Riassunto delle caratteristiche del prodotto - RAMIPRIL E AMLODIPINA EG
1. denominazione del medicinale
Ramipril e Amlodipina EG 5 mg + 5 mg capsule rigide
Ramipril e Amlodipina EG 5 mg + 10 mg capsule rigide
Ramipril e Amlodipina EG 10 mg + 5 mg capsule rigide
Ramipril e Amlodipina EG 10 mg + 10 mg capsule rigide
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 5 mg di amlodipina.
Ogni capsula contiene 5 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 10 mg di amlodipina.
Ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 5 mg di amlodipina.
Ogni capsula contiene 10 mg di ramipril e amlodipina besilato pari a 10 mg di amlodipina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Capsule rigide.
Capsule di gelatina dura, di colore blu chiaro. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 15,9 mm x 5,8 mm (n. 3)
Capsule di gelatina dura, con corpo bianco e testa di colore blu. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 19,4 mm x 6,9 mm (n.1)
Capsule di gelatina dura, con corpo bianco e testa di colore bianco. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 19,4 mm x 6,9 mm (n.1)
Capsule di gelatina dura, di colore blu. Il contenuto consiste in una polvere bianca o quasi bianca o in agglomerati leggermente compattati; la dimensione delle capsule è di circa 19,4 mm x 6,9 mm (n..1)
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'ipertensione negli adulti.
Ramipril e Amlodipina EG è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti con pressione arteriosa adeguatamente controllata con ramipril e amlodipina somministrati contemporaneamente alla stessa dose presente nell’associazione, ma come compresse separate.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Ramipril e Amlodipina EG non deve essere utilizzato per il trattamento iniziale dell’ipertensione. Le dosi di ogni componente devono essere individualizzate in accordo con il profilo del paziente ed il controllo della pressione arteriosa.
Qualora si rendesse necessario un aggiustamento del dosaggio, il regime terapeutico deve essere inizialmente individualizzato, determinando il dosaggio adeguato al paziente dei singoli componenti, amlodipina e ramipril, e, una volta stabilizzato, può essere modificato passando a Ramipril e Amlodipina EG.
La dose raccomandata è pari a una capsula al giorno. La dose massima giornaliera è pari a 1 capsula da 10 mg/10 mg.
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Documento reso disponibile da AIFA il 12/05/2020
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Popolazioni speciali
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani si raccomandano i dosaggi iniziali più bassi e l'aumento di dosaggio va considerato con cautela.
Danno renale
Per individuare la dose ottimale iniziale e di mantenimento nei pazienti con ridotta funzionalità renale, questi pazienti devono essere studiati in modo individuale utilizzando dosi scalari dei singoli componenti amlodipina e ramipril.
La massima dose giornaliera di ramipril in pazienti con danno renale deve essere basata sulla clearance della creatinina.
se la clearance è ≥ 60 ml/min, la massima dose giornaliera sarà 10 mg; se la clearance si colloca tra 10 – 60 ml/min, la massima dose giornaliera sarà 5 mg; nei pazienti ipertesi emodializzati: ramipril è scarsamente dializzabile; la massima dose giornaliera è 5 mg; il medicinale deve essere somministrato poche ore dopo l’effettuazione dell’emodialisi.Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di amlodipina nei pazienti con compromissione renale. L’amlodipina non è dializzabile. L’amlodipina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti sottoposti a dialisi.
Durante la terapia con Ramipril e Amlodipina EG devono essere monitorati la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. In caso di deterioramento della funzionalità renale, l'uso di Ramipril e Amlodipina EG deve essere sospeso e sostituito dai singoli componenti, le cui dosi devono essere adeguatamente aggiustate.
Compromissione epatica
La dose massima giornaliera è pari a 2.5 mg di ramipril.
Non è possibile ottenere la dose di 2.5 mg di ramipril con Ramipril e Amlodipina EG.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Ramipril e Amlodipina EG non sono state stabilite nei bambini.
I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3 ma non è possibile formulare una raccomandazione posologica.
Modo di somministrazione
Poiché il cibo non influenza l'’assorbimento di ramipril e amlodipina, Ramipril e Amlodipina EG può essere assunto indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Ramipril e Amlodipina EG ogni giorno alla stessa ora.
4.3 controindicazioni
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Tutte le avvertenze relative a ciascun mono-componente, come sotto elencate, si devono applicare anche all’associazione in dose fissa di ramipril/amlodipina.
