RAMIPRIL RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

RAMIPRIL RATIOPHARM 2,5 mg compresse

RAMIPRIL RATIOPHARM 5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2,5 mg o 5 mg di ramipril.

Ramipril ratiopharm 2,5 mg compresse

Eccipiente con effetti noti : lattosio monoidrato 155,0 mg

Ramipril ratiopharm 5 mg compresse

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 94,0 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Compresse da 2,5 mg: compresse piatte, non rivestite, a forma di capsula, di colore giallo, dimensioni 10,0 × 5,0 mm. Linea di frattura sui bordi e su un lato, con impresso R2.

Compresse da 5 mg: compresse piatte, non rivestite, a forma di capsula, di colore rosa, dimensioni 8,8 × 4,4 mm. Linea di frattura sui bordi e su un lato, con impresso R3.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

– Trattamento dell’ipertensione.

- Prevenzione cardiovascolare: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con:

– patologie cardiovascolari aterotrombotiche conclamate (pregresse patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari periferiche) o

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Documento reso disponibile da AIFA il 24/05/2018

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

– diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento delle patologie renali:

– Nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria.

– Nefropatia glomerulare diabetica conclamata, definita da macroproteinuria in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1).

– Nefropatia glomerulare non diabetica conclamata definita da macroproteinuria ≥3g/die (vedere paragrafo 5.1).

Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dopo la fase acuta dell'infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dall’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Pazienti in trattamento con un diuretico

Dopo l’inizio del trattamento con Ramipril ratiopharm si può verificare ipotensione; questa è più probabile in pazienti trattati contemporaneamente con un diuretico. Per questi pazienti è raccomandata quindi cautela in quanto possono presentare deplezione di volume plasmatico e/o di sali.

Il diuretico dovrebbe essere sospeso, se possibile, 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Ramipril ratiopharm (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non è stato sospeso la terapia con Ramipril ratiopharm deve essere iniziata con la dose di 1,25 mg. Si devono monitorare la funzione renale e il potassio sierico. Il dosaggio successivo di Ramipril ratiopharm deve essere aggiustato in base al valore di pressione arteriosa che si vuole raggiungere.

Ipertensione

La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa.

Ramipril ratiopharm può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi (vedere i paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Dose iniziale

Il trattamento con Ramipril ratiopharm deve essere iniziato gradualmente, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno.

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Pazienti con una iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono presentare un calo eccessivo della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l’inizio del trattamento avvenga sotto il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4).

Titolazione e dose di mantenimento

La dose può essere raddoppiata ad intervalli di 2–4 settimane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di Ramipril ratiopharm è di 10 mg al giorno. La dose viene di solito assunta in monosomministra­zione giornaliera.

Prevenzione cardiovascolare

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di Ramipril ratiopharm una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due settimane di trattamento e – dopo ulteriori due o tre settimane – di incrementarla fino al raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di Ramipril ratiopharm una volta al giorno.

Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico.

Trattamento delle patologie renali

In pazienti con diabete e microalbuminuria

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di Ramipril ratiopharm una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e dopo ulteriori due settimane a 5 mg.

In pazienti con diabete ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg di Ramipril ratiopharm una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di Ramipril ratiopharm dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di Ramipril

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ratiopharm dopo ulteriori due o tre settimane. La dose giornaliera target è 10 mg.

In pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria ≥ 3g/die

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è 1,25 mg di Ramipril ratiopharm una volta al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo ulteriori due settimane.

Insufficienza cardiaca sintomatica

Dose iniziale

In pazienti stabilizzati con terapia diuretica, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno.

Titolazione e dose di mantenimento

Ramipril ratiopharm deve essere titolato mediante il raddoppio della dose ogni una o due settimane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno.

Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca

Dose iniziale

Dopo 48 ore dall’infarto del miocardio, in pazienti clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni. Se la dose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentarla a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto.

Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico.

Titolazione e dose di mantenimento

La dose giornaliera è successivamente aumentata raddoppiandola ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno.

Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno.

Se la dose non può essere aumentata a 2,5mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto.

Non esiste ancora un’esperienza sufficiente nel trattamento di pazienti con un’insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio. Se si decide di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la

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terapia con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela in ogni incremento di dose.

Popolazioni particolari

Pazienti con danno renale

La dose giornaliera in pazienti con danno renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2):

– se la clearance della creatinina è ≥60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 10 mg;

– se la clearance della creatinina è compresa tra 30–60 ml/min non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg;

– se la clearance della creatinina è compresa tra 10–30 ml/min, la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg;

– in pazienti ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’effettuazione della dialisi.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2)

Nei pazienti con compromissione epatica il trattamento con Ramipril ratiopharm deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e la dose massima giornaliera di Ramipril ratiopharm è 2,5 mg.

