QUINAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/12,5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/12,5 mg

Ogni compressa contiene quinapril cloridrato equivalente a 20 mg di quinapril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics 20/12,5 mg

Compressa ovale, rosa, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati e con inciso “I” su di un lato. Dimensioni 5,8 × 11,3 mm.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4 informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriato un trattamento combinato con quinapril ed un agente diuretico.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda l’aggiustamento della dose dei singoli componenti prima della somministrazione dell’associazione a dosi fisse. Quando è appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione a dosi fisse.

Nei pazienti non in terapia diuretica , la dose iniziale raccomandata è di mezza compressa al giorno. La dose normale di mantenimento è di una compressa al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse 1 volta al giorno.

Nei pazienti già in trattamento con un diuretico , la terapia diuretica deve essere sospesa 2 o 3 giorni prima di iniziare la terapia con l’associazione a dosi fisse. Se questo non è possibile è opportuno iniziare la terapia con una singola dose di 5 mg di quinapril allo scopo di minimizzare il rischio di una ipotensione eccessiva, aggiustando poi la posologia fino ad ottenere la risposta ottimale. Se questa è raggiunta con la stessa dose presente nell’associazione si può passare alla terapia con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics.

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I pazienti già in trattamento con un diuretico possono sviluppare ipotensione sintomatica dopo la prima somministrazione di quinapril da solo o in associazione.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno ad insufficienza renale, la terapia con ACE inibitori può causare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa.

In generale, dal momento che Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics può causare ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima somministrazione, nei pazienti ipertesi complicati e non, compresi quelli con deplezione volemica ed elettrolitica, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico e i pazienti vanno seguiti accuratamente per le prime due settimane di trattamento e ogni volta che venga aumentato il dosaggio.

Pazienti anziani

Negli anziani la dose iniziale non deve essere superiore a più di 5 mg di quinapril e deve essere attentamente stabilita dal medico.

La dose dovrebbe essere tenuta più bassa possibile compatibilmente con l’ottenimento di un controllo adeguato della pressione arteriosa.

Pazienti con insufficienza renale o sottoposti a dialisi

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere usato come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 30–60 ml/min), ma solo dopo titolazioni dei singoli componenti, impiegando come dose iniziale 5 mg di quinapril.

Quando è richiesta una terapia con quinapril associato al diuretico in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) un diuretico dell’ansa è preferibile ad un tiazidico e pertanto in questi pazienti non è raccomandato Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza dell’uso nei bambini non sono state stabilite. Pertanto l’uso in bambini e adolescenti è sconsigliato.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere prese con una sufficiente quantità di liquido e possono essere prese con o senza cibo.

4.3.

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics è controindicato in pazienti con:

– Ipersensibilità al quinapril o ad altri ACE-inibitori o ad uno qualunque degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Ipersensibilità all’idrocloro­tiazide o ad altri derivati delle sulfaniluree.

– Anamnesi di angioedema associato con precedente terapia con ACE-inibitori.

– Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.

– Ostruzione dinamica del flusso ventricolare sinistro.

– Anuria o grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Grave compromissione epatica.

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– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L'uso concomitante di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

– Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/val­sartan a causa dell’incremento del rischio di angioedema. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4. avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Reazioni da ipersensibilità

Le reazioni da ipersensibilità possono comparire in pazienti con o senza precedenti di allergia o asma bronchiale, ad es. porpora, fotosensibilità, orticaria, angioite necrotizzante, disturbi respiratori inclusi polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche.

Ipotensione

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics può causare ipotensione sintomatica, di solito non più frequentemente dei farmaci in monoterapia. Ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con quinapril, l’ipotensione compare con maggior probabilità se il paziente è ipovolemico ad es. a causa di terapia diuretica, restrizioni dietetiche del sale, dialisi, diarrea o vomito con grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafo 4.5).

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti in terapia concomitante con altri agenti antipertensivi. La tiazide, componente di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics, può potenziare l’azione di altri farmaci antipertensivi, in particolare farmaci ganglionici o bloccanti adrenergici periferici. Gli effetti antipertensivi della componente tiazidica possono anche essere aumentati nei pazienti post-simpatectomizzati.

Se si verifica ipotensione sintomatica, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una

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controindicazione al prosieguo della terapia; comunque, se si verifica un tale evento deve essere presa in considerazione la diminuzione del dosaggio di quinapril o di qualunque terapia diuretica concomitante.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ACE-inibitori, può causare un’eccessiva caduta della pressione sanguigna, che può essere associata ad oliguria, aumento dell’azotemia ed in rari casi ad insufficienza renale acuta e morte di tali pazienti. La terapia con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve iniziare sotto attenta supervisione medica. I pazienti devono essere seguiti attentamente durante le prime due settimane di trattamento ed ogni volta che la dose viene aumentata.

Insufficienza cardiaca/patologie cardiache

Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, si possono prevedere alterazioni della funzionalità renale in individui suscettibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con quinapril può essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e raramente insufficienza renale acuta e/o morte.

Stenosi della valvola mitrale e aortica/cardi­omiopatia ipertrofica

Come con altri ACE inibitori, quinapril deve essere somministrato con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione nel flusso del ventricolo sinistro come pure con stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. In casi emodinamicamente rilevanti la combinazione fissa non deve essere somministrata.