Si raccomanda di utilizzare il prodotto con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con diuretici, poiché in questi pazienti potrebbe verificarsi ipovolemia e/o deplezione di sali. La funzionalità renale e la potassiemia devono essere tenute sotto osservazione.
Ramipril
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Popolazioni speciali
Gravidanza
Non si inizi alcun trattamento con ACE-inibitori durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosteroneI pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all'ACE inibizione, specialmente quando l'ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:
pazienti con ipertensione grave; pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all'afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici); pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione.In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l'ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico. Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta.La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.
Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina come ramipril un giorno prima dell'intervento chirurgico.
Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C'è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.
Angioedema
È stato riportato angioedema in pazienti trattati con ACE inibitori incluso ramipril (vedere paragrafo 4.8).
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril. Il trattamento con ramipril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come temsirolimus, everolimus, sirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
In caso di angioedema deve essere interrotta la somministrazione di ramipril.
Deve essere istituita tempestivamente una terapia di emergenza. Il paziente deve restare in osservazione per almeno 12–24 ore e dimesso dopo la completa risoluzione dei sintomi.
Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ramipril, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di ramipril.
Controllo degli elettroliti: Iperpotassiemia
Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, età (> 70 anni), con diabete mellito non controllato e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio (eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Controllo degli elettroliti: Iponatriemia
In alcuni pazienti trattati con ramipril è stata osservata la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) e di conseguenza iponatriemia. Si raccomanda di controllare i livelli di sodio nel sangue regolarmente negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l'individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Differenze etniche
Gli ACE-inibitori provocano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Al pari di altri ACE inibitori, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.
Tosse
In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.
Amlodipina
La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non sono state accertate.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con prudenza. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA) l'amlodipina è stata associata a un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
L'emivita di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. L’aumento della dose deve avvenire con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica grave può essere richiesto un attento monitoraggio.
Pazienti anziani
Nelle persone anziane l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Ramipril
Combinazioni controindicate
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell'aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l'uso di membrane per dialisi differenti o una diversa classe di antipertensivi.
Precauzioni per l’uso
Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio
Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio, eparina, altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell'Angiotensina II, tacrolimus) possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Ciclosporina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcol in forma acuta, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli di litio devono essere controllati.
Farmaci antidiabetici inclusa l’insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il controllo della glicemia.
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell'effetto antipertensivo di ramipril. Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della potassiemia.
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come temsirolimus, everolimus, sirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Amlodipina
Effetti di altri prodotti medicinali sulla amlodipina
Inibitori del CYP3A4: l’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.
Induttori del CYP3A4: è possibile un'alterazione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina in seguito alla co-somministrazione con noti induttori del CYP3A4. La pressione arteriosa deve essere pertanto tenuta sotto controllo e si deve considerare un adattamento del dosaggio sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum ).
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antipertensivo dell’amlodipina.
Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.
Effetti di amlodipina su altri medicinali
Gli effetti ipotensivi dell’amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi.
In studi clinici di interazione l’amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina o warfarin.
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
Tacrolimus: sussiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato in concomitanza all’ amlodipina. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l'adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario.
Inibitori del bersaglio meccanico della rapamicina (mTOR): gli inibitori del mTOR quali sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Se usata contemporaneamente a inibitori del mTOR, l’amlodipina ne può aumentare l’esposizione.
Ciclosporina: non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti che si sono sottoposti a trapianto renale, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione di valle (media 0% – 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Di seguito vengono dati gli effetti dei singoli componenti di questo medicinale di combinazione sulla gravidanza e l'allattamento:
Ramipril/amlodipina non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza.
L’uso di ramipril/amlodipina non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con ramipril/amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.
Gravidanza
Ramipril
La somministrazione degli ACE-inibitori non è raccomandata durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione degli ACE-inibitori è controindicata nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno in seguito all’esposizione a ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono risolutive; non è tuttavia possibile escludere un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con l'ACE-inibitore non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l’uso in gravidanza siano stabiliti. Quando la gravidanza viene confermata il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.
È noto che una prolungata esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella chiusura della fontanella) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso in cui si sia verificata una esposizione all’ACE-Inibitore a partire dal secondo trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Amlodipina
La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza umana non è stata stabilita.
Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
L'uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un'alternativa più sicura e quando il disturbo comporta rischi importanti per la madre e per il feto.
Allattamento
Ramipril
Essendo insufficienti le informazioni disponibili relativamente all’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2), non si raccomanda l'uso di ramipril ed è preferibile l'impiego di trattamenti alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti, soprattutto se si stanno allattando neonati o bambini nati pretermine.