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.

Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril di 1,25 mg.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ramipril nei bambini non sono ancora state stabilite.

I dati attualmente disponibili per ramipril sono descritti nel paragrafo 4.8, e nei paragrafi 5.1, 5.2, e 5.3 ma non possono essere fatte raccomandazioni specifiche sulla posologia.

Metodo di somministrazione

Uso orale.

Si raccomanda che Ramipril ratiopharm venga assunto ogni giorno alla stessa ora.

Ramipril ratiopharm può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2).

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Ramipril ratiopharm deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri ACE-inibitori (inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina).

– Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA).

– Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).

– Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili.

- L'uso concomitante di Ramipril ratiopharm con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4

Popolazioni particolari

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori come ramipril o Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:

– pazienti con ipertensione grave;

– pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;

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– pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o

al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);

– pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo

rene funzionante;

– pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di

sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);

– pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;

– durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con

farmaci che causano ipotensione.

In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).

Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico

Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta

La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.

Vedere paragrafo 4.2.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Chirurgia

Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzione renale

La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con danno renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un

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danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.

Ipersensibilità/An­gioedema

Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di angioedema può aumentare nei pazienti che assumono farmaci concomitanti come gli inibitori di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi) (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus; i sintomi dell’angioedema sono, ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria; vedere anche paragrafo 4.5) o vildagliptin.

In caso di angioedema, Ramipril ratiopharm deve essere interrotto.

Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12–24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.

Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Ramipril ratiopharm, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti

La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril ratiopharm.

Iperkaliemia

Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori incluso Ramipril ratiopharm. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, (età >70 anni), con diabete mellito non controllato, ipoaldosteronismo o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio (ad es. eparina, cotrimoxazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo), o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.

Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia/a­granulocitosi

Sono state osservate raramente neutropenia/a­granulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.

Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.

Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o

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sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Differenze etniche

Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina.

Tosse

Con l'uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Ramipril ratiopharm contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5

Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitri­liche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.

Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es.nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina,pra­zosina, tamsulosina,

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terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).

Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Ramipril ratiopharm:

Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide , citostatici ed altri farmaci che possono alterare il quadro ematico:

Aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).

Sali di litio :

L’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può

essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati.

Antidiabetici inclusa insulina:

Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico:

Deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril ratiopharm. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.

Trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo):

Un aumento dell’incidenza di iperkaliemia è stato osservato nei pazienti che assumono ACE-inibitori e trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo (cotrimoxazolo; vedere paragrafo 4.4.).

Inibitori di mTOR o inibitori della DPP-IV (dipeptidil peptidasi):

Un aumento del rischio di angioedema è possibile nei pazienti che assumono farmaci concomitanti con gli inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Prestare attenzione quando si inizia la terapia (vedere paragrafo 4.4).

4.6

Gravidanza

Ramipril ratiopharm non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

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L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Anta­gonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione, l’oliguria e l’iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).

Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.

4.8 effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione.

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Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, compromissione epatica o danno renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/a­granulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età tra 2–16 anni nel corso di due studi clinici. Mentre la natura e la severità degli eventi avversi sono simili a quelli degli adulti, la frequenza di quelli di seguito elencati è maggiore nei bambini:

pediatrica, mentre “raro” (cioè ≥1/10.000, <1/1.000) negli adulti.

popolazione pediatrica, mentre “raro” (cioè ≥1/10.000, <1/1.000) negli adulti.

Il profilo di sicurezza globale per ramipril nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 Sovradosaggio

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I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitore

Codice ATC: C 09 AA 05

Meccanismo d'azione

Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcar­bossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone.

La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.

Effetti farmacodinamici

Proprietà antipertensive:

La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche.

Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare.

La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1–2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3–6 ore e si protrae per almeno 24 ore.

L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3–4 settimane di trattamento.

È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni.

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L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.

Insufficienza cardiaca:

Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci, in pazienti con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Association. Il farmaco ha avuto effetti benefici sull’emodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell’indice cardiaco). Riduce inoltre l’attivazione neuroendocrina.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione cardiovascola­re/Nefroprote­zione

È stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9,200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono stati inclusi nello studio. Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’incidenza dell’infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l’ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).

Studio HOPE: principali risultati

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Lo studio MICRO – HOPE, un sottostudio predefinito dallo studio HOPE ha valutato l’effetto dell’aggiunta del ramipril 10 mg all’attuale regime verso placebo in 3.577 pazienti con età. ≥55 anni (senza limite superiore di età), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi.