Tosse

La tosse è un evento associato all'uso di ACE inibitori. Tipicamente, la tosse è di tipo non-produttivo e persistente e si risolve con l'interruzione del trattamento. Tuttavia la tosse indotta da ACE-inibitore dovrebbe essere valutata nell'ambito della diagnosi differenziale di questo sintomo.

Malattie renali

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con malattie renali. Nelle malattie renali gravi, le tiazidi possono precipitare un aumento dell’azotemia ed una moderata compromissione renale (clearance della creatinina 10–20 ml/min). In genere le tiazidi sono inefficaci in tali pazienti e gli effetti di dosi ripetute possono risultare cumulativi.

L’esperienza in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <10 ml/min) è insufficiente. Prima di iniziare la terapia con ACE inibitori, deve essere esclusa la stenosi renale arteriosa nei pazienti trapiantati di rene.

L’emivita del quinaprilato viene prolungata al diminuire della clearance della creatinina. I pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min richiedono un ridotto dosaggio iniziale di quinapril (vedere paragrafo 4.2). In questi pazienti il dosaggio deve essere aumentato in base alla risposta terapeutica e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata, benché studi

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iniziali non indichino che il quinapril produca un ulteriore deterioramento della funzionalità renale.

In studi clinici in pazienti ipertesi con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale, aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica sono stati osservati in alcuni casi dopo terapia con ACE-inibitori. Questi aumenti sono risultati quasi sempre reversibili con l’interruzione della terapia con ACE-inibitore e/o diuretico. In tali pazienti la funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia.

Alcuni pazienti ipertesi o con insufficienza cardiaca senza apparente patologia nefrovascolare preesistente hanno manifestato aumenti (>1,25 volte il limite superiore della norma) dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente modesti e transitori, in particolare quando quinapril è stato somministrato assieme ad un diuretico. Sono stati osservati aumenti del 2% e 2% rispettivamente dell’azotemia e della creatinina sierica in pazienti ipertesi sottoposti a monoterapia con quinapril, e del 4% e 3% rispettivamente in pazienti ipertesi sottoposti a terapia con quinapril/idro­clorotiazide. Questi aumenti si verificano con maggiore probabilità in pazienti con compromissione renale preesistente. In tal caso può essere richiesta la riduzione del dosaggio e/o la sospensione del diuretico e/o del quinapril.

Compromissione renale

In pazienti con malattie renali, le tiazidi potrebbero precipitare l’azotemia. Effetti cumulativi del farmaco potrebbero svilupparsi in pazienti con funzione renale compromessa. Se il progressivo danno renale diventa evidente, come indicato dall’aumento dell’azoto non proteico, è necessaria un attento riesame della terapia, considerando una terapia diuretica discontinua (vedere paragrafo 4.3)

Trapianto di rene

Non ci sono esperienze riguardo la somministrazione di quinapril nei pazienti che hanno subito di recente un trapianto di rene. Il trattamento con quinapril non è pertanto raccomandato.

Compromissione della funzionalità epatica

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con malattia epatica progressiva, poiché alterazioni modeste del bilancio dei liquidi e degli elettroliti, possono risultare dal trattamento con tiazidi e possono precipitare in un coma epatico. Il quinapril viene rapidamente de-esterificato in quinaprilato (quinapril di-acido, il metabolita principale), che in studi nell’uomo e negli animali risulta un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il metabolismo del quinapril dipende normalmente dalle esterasi epatiche. Le concentrazioni di quinaprilato sono ridotte in pazienti con cirrosi alcolica a causa dell’alterata de-esterificazione del quinapril.

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Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con un ittero colestatico e progredisce in una necrosi epatica fulminante (a volte fatale). I pazienti che durante la terapia con ACE-inibitori sviluppano itterizia o marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics e ricevere un appropriato follow-up medico.

Reazioni immuno-mediate/Reazioni anafilattoidi Desensibilizza­zione:

I pazienti che hanno ricevuto ACE inibitori durante il trattamento desensibilizzante con hymenoptera venom hanno avuto reazioni anafilattiche sostenute. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando gli ACEinibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono riapparse su inavvertite risomministrazioni di farmaci.

Con le tiazidi sono state riportate la sindrome di Stevens-Johnson e riacutizzazioni o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Angioedema

Angioedema è stato riportato in pazienti trattati con ACE-inibitori. Se compaiono stridore della laringe o angioedema del viso, della lingua o della glottide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente, il paziente deve essere trattato adeguatamente secondo la pratica medica corrente e tenuto sotto osservazione finché l’edema non è risolto. Nei casi nei quali l’edema è limitato al viso e alle labbra, questo generalmente si risolve senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano utili nell’alleviare i sintomi. L’angioedema con interessamento della laringe può essere fatale. Quando vi è interessamento della lingua, della glottide o della laringe che può causare ostruzione delle vie respiratorie, deve essere immediatamente somministrata una appropriata terapia, ad esempio con la soluzione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml).

Ipersensibilità/An­gioedema:

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono presentare un aumentato rischio di angioedema quando vengono trattati con ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/val­sartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di quinapril e idroclorotiazide. Il trattamento con quinapril e idroclorotiazide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori ed inibitori NEP (inibitori dell’endopetidasi neutra)(es. racecadotril), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) o un inibitore della DPP IV (ad es. vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con inibitori dell’endopepti­dasi neutra

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(es. racecadotril), inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus)o vil­dagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Angioedema intestinale

Angioedema dell’intestino è stato segnalato in pazienti trattati con ACE inibitori.

Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si è rilevata storia pregressa di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi sono risultati normali. L’angioedema è stato diagnosticato attraverso esami, incluso lo scan CT addominale e gli ultrasuoni o durante un intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo interruzione della terapia con ACE inibitori. L’angioedema intestinale dovrebbe essere considerato in corso di diagnosi in pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolori addominali.

Differenze etniche

Nei pazienti di razza nera in trattamento con ACE-inibitori è stata riportata una più elevata incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di razza non nera. Si deve anche notare che in studi clinici controllati, gli ACE-inibitori hanno un minore effetto sulla pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.

Emodialisi ed aferesi della LDL

I pazienti emodializzati con membrane ad alto flusso di poliacrilonitrile (AN69) ed in trattamento con ACE-inibitori molto facilmente manifestano reazioni anafilattoidi. Pertanto questa associazione deve essere evitata mediante l’impiego di membrane alternative o di medicinali antiipertensivi alternativi. Simili reazioni sono state osservate durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Pertanto questo metodo non deve essere usato in pazienti trattati con ACE-inibitori.

Alterazioni degli elettroliti sierici

I pazienti trattati con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics devono essere tenuti in osservazione per la comparsa di segni clinici si squilibri degli elettroliti indotti dalle tiazidi. In tali pazienti deve essere eseguita una determinazione periodica degli elettroliti sierici (in particolare sodio e potassio). Poiché il quinapril riduce la produzione di aldosterone, la sua associazione con idroclorotiazide può minimizzare l’ipopotassiemia indotta da diuretici.

L’effetto opposto del quinapril e dell’idrocloro­tiazide sul potassio sierico si bilancia approssimativamente in molti pazienti in modo che non si osserva alcun effetto sul potassio sierico. In altri pazienti uno degli effetti può essere dominante ed alcuni pazienti possono richiedere supplementi di potassio. Una determinazione iniziale e periodica degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad intervalli appropriati, per identificare possibili squilibri degli elettroliti.

In presenza di temperature esterne elevate, i pazienti edematosi possono manifestare iponatriemia da diluizione. Il deficit di cloro è generalmente di lieve entità e di solito non richiede trattamento.

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I diuretici tiazidici riducono l’escrezione del calcio. In alcuni pazienti sottoposti ad una terapia prolugata con le tiazidi sono stati osservati cambiamenti patologici dela ghiandola paratiroidea, con ipercalcemia ed ipofosfatemia. Non sono state osservate complicazioni più severe di iperparatiroidismo (nefrolitiasi, riassorbimento osseo, ed ulcera peptica).

La terapia tiazidica deve essere sospesa prima di effettuare prove di funzionalità paratiroidea.

È stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio e che possono provocare ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5).

Altri disturbi metabolici

I diuretici tiazidici tendono a ridurre la tolleranza al glucosio e ad aumentare i livelli sierici di colesterolo, trigliceridi e acido urico. Questi effetti sono generalmente minori, ma in pazienti suscettibili possono essere esacerbati gotta e diabete conclamati.

Potassio sierico

Ipokaliemia

Al contrario, il trattamento con diuretici tiazidici è stato associato ad ipokaliemia, iposodiemia ed alcalosi ipocloremica. Questi disturbi si sono a volte manifestati con uno o più dei seguenti sintomi: secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, nausea, confusione, crisi epilettiche e vomito. L’ipokaliemia può anche sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti che presentano una diuresi veloce, nei pazienti che assumono una quantità non adeguata di elettroliti ed in pazienti che ricevono una terapia concomitante con corticosteroidi e con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere paragrafo 4.5) o con altri medicinali noti per aumentare il rischio di ipokalemia indotta da diuretici tiazidici.

Iperkaliemia

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. I Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, diabete mellito, ipoaldosteronismo e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Ipoglicemia e diabete

I tiazidici che inducono iperglicemia possono compromettere un adeguato controllo della glicemia. La deplezione del potassio sierico aumenta

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l’intolleranza al glucosio. Se necessario, occorre monitorare la glicemia, usare integratori di potassio per mantenere adeguati livelli di potassio sierico e aggiustare, al bisogno, la terapia diabetica (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti diabetici, gli ACE-inibitori possono aumentare la sensibilità all’insulina e sono stati associati con ipoglicemia in pazienti trattati con agenti antidiabetici orali o con insulina. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con i tiazidici.

Effetti metabolici

La terapia diuretica con tiazidici è stata associata ad aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi

In alcuni pazienti che ricevono terapia tiazidica può manifestarsi iperuricemia o può precipitare la gotta.

Neutropenia/a­granulocitosi

Gli ACE-inibitori sono stati raramente associati con agranulocitosi e depressione del midollo osseo in pazienti con ipertensione non complicata, ma più frequentemente in pazienti con compromissione renale, specialmente se soffrono anche di una malattia del connettivo con l’uso concomitante di immunosoppressori o di altri agenti che possono essere associati con neutropenia/a­granulocitosi. I pazienti devono essere informati di riferire prontamente qualsiasi sintomo indicativo di infezione (ad es. dolore alla gola, febbre) perché possono essere segni di neutropenia (vedere paragrafo 4.5). L’agranulocitosi è stata riportata raramente durante il trattamento con quinapril. Come con gli altri ACE-inibitori deve essere considerato il monitoraggio dei globuli bianchi nei pazienti con malattie vascolari del collagene e/o malattia renale.