Amlodipina
L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con ramipril/amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.
Fertilità
In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ramipril/amlodipina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri, cefalea, affaticamento) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
Ciò si verifica soprattutto all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Si raccomanda cautela soprattutto all’inizio del trattamento.
4.8 effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all'ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono ictus, infarto del miocardio, angioedema, iperpotassiemia, danno epatico o renale, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con amlodipina sono state sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e faticabilità.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante trattamenti indipendenti con ramipril e amlodipina:
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Ramipril | Amlodipina |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Eosinofilia | |
| Raro | Riduzione della conta dei globuli bianchi (incluse neutropenia o agranulocitosi) Riduzione della conta dei globuli rossi Riduzione dell’emoglobina Riduzione della conta piastrinica | ||
| Molto raro | Leucocitopenia Trombocitopenia | ||
| Non nota | Insufficienza del midollo osseo Pancitopenia Anemia emolitica | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Molto raro | Reazioni allergiche | |
| Non nota | Reazioni anafilattiche o anafilattoidi Aumento degli anticorpi antinucleo | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Aumento del potassio ematico | |
| Non comune | Anoressia Diminuzione dell’appetito | ||
| Molto raro | Iperglicemia | ||
| Non nota | Riduzione del sodio nel sangue | ||
| Patologie endocrine | Non nota | Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) | |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Stato depressivo Ansia Nervosismo Irrequietezza Disturbi del sonno, inclusa sonnolenza | Insonnia Alterazioni dell’umore (compresa ansia) Depressione |
| Raro | Stato confusionale | Confusione | |
| Non nota | Disturbo dell’attenzione | ||
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea Capogiri | Sonnolenza Capogiri Cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) |
| Non comune | Vertigini Parestesia Ageusia Disgeusia | Tremore Disgeusia Sincope Ipoestesia Parestesia | |
| Raro | Tremore Disturbo dell’equilibrio | ||
| Molto raro | Ipertonia |
Documento reso disponibile da AIFA il 12/05/2020
| 1. NAME OF THE ME | DICINAL PRODUCT | ||
| Neuropatia periferica | |||
| Non nota | Ischemia cerebrale, incluso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio Compromissione delle capacità psicomotorie Sensazione di bruciore Parosmia | Disturbi extrapiramidali | |
| Patologie dell’occhio | Non comune | Disturbi della vista, inclusa visione offuscata | Disturbi della vista (inclusa diplopia) |
| Raro | Congiuntivite | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Non comune | Tinnito | |
| Raro | Compromissione dell’udito Tinnito | ||
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni | |
| Non comune | Ischemia del miocardio, inclusi angina pectoris e infarto miocardico Tachicardia Aritmia Palpitazioni Edema periferico. | Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | |
| Molto raro | Infarto del miocardio | ||
| Patologie vascolari | Comune | Ipotensione Ipotensione ortostatica Sincope | Vampate |
| Non comune | Vampate | Ipotensione | |
| Raro | Stenosi vascolare Ipoperfusione Vasculite | ||
| Molto raro | Vasculite | ||
| Non nota | Fenomeno di Raynaud | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Tosse stizzosa non produttiva Bronchite Sinusite Dispnea | |
| Non comune | Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma Congestione nasale | Dispnea Rinite | |
| Molto raro | Tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | Comune | Infiammazione gastrointestinale Disturbi digestivi Disagio addominale Dispepsia Diarrea Nausea Vomito | Dolore addominale Nausea Dispepsia Alterazioni delle abitudini intestinali (incluse diarrea e stipsi) |
| Non comune | Pancreatite (sono stati segnalati eccezionalmente casi ad esito fatale con gli ACE-inibitori) | Vomito Bocca secca | |
Documento reso disponibile da AIFA il 12/05/2020
| 1. NAME OF THE ME | DICINAL PRODUCT | ||
| Aumento degli enzimi pancreatici Angioedema dell’intestino tenue Dolore al tratto intestinale superiore, inclusa gastrite Stipsi Bocca secca | |||
| Raro | Glossite | ||
| Molto raro | Pancreatite Gastrite Iperplasia gengivale | ||
| Non nota | Stomatite aftosa | ||
| Patologie epatobiliari | Non comune | Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata | |
| Raro | Ittero colestatico Danno epatocellulare | ||
| Molto raro | Epatite Ittero Aumento degli enzimi epatici* | ||
| Non nota | Insufficienza epatica acuta Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Eruzione cutanea, soprattutto di tipo maculo-papulare | |
| Non comune Raro | Angioedema; in casi veramente eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta dall'angioedema può avere esito fatale Prurito Iperidrosi Dermatite esfoliativa Orticaria Onicolisi | Alopecia Porpora Decolorazione della cute Iperidrosi Prurito Eruzione cutanea Esantema Orticaria | |
| Molto raro | Reazioni di fotosensibilità | Angioedema Eritema multiforme Dermatite esfoliativa Sindrome di Stevens- Johnson Edema di Quincke Fotosensibilità | |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens- Johnson Eritema multiforme Pemfigo Aggravamento di una psoriasi | Necrolisi epidermica tossica | |