L’analisi primaria dei risultati, ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3–40], p = 0,027.

Lo studio REIN, multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l’effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18–70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine> 1 e < 3 g/24 ore) o grave (≥3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica di origine non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.

L’analisi principale dei pazienti affetti dalla proteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocità media di diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispetto al placebo; –0,54 (0,66) vs. –0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra gruppi è stata 0,34 [0,030,65] per mese, e circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo del ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della creatinina sierica e/o di insufficienza renale terminale (ESRD) (necessità di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli

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antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto

Lo studio AIRE ha incluso più di 2.000 pazienti con segni clinici transitori/per­sistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è iniziato 3–10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalità nei pazienti trattati con ramipril è stata del 16,9% mentre nei pazienti trattati con placebo è stata del 22,6%. Ciò significa una riduzione assoluta di mortalità di 5,7% e una riduzione del rischio relativo di 27% (CI di 95% [11– 40%]).

Pololazione pediatrica

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, 244 pazienti pediatrici con ipertensione (il 73% dei quali con ipertensione primaria), di età 6–16 anni, hanno ricevuto dosaggi bassi, medi o alti di ramipril, per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti all’intervallo di dosaggio degli adulti di 1,25 mg, 5 e 20 mg sulla base del peso corporeo. Alla fine di 4 settimane, ramipril è risultato inefficaceendpoind di abbassamento della pressione sistolica ma ha abbassato la pressione diastolica alla dose più alta. Sia i dosaggi medi che alti di ramipril hanno mostrato una riduzione significativa della pressione sia sistolica che diastolica in bambini con ipertensione confermata.

Questo effetto non si è riscontrato in uno studio randomizzato, in doppio cieco con un aumento progressivo della dose della durata di 4 settimane in 218 pazienti pediatrici di età 6–16 anni (il 75% dei quali con ipertensione primaria), nei quali sia la pressione sistolica che diastolica hanno mostrato un modesto rebound ma non un ritorno al valore basale statisticamente significativo, a tutti e tre i livelli di dosaggio testati: basso dosaggio (0,625 mg –2,5 mg), dosaggio medio (2,5 mg – 10 mg) o alto dosaggio (5 mg –20 mg) di ramipril sulla base del peso corporeo. Ramipril non ha mostrato una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica e Metabolismo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.

Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2–4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.

Distribuzione

Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Biotrasformazione

Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.

Eliminazione

L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale.

Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13–17 ore per le dosi da 5–10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25–2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.

Una singola dose orale da 10 mg di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l'effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.

Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2)

L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.

Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)

In pazienti con funzionalità epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle

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esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico di ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi, di età 2–16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril è rapidamente ed estensivamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato è raggiunto entro 2–3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo sia del peso corporeo (p<0,01) e alla dose (p<0.01). La clearance ed il volume di distribuzione aumentano all’aumentare dell’età dei bambini per ciascun gruppo di dosaggio.

La dose di 0,05 mg/kg nei bambini ha raggiunto livelli di esposizione comparabili a quelli negli adulti trattati con ramipril 5 mg. La dose di 0,02 mg/kg nei bambini è risultata in livelli di esposizione maggiori della dose massima giornaliera raccomandata di ramipril 10 mg negli adulti.

5.3 Dati pre-clinici di sicurezza

La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell'attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell'apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg/die. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg/die rispettivamente senza effetti nocivi.

E’ stato osservato danno renale irreversibile in ratti molto giovani ai quali è stata somministrata una dose singola di ramipril.

Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non è stata compromessa nei ratti maschi o femmine.

La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole.

Numerosi test di mutagenicità, condotti utilizzando vari sistemi, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Sodio idrogeno carbonato

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

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Amido pregelatinizzato

Sodio stearil fumarato

Ferro ossido giallo (solo le compresse da 2,5 e 5 mg)

Ferro ossido rosso (solo le compresse da 5 mg)

6.2. incompatibilità

Non pertinente

6.3. periodo di validità

24 mesi

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Conservare nel contenitore originale.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister (Al/Al)

Confezioni da: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, 89079 Ulm (Germania)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

2,5 mg compresse 10 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905014

2,5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905026

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2,5 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905038

2,5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905040

2,5 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905053

2,5 mg compresse 42 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905065

2,5 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905077

2,5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905089

2,5 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905091

5 mg compresse 10 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905103

5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905115

5 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905127

5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905139

5 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905141

5 mg compresse 42 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905154

5 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905166

5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905178

5 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL AIC N. 036905180

9. data della prima autorizzazione/ rinnovodata della prima autorizzazione: 31 dicembre 2007

Data del rinnovo più recente: 20 novembre 2009