Chirurgia/Anes­tesia

In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, quinapril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se compare ipotensione ed essa è ritenuta effetto di questo meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile.

Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di

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allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso.

Gravidanza

Gli ACE inibitori non devono essere assunti durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con gli ACE inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi che dispongono di un profilo di sicurezza appurato per l’uso in gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se del caso, va iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Litio

Il litio generalmente non deve essere somministrato in concomitanza con i diuretici. Gli agenti diuretici riducono la clearance del litio e aumentano il rischio di tossicità da litio (vedere paragrafo 4.5).

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS )

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta)

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rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Pazienti in trattamento con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics o altri agenti che influiscono sul RAAS, necessitano di attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e degli elettroliti.

Aliskiren non deve essere somministrato in concomitanza con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics in pazienti diabetici e in pazienti con compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).

Tetracicline ed altri medicinali che interagiscono con il magnesio

A causa della presenza di magnesio carbonato nella formulazione, il quinapril ha mostrato, in volontari sani, di ridurre l’assorbimento delle tetracicline in somministrazione concomitante del 28–37%. Si raccomanda che la somministrazione concomitante di tetracicline venga evitata. Questa interazione deve essere considerata se si prescrivono contemporaneamente quinapril e tetraciclina.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/val­sartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano passate 36 ore ll’ultima dose di quinapril. La terapia con quinapril non deve essere iniziata prima che siano passate 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan.

Altri medicinali noti per causare angioedema

L’uso concomitante di ACE-inibitori ed inibitori NEP (inibitori dell’endopeptidasi neutra) (es.racecadotril) , inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) o un inibitore DDP IV (es. vildagliptin) può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Si deve usare cautela nell’avviare un trattamento con un inibitore del mTOR o un inibitore della DPP-IV o un inibitore dell’endopeptidasi neutra in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.

Agenti che aumentano il potassio sierico

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics contiene un diuretico tiazidico, che tende ad aumentare l’escrezione urinaria del potassio ma contiene anche un ACE-inibitore che tende a conservare il potassio abbassando i livelli di aldosterone.

Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con quinapril e idroclorotiazide si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare quinapril e idroclorotiazide in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo

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(trimetoprim/sul­fametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di quinapril e idroclorotiazide con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Ciclosporina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Cotrimossazolo (Sulfametoxazo­lo/Trimetoprim)

I pazienti che assumono concomitante cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti anziani o con funzione renale compromessa, la co-somministrazione di un ACE inibitore con sulfametoxazo­lo/trimetoprim è stata associata a iperpotassiemia grave che si pensa essere dovuta al trimetroprim. I medicinali contenenti quinapril/idro­clorotiazide e trimetroprim devono essere pertanto somministrati con cautela e monitorando adeguatamente il potassio sierico.

Altri diuretici

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics contiene un diuretico. L’uso concomitante di un altro diuretico può avere un effetto additivo. Inoltre i pazienti in trattamento con diuretici, specialmente quelli che hanno una riduzione della volemia e/o dei sali, possono presentare una eccessiva riduzione della pressione all’inizio della terapia o dopo gli aumenti di dosaggio di un ACE-inibitore.

Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo la somministrazione del diuretico, espandendo la volemia, aumentando l’assunzione di sale o cominciando la terapia con bassi dosaggi di quinapril.

Diuretici solfonammidici

I diuretici solfonammidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di questi farmaci.

Altri medicinali antipertensivi

Vi possono essere un effetto additivo o di potenziamento quando Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics viene associato con altri farmaci antipertensivi come nitrati o vasodilatatori.

Chirurgia/Anes­tesia

Benché non siano disponibili dati che indicano un’interazione tra quinapril ed agenti anestetici che producono ipotensione, si deve usare cautela quando i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o anestesia, poiché gli ACE-inibitori hanno mostrato di bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al

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rilascio compensatorio di renina. Questo può portare ad ipotensione che può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.4). Le tiazidi possono diminuire la risposta arteriosa alla noradrenalina. Nella chirurgia di emergenza gli agenti pre-anesteticied anestetici devono essere somministrati a dosi ridotte. Le tiazidi possono aumentare la risposta alla tubocurarina.

Litio

Il litio in genere non deve essere somministrato assieme ai diuretici. I diuretici riducono la clearance renale del litio ed aumentano il rischio di tossicità del litio. Aumento dei livelli sierici del litio e sintomi di tossicità del litio sono stati riportati in pazienti in trattamento concomitante con litio ed ACE-inibitori, a causa dell’effetto di perdita del sodio di questi agenti. Con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics il rischio di tossicità del litio può aumentare. Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere somministrato con cautela e si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Corticosteroidi, ACTH

E’ stata osservata una deplezione intensificata degli elettroliti, in particolare ipokaliemia.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi 2

(COX-2)

L’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori, incluso il quinapril, può essere attenuato dai FANS.

In alcuni pazienti la somministrazione di FANS può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici dell’ansa, risparmiatori di potassio e tiazidici e può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori. Inoltre è stato descritto che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre la funzionalità renale può diminuire.