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| 1. NAME OF THE ME | DICINAL PRODUCT | ||
| Dermatite psoriasiforme Esantema pemfigoide o lichenoide o enantema Alopecia | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Spasmi muscolari Mialgia | Gonfiore alla caviglia Crampi muscolari |
| Non comune | Artralgia | Artralgia Mialgia Dolore alla schiena | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune | Danno renale (inclusa insufficienza renale acuta) Aumento della diuresi Peggioramento di una proteinuria preesistente Aumento dell’azotemia Aumento della creatinina ematica | Disturbi della minzione Nicturia Aumento della frequenza della minzione |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Disfunzione erettile transitoria Riduzione della libido | Impotenza Ginecomastia |
| Non nota | Ginecomastia | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Edema | |
| Comune | Dolore al torace Affaticamento | Affaticamento Astenia | |
| Non comune | Piressia | Dolore al torace Dolore Malessere | |
| Raro | Astenia | ||
| Esami diagnostici | Non comune | Aumento ponderale Riduzione ponderale | |
*nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi.
Popolazione pediatrica
Ramipril
La sicurezza di ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età compresa tra 2–16 anni nel corso di 2 studi clinici. Anche se la natura e la gravità degli eventi avversi riportati sono risultate simili a quelle degli adulti, la frequenza dei seguenti eventi avversi è maggiore nella popolazione pediatrica: Tachicardia, congestione nasale e rinite, “comune” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “non comune” (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione adulta.
Congiuntivite “comune” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione pediatrica e “raro” (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta.
Tremore e orticaria “non comune” (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) nella popolazione pediatrica e “raro” (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) nella popolazione adulta.
Il profilo di sicurezza complessivo di ramipril nella popolazione pediatrica non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Ramipril
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione generale tramite emodialisi.
Amlodipina
L’esperienza di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.
Sintomi
I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.
Trattamento
L’ipotensione clinicamente significativa dovuta all’amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo incluso frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità, attenzione al volume fluido circolante e all’eliminazione dell’urina.
Un vasocostrittore può essere d’aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato calcico per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell’inibizione del canale del calcio.
In alcuni casi può essere indicata la lavanda gastrica. In volontari sani l’uso di carbone attivo per 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg ha mostrato ridurre il ritmo di assorbimento dell’amlodipina. Siccome l’amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e un calcioantagonista, codice ATC: C09 BB07
Ramipril
Meccanismo d’azione
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidil carbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La diminuzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della decomposizione di bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato riduce la secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Effetti farmacodinamici
Proprietà antipertensive:
La somministrazione di ramipril causa una marcata diminuzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l'indice di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1–2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3–6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L'effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3–4 settimane di trattamento. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni. Una sospensione repentina di ramipril non causa un rapido ed eccessivo aumento della pressione arteriosa.
Efficacia e sicurezza clinica
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici con ipertensione (73% con ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 ed i 16 anni di età, I pazienti hanno ricevuto una dose bassa, media o alta di ramipril tali da raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti negli adulti all'intervallo di dose di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo. Al termine di 4 settimane, il ramipril era inefficace nel soddisfare l'endpoint di riduzione della pressione sanguigna sistolica mentre risultava efficace nel ridurre la pressione sanguigna diastolica alla dose più alta. Sia le medie che le alte dosi di ramipril hanno portato ad una significativa riduzione sia della pressione sanguigna sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata.
Questo effetto non era stato osservato in uno studio clinico di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, con aumento scalare del dosaggio della durata di 4 settimane, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% con ipertensione primaria), in cui sia la pressione sanguigna diastolica che sistolica hanno mostrato un modesto effetto rebound ma non un ritorno statisticamente significativo al livello di base, per tutti e tre i livelli di dose di ramipril valutati [bassa dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o dose alta (5 mg – 20 mg)] sulla base del peso corporeo. Il ramipril non ha avuto una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata.
