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usato per ipertensione essenziale in donne incinte tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato.

Allattamento

Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA)

Dato che non sono disponibili informazioni sull’uso di Ratacand Plus durante l’allattamento, l’uso di Ratacand Plus non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un miglior profilo di sicurezza noto durante l’allattamento, soprattutto in caso di neonati o di bambini prematuri.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide viene escreto nel latte materno umano in quantità minime. I tiazidici, causando intensa diuresi ad alte dosi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Ratacand Plus durante l’allattamento non è raccomandato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che, occasionalmente, possono verificarsi capogiri o affaticamento durante il trattamento con Ratacand Plus.

4.8 effetti indesiderati

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Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil / idroclorotiazide (2,3 – 3,3%) e placebo (2,7 – 4,3 %).

Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idro­clorotiazide, le reazioni avverse sono state limitate agli eventi già osservati precedentemente con candesartan cilexetil e/o idrocloro­tiazide.

La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con candesartan cilexetil in studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo.

Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con idroclorotiazide in monoterapia generalmente alla dose di 25 mg o superiore.

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è avvenuta senza conseguenze.

La manifestazione principale da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come capogiri, ipotensione, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, sedazione/alte­razione dello stato di coscienza e crampi muscolari.

Modalità di intervento in caso di sovradosaggio

Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento del sovradosaggio con Ratacand Plus. In caso di sovradosaggio si consiglia, comunque, di intraprendere le seguenti misure.

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Quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono essere monitorati e corretti, se necessario. Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.

Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non è nota la quantità di idroclorotiazide che può essere rimossa tramite emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II + diuretici, codice ATC: C09DA06

Meccanismo d’azione

L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1).

Effetti farmacodinamici

Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista.

Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE-inibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA) siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose-correlati dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

Gli effetti di candesartan cilexetil 8–16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anziani (età 70–89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antiipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, CI 95% da 0,75 a 1,06, p= 0,19).

L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. L’idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa.

Studi clinici di grandi dimensioni hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antiipertensivi additivi.

Nei pazienti ipertesi, Ratacand Plus causa una riduzione dose dipendente e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti rebound dopo la sospensione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di Ratacand Plus, l’inizio dell’effetto antiipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Nel trattamento continuato, il massimo effetto antipertensivo sulla pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Ratacand Plus, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza tra l’effetto di picco e quello di valle durante l’intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato, in doppio-cieco, Ratacand Plus 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto all’associazione losartan/idro­clorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2021

In studi in doppio-cieco, randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con Ratacand Plus rispetto al trattamento con la combinazione di ACE-inibitori ed idroclorotiazide.

In due studi clinici (randomizzati, in doppio-cieco, controllati verso placebo, in gruppi paralleli) che hanno coinvolto rispettivamente 275 e 1.524 pazienti randomizzati, le associazioni candesartan cilexetil/idro­clorotiazide da 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno indotto riduzioni della pressione sanguigna pari rispettivamente a 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono apparse significativamente più efficaci rispetto ai rispettivi componenti singoli.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, in gruppi paralleli comprendente 1.975 pazienti randomizzati non adeguatamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno, l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha indotto ulteriori riduzioni della pressione sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idro­clorotiazide da 32 mg/25 mg è stata significativamente più efficace rispetto all’associazione da 32 mg/12,5 mg, e le riduzioni medie globali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg.

Candesartan cilexetil/idro­clorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso.

Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idro­clorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/insuf­ficienza cardiaca congestizia e post-infarto miocardico.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o

cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore

dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati

contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel

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gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil ed idroclorotiazide non produce un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambe le sostanze.

Assorbimento e distribuzione

Candesartan cilexetil

A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confrontata con la soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi della concentrazione di picco (Cmax) sono raggiunti in 3–4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.

Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato.

Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Candesartan cilexetil

Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9). Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro , non sono attese interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) di candesartan è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimati­vamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per

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filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide non è metabolizzata ed è escreta quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale (t1/2) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamente il 70% di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore. L’emivita dell’idrocloro­tiazide rimane invariata (approssimati­vamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Candesartan cilexetil

Nei soggetti anziani (età superiore ai 65 anni), sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di Ratacand Plus nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il 70%, ma il t1/2 non è risultato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Le variazioni corrispondenti in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sono state pari rispettivamente a circa il 50% e il 110%. Il t1/2 terminale di candesartan è risultato approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Il profilo farmacocinetico nei pazienti in emodialisi è risultato simile a quello dei pazienti con alterata funzionalità renale di grado severo.

In due studi, entrambi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata si è osservato un aumento nell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Idroclorotiazide

Il t1/2 terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con alterazione della funzione renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/iper­trofia delle cellule juxtaglomerula­ri. Queste

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modificazioni possono essere considerate come conseguenti all’azione farmacologica di candesartan e di scarsa rilevanza clinica.

E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi o conigli (vedere paragrafo 4.6).

Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte.

I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che è improbabile che candesartan ed idroclorotiazide esercitino attività mutagenica o clastogenica nelle condizioni di uso clinico.

Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Carmellosa calcica

Idrossipropil­cellulosa

Ossido di ferro rosso, (E 172) (solo 16 mg/12,5 mg e 32mg/25mg)

Ossido di ferro giallo, (E 172) (solo 16 mg/12,5 mg, 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg)

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Amido di mais

Macrogol

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Compresse da 8 mg/12,5 mg: blister in PVC-PVDC/Al da 7, 14, 15, 15×1 (dose singola), 28, 30, 30×1 (dose singola), 50, 56, 90, 98, 98×1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

Compresse da 16 mg/12,5 mg: blister in PVC-PVDC/Al da 7, 14, 15, 15×1 (dose singola), 28, 28×1 (dose singola), 30, 30×1 (dose singola), 50, 50×1 (dose singola), 56, 56×1 (dose singola), 90, 98, 98×1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

Compresse da 32 mg/12,5 mg: blister in PVC-PVDC/Al da 7, 14, 15, 15×1 (dose singola), 28, 28×1 (dose singola), 30, 30×1 (dose singola), 50, 50×1 (dose singola), 56, 56×1 (dose singola), 98, 98×1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

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Compresse da 32 mg/25 mg: blister in PVC-PVDC/Al da 7, 14, 15, 15×1 (dose singola), 28, 28×1 (dose singola), 30, 30×1 (dose singola), 50, 50×1 (dose singola), 56, 56×1 (dose singola), 98, 98×1 (dose singola), 100 e 300 compresse.

Compresse da 8 mg/12,5 mg: HDPE flacone da 100 compresse

Compresse da 16 mg/12,5 mg: HDPE flacone da 100 compresse

Compresse da 32 mg/12,5 mg: HDPE flacone da 100 compresse

É possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Germania

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

034186015 “8 mg/12,5 mg compresse” 7 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186027 “8 mg/12,5 mg compresse” 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186039 “8 mg/12,5 mg compresse” 15 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186041 “8 mg/12,5 mg compresse” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186054 “8 mg/12,5 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186066 “8 mg/12,5 mg compresse” 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186078 “8 mg/12,5 mg compresse” 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186080 “8 mg/12,5 mg compresse” 98 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186092 “8 mg/12,5 mg compresse” 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186104 “8 mg/12,5 mg compresse” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186116 “8 mg/12,5 mg compresse” 300 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186128 “8 mg/12,5 mg compresse” 100 compresse in flacone HDPE 034186130 “16 mg/12,5 mg compresse” 7 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186142 “16 mg/12,5 mg compresse” 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186155 “16 mg/12,5 mg compresse” 15 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186167 “16 mg/12,5 mg compresse” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186179 “16 mg/12,5 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186181 “16 mg/12,5 mg compresse” 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186193 “16 mg/12,5 mg compresse” 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186205 “16 mg/12,5 mg compresse” 98 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186217 “16 mg/12,5 mg compresse” 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186229 “16 mg/12,5 mg compresse” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186231 “16 mg/12,5 mg compresse” 300 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186243 “16 mg/12,5 mg compresse” 100 compresse in flacone HDPE

034186256 “16 mg/12,5 mg compresse” 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186268 “16 mg/12,5 mg compresse” 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186270 “16 mg/12,5 mg compresse” 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186282 “32 mg/12,5 mg compresse” 7 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186294 “32 mg/12,5 mg compresse” 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186306 “32 mg/12,5 mg compresse” 15 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186318 “32 mg/12,5 mg compresse” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 26/05/2021

034186320 “32 mg/12,5 mg compresse” 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186332 “32 mg/12,5 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186344 “32 mg/12,5 mg compresse” 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186357 “32 mg/12,5 mg compresse” 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186369 “32 mg/12,5 mg compresse” 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186371 “32 mg/12,5 mg compresse” 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186383 “32 mg/12,5 mg compresse” 98 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186395 “32 mg/12,5 mg compresse” 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186407 “32 mg/12,5 mg compresse” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186419 “32 mg/12,5 mg compresse” 300 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186421 “32 mg/12,5 mg compresse” 100 compresse in flacone HDPE 034186433 “32 mg/25 mg compresse” 7 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186445 “32 mg/25 mg compresse” 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186458 “32 mg/25 mg compresse” 15 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186460 “32 mg/25 mg compresse” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186472 “32 mg/25 mg compresse” 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186484 “32 mg/25 mg compresse” 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186496 “32 mg/25 mg compresse” 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186508 “32 mg/25 mg compresse” 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186510 “32 mg/25 mg compresse” 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186522 “32 mg/25 mg compresse” 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186534 “32 mg/25 mg compresse” 98 compresse in blister PVC/PVDC/Al

034186546 “32 mg/25 mg compresse” 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/Al (DOSE UNITARIA)

034186559 “32 mg/25 mg compresse” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 034186561 “32 mg/25 mg compresse” 300 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. DATA      DELLA      PRIMA      AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

Ratacand Plus 8 mg/12,5 mg: 24/05/1999 – 28/04/2007

Ratacand Plus 16 mg/12,5 mg: 27/07/2000 – {GG mese AAAA}

Ratacand Plus 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg: 6/10/2009 – {GG mese AAAA}