Nei pazienti anziani, con deplezione volemica (inclusi pazienti in terapia con diuretici) o con compromissione della funzionalità renale, la somministrazione di FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, in associazione con ACE inibitori, compreso il quinapril, può portare al peggioramento della funzionalità renale, con possibile sviluppo di insufficienza renale acuta. Questi effetti sono in genere reversibili.

Si raccomanda il monitoraggio periodico dei pazienti in terapia con quinapril in associazione a

FANS per verificare l’avvenuto raggiungimento dell’effetto antiipertensivo del quinapril e per il controllo della funzionalità renale.

Allopurinolo, agenti citostatici ed immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori può portare ad un rischio aumentato di leucopenia.

Farmaci antigottosi (allopurinolo, uricosurici, inibitori xantina ossidasi)

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L’iperuricemia indotta da tiazidici può compromettere l’efficacia del trattamento della gotta con allopurinolo e probenecid.

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e allopurinolo può aumentare l’incidenza di reazioni allergiche all’allopurinolo.

Farmaci associati con la torsione di punta

A causa del potenziale rischio di ipokaliemia, si deve usare cautela quando l’idroclorotiazide viene co-somministrata con medicinali quali i glicosidi della digitale o agenti associati con torsioni di punta, ad esempio antiaritmici, alcuni antipsicotici e altri farmaci noti per indurre la torsione di punta.

Antiacidi

Gli antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics.

Medicinali antidiabetici (ipoglicemizzanti orali ed insulina)

Nei pazienti diabetici, gli ACE-inibitori possono aumentare la sensibilità all’insulina e sono stati associati con ipoglicemia in pazienti trattati con antidiabetici orali o insulina. Questo fenomeno sembra avvenire più frequentemente durante le prime settimane dei trattamenti combinati e in pazienti con compromissione renale. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente in particolare durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.4).

L’iperglicemia indotta dai tiazidici può compromettere un adeguato controllo della glicemia. La deplezione del potassio sierico aumenta l’intolleranza al glucosio. Se necessario, occorre monitorare la glicemia, usare integratori di potassio per mantenere adeguati livelli di potassio sierico e aggiustare, al bisogno, la terapia diabetica.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici/nar­cotici

L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, di antidepressivi triciclici, narcotici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può causare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna. Può comparire ipotensione posturale (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto anti-ipertensivo degli ACE-inibitori; i pazienti devono pertanto essere attentamente monitorati per avere conferma che l’effetto desiderato sia stato raggiunto.

Amine pressorie (es. noradrenalina)

I tiazidici possono diminuire la risposta alle amine pressorie (ad esempio noradrenalina), tuttavia non tale da precluderne il loro uso.

Alcool

L’alcool può aumentare la vasodilatazione e può determinare un aumento dell’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

Alcol, barbiturici o narcotici

Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica

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Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti

L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, particolarmente l’ipopotassiemia.

Sali di calcio

quando vengono somministrati in associazione con diuretici tiazidici si possono verificare aumenti dei livelli sierici del calcio dovuti ad una diminuzione dell’escrezione.

Glicosidi cardiaci

Un aumentato rischio di tossicità da digitale è associato con l’ipopotassiemia indotta da tiazidi.

Resine di colestiramina e colestipolo

L’assorbimento dell’idrocloro­tiazide viene ridotto del 85% quando co-somministrata con colestiramina e del 43% quando co-somministrata con colestipolo. Questi farmaci devono essere assunti ad intervalli di diverse ore.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina cloruro)

Gli effetti di questi agenti possono essere potenziati dall’idrocloro­tiazide.

Digossina

Disturbi elettrolitici indotti da tiazidici, ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia, aumentano il rischio di tossicità da digossina che può portare ad eventi aritmici fatali (vedere paragrafo 4.4).

Altri farmaci

Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con somministrazioni concomitanti di quinapril e propranololo, idroclorotiazide, digossina o cimetidina.

L’effetto anticoagulante di una dose singola di warfarin (misurata con il tempo di protrombina) non è stato modificato in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di quinapril due volte al giorno.

4.6. Fertilità gravidanza ed allattamento

Gravidanza

ACE- inibitori

L’uso di ACE-inibitori è sconsigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Le evidenze epidemiologiche relative al rischio teratogeno a seguito di esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. A meno che la continuazione della terapia con ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono cambiare il trattamento ricorrendo ad antiipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza noto per l’uso in gravidanza.

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Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere sospeso immediatamente e se necessario deve essere instaurata una terapia alternativa.

È noto che un’esposizione alla terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre determina fetotossicità umana (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione ad ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente monitorati per un’eventuale ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide

Esiste una limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. In base al meccanismo farmacologico di azione dell’idrocloro­tiazide il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione fetale-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come l’ittero, disturbi nel bilanciamento degli elettroliti e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di un ridotto volume plasmatico e dell’ipoperfusione placentare, senza un effetto benefico sul corso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento dell’ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza ad esclusione di rare situazioni dove non è possibile fare ricorso a trattamenti alternativi.