Amlodipina
Meccanismo d’azione
Amlodipina è un inibitore dell'afflusso degli ioni di calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti attivi sui canali lenti o antagonisti degli ioni di calcio) ed inibisce il flusso degli ioni di calcio attraverso la membrana dei miocardiociti e delle cellule muscolari lisce vascolari.
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Il meccanismo dell’azione antipertensiva dell’amlodipina,.è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare.
Nei pazienti ipertesi una dose singola giornaliera determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sia in clinostatismo che in ortostatismo, ancora evidente a 24 ore di distanza dalla somministrazione. A causa della graduale insorgenza dell'effetto di amlodipina, l'ipotensione acuta non rappresenta un evento legato alla somministrazione del farmaco.
Il trattamento con amlodipina non si associa ad alcun effetto metabolico indesiderato o ad alterazioni del profilo dei lipidi plasmatici; amlodipina è idonea per l'impiego in pazienti affetti da asma, diabete e gotta.
Uso in pazienti con insufficienza cardiaca
In uno studio a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE-2) con l’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV, senza sintomatologia clinica o reperti oggettivi suggestivi di malattia ischemica di base, in trattamento con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto alcun effetto sulla mortalità cardiovascolare totale. Nella stessa popolazione, l'amlodipina è stata associata ad un aumento di casi di edema polmonare.
Trattamento per la prevenzione degli attacchi cardiaci (ALLHAT)
Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbidità-mortalità, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) è stato effettuato per confrontare le terapie farmacologiche più nuove: amlodipina 2,5–10 mg/die (calcio-antagonista) o lisinopril 10–40 mg/die (ACE-inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5–25 mg/die, diuretico tiazidico, nell’ipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata all’elettrocardiogramma o all’ecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%).
L’endpoint primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia basata sull’amlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90–1,07) p=0,65. Fra gli endpoint secondari, l’incidenza dello scompenso cardiaco (componente di un endpoint combinato composito cardiovascolare) era significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2% vs. 7.7 %, RR 1.38, 95% IC [1.25–1.52] p< 0.001). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone. RR 0.96 95% IC [0.89–1.02] p = 0.20.
Popolazione pediatrica (≥ 6 anni di età)
In uno studio su 268 bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni principalmente affetti da ipertensione secondaria, in cui sono stati confrontati amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg con placebo, è stato dimostrato che entrambe le dosi di farmaco riducono la pressione arteriosa sistolica in misura significativamente maggiore rispetto al placebo. La differenza tra i due dosaggi non è risultata statisticamente significativa.
Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale. Inoltre, non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine della terapia con amlodipina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare in età adulta.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ramipril/amlodipina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni autorizzate (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Ramipril
Assorbimento
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un'ora. Sulla base del recupero urinario, l'assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2–4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte all’incirca entro il quarto giorno di trattamento.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%
Biotrasformazione
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, la forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. La concentrazione plasmatica di ramiprilato decresce in modo polifasico. A causa del suo potente e saturabile legame all'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l'emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13–17 ore per le dosi da 5–10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25–2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell'enzima di legare il ramiprilato.
Pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2)
L'escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con danno renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con funzione epatica compromessa, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell'attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti I livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Allattamento
Dopo somministrazione di una dose singola di 10 mg ramipril non sono state riscontrate concentrazioni di farmaco nel latte materno. Non è tuttavia noto l’effetto derivante dalla somministrazione di dosi multiple.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico del ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 2 ed i 16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg il ramipril è stato rapidamente e intensamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco della concentrazione plasmatica di ramiprilato si presenta entro 2–3 ore.
La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) così come della dose (p<0,001). La clearance e il volume di distribuzione aumentano all'aumentare dell'età dei bambini per ogni gruppo di dose. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini fa raggiungere livelli di esposizione comparabili a quelli riscontrati negli adulti trattati con 5 mg di ramipril. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini si traduce in livelli di esposizione maggiori rispetto alla massima dose raccomandata pari a 10 mg al giorno per gli adulti.
Amlodipina
Assorbimento, distribuzione, legame alle proteine plasmatiche
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6–12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
La biodisponibilità dell’amlodipina non viene influenzata dall’assunzione di cibo.
Biotrasformazione/eliminazione
L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35–50 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata.
Utilizzo in caso di compromissione della funzionalità epatica
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una minor clearance di amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell'AUC di circa il 40–60%.