Allattamento

Quinapril

Dati farmacocinetici limitati mostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene tali concentrazioni sembrino essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics durante l’allattamento non è raccomandato negli infanti pretermine e nei neonati alle prime settimane di vita, a seguito del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e poiché l’esperienza clinica è limitata. Nel caso di bambini più grandi, l’uso di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics durante l’allattamento può essere considerato nel caso in cui questo trattamento sia necessario per la madre e nel caso in cui il bambino venga monitorato per qualsiasi effetto avverso.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide è escreta nel latte umano in piccole quantità. Le tiazidi utilizzate ad alte dosi che causano un’intensa diuresi possono inibire la produzione del latte. L’uso di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics non è raccomandato durante l’allattamento. Nel caso in cui Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics venga utilizzato durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute le più basse possibili.

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4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di operare in attività come il manovrare macchine o guidare un veicolo a motore può risultare ridotta, specialmente all’inizio della terapia con quinapril.

4.8. Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics, con le seguenti frequenze:

molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 e <1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e<1/100­0), molto rari (<1/10.000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune

Bronchite, infezione delle alte vie respiratorie, faringite#, rinite#,

Non

Comune

Infezione virale, infezione del tratto urinario, sinusite

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Non nota

Agranulocitosi##, anemia emolitica#∞, neutropenia##, trombocitopenia#, eosinofilia#

Disturbi del sistema immunitario

Non nota

Reazione anafilattoide#

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

Iperkaliemia##, gotta#, iperuricemia#

Non

Comune

Alterata tolleranza al glucosio

Patologie Endocrine

Non

Comune

Il fabbisogno di insulina in pazienti diabetici può essere alterato dai tiazidici e può manifestarsi il diabete mellito latente #.

Patologie psichiatriche

Comune

Insonnia#

Non comune

Confusione#, depressione#, nervosismo#

Patologie del sistema nervoso

Comune

Capogiri#, cefalea#, sonnolenza#

Non comune

Parestesia#, attacco ischemico transitorio#, sincope#, disgeusia#

Raro

Disturbi dell’equilibrio

Non nota

Emorragia cerebrale#

Patologie dell’occhio

Non comune

Ambliopia#

Molto raro

Visione annebbiata#

Non nota

Miopia acuta#, glaucoma acuto ad

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

angolo chiuso # effusione coroidale

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune

Tinnito# , vertigini#

Patologie cardiache

Comune

Angina pectoris##, tachicardia#, palpitazioni #

Non comune

Infarto del miocardio#

Non nota

Aritmia

Patologie vascolari

Comune

Vasodilatazione#

Non comune

Ipotensione#

Non nota

Ipotensione posturale#

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

Bronchite, tosse#, faringite#, rinite#, infezione delle vie respiratorie superiori

Non comune

Dispnea#, sinusite, gola secca

Raro

Polmonite eosinofila##, angioedema con ostruzione delle vie aeree superiori (che può essere fatale)#

Non nota

Broncospasmo#

Patologie gastrointestinali

Comune

Dolore addominale#, diarrea#, dispepsia#, nausea#, vomito#

Non comune

Flatulenza#, secchezza delle fauci o della gola#, alterazione del gusto#

Raro

Stipsi, glossite

Molto rara

Ileo#, angioedema dell’intestino tenue

Non nota

Pancreatite#

Patologie epatobiliari

Non nota

Epatite#, ittero colestatico#

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune

Alopecia#, fotosensibilità#, prurito#, rash#, angioedema##, sudorazione aumentata##

Raro

Alterazioni delle cute possono essere associate con febbre, dolore muscolare e articolare (mialgie, artralgie, artrite), infiammazione vascolare (vasculite), efflorescenza psoriasiforme#

Molto raro

Orticaria#

Non nota

Necrolisi epidermica tossica#, eritema multiforme#, dermatite esfoliativa#, pemfigo#, porpora, sindrome di Stevens-Johnson#, infiammazione dei tessuti sierosi ed alterazione di alcuni valori di laboratorio (eosinofilia# e/o aumento del titolo ANA#, aumento della VES)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e

Comune

Dolore alla schiena#, mialgia#, iperuricemia#, gotta#

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4.9.

Non sono disponibili dati riguardanti il sovradosaggio di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics nell’uomo.

La manifestazione clinica più probabile, attribuibile al sovradosaggio da quinapril in monoterapia è rappresentata da una grave ipotensione che di solito è trattata con infusione endovenosa di soluzione fisiologica.

I segni e i sintomi più comunemente osservati attribuibili al sovradosaggio da idroclorotiazide in monoterapia sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione risultanti da un’eccessiva diuresi. Se il paziente è anche in trattamento con digitale, l’ipopotassiemia può aumentare l’aritmia cardiaca.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics.

L’emodialisi e la dialisi peritoneale hanno scarso effetto sull’eliminazione del quinapril e del quinaprilato. Il trattamento è sintomatico e di sostegno in accordo con la normale pratica medica.

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e diuretici.

Codice ATC: C09BA06

Quinapril e Idroclorotiazide Mylan Generics è un’associazione a dosi fisse di un ACE-inibitore, il quinapril e di un diuretico, l’idroclorotiazide. Quinapril è chimicamente denominato acido [3S-[2[R(R)]],3R*]-2-[2-[[(1-etossicarbonil)-3–

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fenilpropil]amino]-1-ossopropil]-1,2,3,4,–tetraidro-3-isochinolincar­bossilico, monocloridrato.

Idroclorotiazide è denominata 6-cloro-7-solfamoil-3,4-diidro-(2H)-1,2,4-benzitiadiazina-1,1-diossido.

Quinapril – Quinapril viene de-esterificato a quinaprilato (quinapril diacido), suo principale metabolita, potente inibitore dell’ACE umano e animale.

L’ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, sostanza ad azione vasocostrittrice.

L’angiotensina II stimola anche la secrezione surrenalica di aldosterone facilitando pertanto il riassorbimento renale del sodio e dei liquidi. L’effetto favorevole di quinapril nell’ipertensione risulta dall’inibizione dell’ACE sia a livello plasmatico che tissutale, con conseguente riduzione della formazione di angiotensina II e della secrezione di aldosterone. La rimozione del feed-back negativo da parte dell’angiotensina II sul rilascio di renina induce un aumento dell’attività reninica plasmatica (PRA).

Quinapril inibisce l’aumento della pressione causato dalla somministrazione endovenosa di angiotensina I mentre non antagonizza la risposta pressoria all’angiotensina II, alla noradrenalina o all’adrenalina.

Quinapril dimostra un’azione antiipertensiva anche in presenza di valori normali di PRA.

Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, quinapril può interferire con la degradazione della bradichinina, un peptide con potente azione vasodilatatrice e modulare la sintesi della prostaglandina E2.

Inoltre, quinapril attenua la stimolazione del rilascio di neurotrasmettitori simpatici da parte dell’angiotensina II. Queste azioni possono contribuire all’effetto vasodilatatore e alla riduzione della massa ventricolare sinistra, osservata con quinapril.

In studi negli animali l’effetto antiipertensivo di quinapril si protrae oltre il suo effetto sull’ACE circolante.

L’inibizione dell’ACE tissutale si correla meglio con la durata dell’effetto antiipertensivo e questo può essere associato alle caratteristiche di legame con l’enzima dimostrate dal quinapril su ACE umano purificato.

La somministrazione di 10–40 mg di quinapril a pazienti con ipertensione di ogni grado provoca una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica con effetti trascurabili sulla frequenza cardiaca.

L’attività antiipertensiva si manifesta già entro 1 ora dalla somministrazione, raggiungendo la massima intensità dopo 2–4 ore. In alcuni pazienti la massima risposta antiipertensiva può richiedere da 2 a 4 settimane di terapia. Alle dosi consigliate l’azione antiipertensiva si mantiene per 24 ore. Studi emodinamici in pazienti con ipertensione hanno dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa indotta dal quinapril è accompagnata da una riduzione delle resistenze vascolari periferiche e renali senza variazioni negative della frequenza cardiaca, dell’indice cardiaco, del flusso ematico renale, della velocità di filtrazione glomerulare e della frazione di filtrazione. A parità di dosaggio giornaliero, gli effetti terapeutici sono gli stessi nei giovani e negli anziani (> 65 anni), senza aumento di effetti collaterali in questi ultimi.

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Idroclorotiazide – Il meccanismo alla base dell’attività antiipertensiva dei diuretici è sconosciuto. Durante somministrazione cronica le resistenze vascolari vengono ridotte, probabilmente a causa delle variazioni nel bilancio del sodio.

Idroclorotiazide agisce aumentando l’eliminazione di sodio e cloruri e del volume di acqua corrispondente.

Idroclorotiazide aumenta anche l’escrezione di potassio, magnesio e bicarbonati e diminuisce l’escrezione di calcio.

Quinapril + idroclorotiazide – La somministrazione contemporanea di quinapril e idroclorotiazide provoca una maggiore riduzione della pressione arteriosa rispetto a quella indotta dai singoli farmaci: ciò è dovuto all’attivazione del sistema renina/angiotensina da parte di idroclorotiazide. Quinapril antagonizza la perdita di potassio ed altri effetti metabolici negativi indotti da idroclorotiazide.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50

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000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23–1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,72,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2. proprietà farmacocinetiche

Quinapril – Dopo somministrazione orale, il picco plasmatico di quinapril è raggiunto entro 1 ora con una percentuale di assorbimento valutata in circa il 60% in base al recupero urinario di quinapril e dei suoi metaboliti. L’assorbimento di quinapril non è influenzato dal cibo. Quinapril è deesterificato nel suo maggiore metabolita attivo, quinaprilato, potente inibitore dell’ACE e dà luogo ad altri minori metaboliti inattivi. Quinapril ha un’emivita plasmatica apparente di circa 1 ora. Picchi plasmatici di quinaprilato si ottengono circa 2 ore dopo la somministrazione orale di quinapril. Quinaprilato è eliminato principalmente per via renale con un’emivita effettiva di accumulo di 3 ore.

Circa il 97% di quinapril o quinaprilato circolanti nel plasma è legato alle proteine.

In pazienti con insufficienza renale l’emivita apparente di quinaprilato aumenta col diminuire della clearance della creatinina. E’ stata rilevata una correlazione lineare tra la clearance plasmatica di quinaprilato e la clearance della creatinina.

Studi farmacocinetici in pazienti con nefropatie allo stadio finale in emodialisi o sotto dialisi peritoneale continua hanno indicato che la dialisi non rimuove sostanzialmente quinapril e quinaprilato.

L’eliminazione di quinaprilato è ridotta negli anziani (> 65 anni) ed è ben correlata con il livello della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Studi nel ratto hanno indicato che quinapril e i suoi metaboliti non passano la barriera ematoencefalica.

Idroclorotiazide – Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide l’effetto diuretico si instaura entro due ore, raggiunge il massimo in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L’idroclorotiazide è eliminata inalterata per via renale. L’emivita plasmatica, valutata con monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, è risultata compresa tra 4 e 15 ore.

Almeno il 61% della dose orale è eliminata inalterata entro 24 ore. Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non la barriera ematoencefalica.

Quinapril + idroclorotiazide – La somministrazione contemporanea di quinapril e idroclorotiazide non altera la farmacocinetica dei singoli farmaci.

Allattamento

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Dopo una singola dose orale di 20 mg di quinapril in 6 donne che allattano, il rapporto latte/plasma (L/P ratio) per il quinapril è stato 0.12. Il quinapril non è stato rilevato nel latte 4 ore dopo la dose- I livelli di quinaprilat sono stati non misurabili (<5 g/L) a tutti i tempi esaminati. E’ stato valutato che un bambino allattato potrebbe ricevere circa 1.6% del dosaggio materno di quinapril calcolato in base al peso.

5.3. dati preclinici di sicurezza

Quinapril – La tossicità di quinapril è stata studiata esaurientemente nel topo, nel ratto e nel cane.

Quinapril è da ritenersi relativamente poco tossico: la DL50 per via orale è di 1440–2150 mg/kg nel topo e di 3541–4280 mg/kg nel ratto.

Dosaggi di quinapril compresi fra 10 e 100 mg/kg somministrati nel ratto per periodi fino a 12 mesi non hanno determinato un aumento della mortalità e sono stati complessivamente ben tollerati; sono state osservate modeste diminuzioni dell’accrescimento corporeo e della glicemia ed aumento dell’azotemia. Nel cane trattato con dosi fino a 100 mg/kg per 12 mesi non si è manifestato alcun effetto tossico.

Studi sulla funzione riproduttiva non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità dei soggetti trattati né della progenie fino alla dose di 100 mg/kg/die (equivalente a 60 volte la dose massima giornaliera umana). Non sono stati osservati effetti di fetotossicità o di teratogenicità nei ratti fino alla dose di 300 mg/kg/die. Quinapril non è risultato teratogeno nel coniglio; tuttavia come altri ACE-inibitori ha manifestato tossicità materna ed embriotossicità. Quinapril non è risultato cancerogeno nel topo e nel ratto a dosi fino a 75 e 100 mg/kg/die per 104 settimane.

Sia quinapril che quinaprilato non presentano azione mutagena nel test di Ames sulla Salmonella typhimurium, con o senza attivazione metabolica. Inoltre, quinapril si è dimostrato privo di effetto mutageno nel test di mutazione genica in vitro su cellule di mammifero nel test di scambio tra cromatidi fratelli su cellule di mammifero in vitro, nel test del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica eseguito in vitro su cellule V79 di polmone e in un test citogenetico in vivo nel midollo osseo del ratto.

Idroclorotiazide – Idroclorotiazide non è mutageno in vitro nel test di Ames fino ad una concentrazione di 5 mg per piastra usando i ceppi TA 98 e TA 100. Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno dimostrato effetto mutageno nello stesso test.

Idroclorotiazide induce scambio fra cromatidi fratelli ma non aberrazioni cromosomiche nelle cellule di ovaio di Hamster cinese con o senza attivazione metabolica.

Idroclorotiazide induce mutazioni in cellule di linfoma murino ad alte concentrazioni e, come molti altri farmaci, induce non-disgiunzione nell’Aspergillus nidulans.

Quinapril + idroclorotiazide – In studi di tossicità acuta con la combinazione, la dose letale orale mediana è stata di 1063/664 mg per kg nel topo e di 4640/2896 mg per kg nel ratto.

Dopo 13 settimane nel ratto non è stato osservato alcun effetto letale fino a dosi di 20/12,5 mg per kg e solo lesioni renali in accordo con quanto atteso

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dopo somministrazione di un ACE inibitore, alla stessa dose massimale; nel cane non si è osservata alcuna morte fino a dosi di 20/12,5 mg per kg e lesioni renali a dosi di 1,6/1 mg per kg.

Studi di teratogenesi sono stati condotti nel ratto e nel coniglio con dosi fino a 150/93 mg per kg. Tossicità materna con diminuzione del peso corporeo è stata osservata nel ratto e nel coniglio alle dosi rispettivamente di 50/31,3 mg per kg e 0,5/0,31 mg per kg.

Diminuito peso dei feti è stato riportato nel ratto a partire da dosi di 5/3,1 mg per kg e diminuita ossificazione scheletrica è stata osservata a partire da dosi di 50/31,3 mg per kg.

Nessuna fetotossicità è stata riportata nel coniglio fino a dosi di 0,5/0,31 mg per kg.

Nessun segno di teratogenicità è stato riportato sia nel ratto che nel coniglio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Magnesio carbonato pesante

Calcio idrogeno fosfato anidro

Amido di mais pregelatinizzato

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Idrossipropil­cellulosa

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2. incompatibilità

Non applicabile.

6.3. periodo di validità

3 anni

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Blister: conservare il farmaco nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister (alluminio/po­liammide/allu­minio/PVC): da 14, 28, 56 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

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Documento reso disponibile da AIFA il 08/03/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

20 mg /12,5 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC

AIC n. 038910042

20 mg /12,5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC

AIC n. 038910055

20 mg /12,5 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister Alu/oPA/Alu/PVC

AIC n. 038910067