Uso negli anziani
Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco dell’amlodipina è simile nei soggetti giovani e in quelli anziani. Nelle persone anziane la clearance dell’amlodipina tende a ridursi con risultante aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione. L’aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sono stati come atteso per l’età del gruppo di pazienti coinvolto in questo studio.
Uso pediatrico
È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica in una popolazione di 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 e 17 anni (tra i quali 34 pazienti avevano età compresa tra i 6 e i 12 anni e 28 pazienti tra i 13 e i 17 anni) ai quali è stata somministrata amlodipina a un dosaggio compreso tra 1,25 e 20 mg, una o due volte al giorno. Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti tra i 13 e i 17 anni di età, la clearance orale tipica (CL/F) è stata rispettivamente di 22,5 e 27,4 l/ora nei maschi e rispettivamente di 16,4 e 21,3 l/ora nelle femmine. È stata osservata un'ampia variabilità nell'esposizione tra gli individui. I dati relativi ai bambini al di sotto dei 6 anni sono limitati.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Ramipril
La somministrazione orale del ramipril si è rivelata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani.
Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie.
Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici e variazioni del quadro ematico nelle tre specie.
Come espressione dell'attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell'apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg.
Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg rispettivamente senza effetti nocivi. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene.
La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.
La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole.
Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.
Nei ratti molto giovani a cui è stata somministrata una dose singola di ramipril è stato osservato un danno irreversibile ai reni.
Amlodipina
Tossicità riproduttiva
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1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.
Riduzione della fertilità
Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo).
Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Cancerogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco né a livello genetico né cromosomico. *Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Contenuto della capsula:
Cellulosa microcristallina
Ipromellosa
Crospovidone tipo B
Glicerolo dibeenato
Testa/Corpo della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Indaco carminio (E132)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
24 mesi
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister in Al/OPA/AL/PVC.
Confezioni: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300 capsule rigide
Per 5/5 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
Per 5/10 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
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Documento reso disponibile da AIFA il 12/05/2020 9
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT er 10/5 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300 er 10/10 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200, 300
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A. Via Pavia, 6 – 20136 Milano
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
046721015 – „5mg/5mg Capsule Rigide“ 28 Capsule
n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc
046721027 – „5mg/5mg Capsule Rigide“ 30 Capsule
046721039 – „5mg/5mg Capsule Rigide“ 50 Capsule
046721320 – „5mg/5mg Capsule Rigide“ 56 Capsule
046721332 – „5mg/5mg Capsule Rigide“ 60 Capsule
046721344 – „5mg/5mg Capsule Rigide“ 98 Capsule 046721041-„5mg/5mg Capsule Rigide“100 Capsule In Bli ster AI/Opa/AI/Pvc
046721357 -„5mg/5mg Capsule Rigide“200 Capsule
n Bli ster AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/ AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc n Blister AI/Opa/AI/Pvc
046721369 -„5mg/5mg Capsule Rigide“300 Capsule
046721054 -„5mg/10mg Capsule Rigide“28 Capsule
046721066 -„5mg/10mg Capsule Rigide“30 Capsule
046721078 -„5mg/10mg Capsule Rigide“50 Capsule
046721080 -„5mg/10mg Capsule Rigide“56 Capsule
046721092 -„5mg/10mg Capsule Rigide“60 Capsule
046721104 -„5mg/10mg Capsule Rigide“98 Capsule 046721116 -„5mg/10mg Capsule Rigide“100 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721128 -„5mg/ 10mg Capsule Rigide“200 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721130 -„5mg/ 10mg Capsule Rigide“300 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721142 – „10mg/ 5mg Capsule Rigide“ 28 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721155 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721167 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 50 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721179 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 56 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721181– „10mg/5mg Capsule Rigide“ 60 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721193 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 98 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721205 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721217 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 200 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc 046721229 – „10mg/5mg Capsule Rigide“ 300 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721231– „10mg/ 10mg Capsule Rigide“ 28 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721243 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc 046721256 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 50 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc
046721268 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 56 Capsule In Blister AI/Opa/ AI/Pvc
046721270 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 60 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc
046721282 – „10mg/ 10mg Capsule Rigide“ 98 Capsule In Blister AI/Opa/ AI / Pvc 046721294 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc
046721306 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 200 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc
046721318 – „10mg/10mg Capsule Rigide“ 300 Capsule In Blister AI/Opa/AI/Pvc
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Documento reso disponibile da AIFA il 12/05/2020
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Data di prima autorizzazione: