QUETIAPINA AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Quetiapina Aurobindo 25 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Aurobindo 100 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Aurobindo 150 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Aurobindo 200 mg compresse rivestite con film

Quetiapina Aurobindo 300 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 25 mg contiene 25 mg di quetiapina (come fumarato)

Eccipiente con effetto noto:

Lattosio monoidrato pari a 5,3 mg di lattosio anidro.

Ogni compressa da 100 mg contiene 100 mg di quetiapina (come fumarato)

Eccipiente con effetto noto:

Lattosio monoidrato pari a 21,2 mg di lattosio anidro.

Ogni compressa da 150 mg contiene 150 mg di quetiapina (come fumarato)

Eccipiente con effetto noto :

Lattosio monoidrato pari a 31,7 mg di lattosio anidro.

Ogni compressa da 200 mg contiene 200 mg di quetiapina (come fumarato)

Eccipiente con effetto noto:

Lattosio monoidrato pari a 42,3 mg di lattosio anidro.

Ogni compressa da 300 mg contiene 300 mg di quetiapina (come fumarato) Eccipiente con effetto noto:

Lattosio monoidrato pari a 63,5 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Quetiapina Aurobindo 25 mg compresse rivestite con film si presenta in forma rotonda, con un diametro di 5,5 mm biconvessa, di colore arancio chiaro e con “Q” impresso su di un lato.

Quetiapina Aurobindo 100 mg compresse rivestite con film si presenta in forma rotonda, con un diametro di

8,5 mm biconvessa, di colore giallo e con “Q” impresso su di un lato.

Quetiapina Aurobindo 150 mg compresse rivestite con film si presenta in forma ovale, con dimensioni di 6,9 mm x 13,8 mm biconvessa, di colore giallo chiaro e con “Q” impresso su di un lato.

Quetiapina Aurobindo 200 mg compresse rivestite con film si presenta in forma ovale, con dimensioni di 16 mm x 8,2 mm, biconvessa, di colore bianco e con “Q” impresso su di un lato.

Quetiapina Aurobindo 300 mg compresse rivestite con film si presenta in forma ovale, con dimensioni di 19 mm x 7,6 mm, biconvessa, di colore bianco e con “Q” impresso su di un lato e “300” impresso sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Quetiapina Aurobindo è indicata per:

o per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare o per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare o per la prevenzione di recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti con disturbo bipolare che ha precedentemente risposto al trattamento con quetiapina.

4.2

Posologia

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia.

Adulti

Per il trattamento della schizofrenia

Per il trattamento della schizofrenia Quetiapina Aurobindo deve essere somministrato 2 volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4).

A partire dal quarto giorno la dose deve essere titolata fino alla dose efficace abituale che va da 300 a 450 mg/die. In base alla risposta clinica ed alla tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere regolata entro un intervallo che va da 150 a 750 mg/die.

Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare

Per il trattamento di episodi maniacali associati con disturbo bipolare Quetiapina Aurobindo deve essere somministrato 2 volte al giorno. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori adattamenti posologici fino a 800 mg/die entro il giorno 6 devono avvenire con incrementi non superiori a 200 mg/die.

In funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente, la dose può essere variata entro un range di 200–800 mg/die. La dose efficace abituale si colloca nel range 400–800 mg/die.

Per il trattamento degli episodi di depressione maggiore nel disturbo bipolare

Quetiapina Aurobindo deve essere somministrata momento alla sera prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg.

Negli studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con il dosaggio da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che può essere considerata la riduzione della dose fino a un minimo di 200 mg.

Per la prevenzione di recidive nel disturbo bipolare

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti responsivi alla quetiapina per il trattamento del disturbo bipolare acuto devono proseguire la terapia alla stessa dose. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, in un intervallo compreso tra 300 – 800 mg/ die somministrati due volte al giorno. E’ importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Come per altri antipsicotici, la quetiapina deve essere utilizzata con cautela negli anziani, in particolare durante le prime fasi del trattamento. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, potrebbe rendersi necessaria una più lenta titolazione della dose e il dosaggio terapeutico giornaliero potrebbe essere inferiore rispetto ai pazienti giovani.

La clearance plasmatica media di quetiapina è risultata ridotta dal 30 fino al 50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati a disturbo bipolare.

Quetiapina Aurobindo non è raccomandato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati a supporto dell’impiego in questo gruppo d’età. I dati disponibili sulla quetiapina provenienti da studi clinici controllati con placebo sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Compromissione della funzionalità epatica

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Pertanto Quetiapina Aurobindo deve essere impiegata con cautela in pazienti con compromissione epatica nota, in particolare durante le fasi iniziali del trattamento.

I pazienti con nota compromissione epatica devono iniziare con 25 mg/die. L’aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato giornalmente con incrementi giornalieri di 25–50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Modo di somministrazione

Quetiapina Aurobindo può essere somministrato con o senza cibo.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4 quali gli inibitori dell’HIV-proteasi, gli antimicotici azolici, l’eritromicina, la claritromicina ed il nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Poiché Quetiapina Aurobindo ha numerose indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

Popolazione pediatrica :

Quetiapina non è raccomandata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati a supporto dell’impiego in questo gruppo d’età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza più alta in bambini e adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina serica, vomito, rinite e sincope), o può avere diverse implicazioni per i bambini e gli adolescenti (sintomi extrapiramidali ed irritabilità) ed uno di questi non era stato mai riportato precedentemente negli studi condotti su soggetti adulti (aumento della pressione arteriosa). In bambini e adolescenti si sono anche osservate alterazioni dei test della funzione tiroidea.

Inoltre, le implicazioni nel lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state studiate per periodi superiori alle 26 settimane. Le implicazioni nel lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

In studi clinici controllati con placebo su pazienti bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) in confronto al placebo in pazienti trattati per schizofrenia. mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione nel disturbo bipolare è associata ad aumento del rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021 avvenuto miglioramento. Dall’ esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci del miglioramento.

Inoltre i medici devono considerare il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio a seguito di interruzione brusca del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio della patologia in trattamento. Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritto quetiapina possono essere associate ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co-morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici

I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle variazioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti giovani adulti (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs. 0%).

Rischio Metabolico :

Dato il rischio osservato di un peggioramento del loro profilo metabolico, incluso variazioni di peso corporeo, glucosio ematico (vedere iperglicemia) e lipidi, osservate negli studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio della terapia e le variazioni in questi parametrio devono essere regolarmente controllate durante il corso del trattamento. Il peggioramento in questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

Sintomi extrapiramidali:

Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di agitazione soggettivamente spiacevole o stressante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l’incremento della dose può rivelarsi nocivo.

Discinesia tardiva :

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Sonnolenza e capogiri:

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’insorgenza di tale evento si verifica solitamente entro i primi 3 giorni di trattamento ed era prevalentemente di intensità da lieve a moderata. I pazienti che manifestano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di due settimane dall’insorgenza della sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Ipotensione Ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di aggiustamento del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

La quetiapina deve essere impiegata con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongano all'ipotensione. Una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale deve essere considerata se si verifica ipotensione ortostatica, specialmente nei pazienti con sottostante patologia cardiovascolare.

Sindrome da apnea notturna

Nei pazienti che usano quetiapina è stata riportata la sindrome da apnea notturna. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale e che hanno una storia pregressa o che sono a rischio di apnea notturna, come quelli in sovrappeso/obesi o di sesso maschile, la quetiapina deve essere usata con cautela.

Crisi epilettiche:

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell'incidenza di crisi epilettiche in pazienti trattati con quetiapina o placebo. Nessun dato è disponibile riguardo l’incidenza delle crisi epilettiche nei pazienti con anamnesi di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome Neurolettica Maligna

La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatina fosfochinasi. In tali circostanze, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere instaurata un'adeguata terapia medica.

Grave Neutropenia e Agranulocitosi

Nell’ambito di studi clinici sulla quetiapina sono stati segnalati casi di grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte degli episodi di grave neutropenia si sono manifestati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Durante l’esperienza post-marketing, alcuni casi sono stati fatali. Una preesistente ridotta conta leucocitaria (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia iatrogena rappresentano possibili fattori di rischio per la neutropenia. Comunque, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza un preesistente fattore di rischio. La quetiapina deve essere interrotta in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per individuare segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere monitorata (fintanto che essi non siano superiori a 1,5 X 109/l). (vedere paragrafo 5.1).

La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di segni/sintomi coerenti con agranulocitosi od infezione (e.g. febbre, debolezza, letargia, o dolore alla gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. Tali pazienti devono sottoporsi prontamente ad una conta WBC e ad una conta dei neutrofili (ANC), specialmente in assenza di fattori predisponenti.

Effetti anticolinergici (muscarinici)

Norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, ha un’affinità di grado da moderato a forte per molteplici sottotipi di recettori muscarinici. Questo contribuisce all’insorgenza di reazioni avverse (ADR) che riflettono gli effetti anticolinergici quando la quetiapina è usata a dosi raccomandate, quando viene usata in concomitanza ad altri medicinali con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio.

Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono trattamenti con effetti anticolinergici (muscarinici). Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi concomitante o una storia pregressa di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente rilevante, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumentata pressione intraoculare o glaucoma ad angolo acuto (vedere paragrafi 4.5, 4.8, 4.9 e 5.1).

Interazioni

Vedere anche paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori degli enzimi epatici quali carbamazepina o fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili influenze sull'efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della terapia con quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. E’ importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non-induttore (ad es. il sodio valproato).

Peso

E’ stato segnalato aumento di peso corporeo in pazienti trattati con quetiapina, che deve essere controllato e gestito in modo clinicamente appropriato in conformità con quanto previsto dalle linee guida sull’uso di antipsicotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Iperglicemia

Raramente sono stati segnalati iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, è stato riportato un precedente aumento del peso corporeo che poteva rappresentare fattore predisponente. E’ consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in accordo con le linee guida sull’uso dei farmaci antipsicotici.

I pazienti trattati con qualsiasi agente antipsicotici inclusa la quetiapina devono essere tenuti sotto controllo per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un peggioramento della glicemia. Il peso corporeo deve essere controllato regolarmente.

Lipidi

Negli studi clinici sulla quetiapina sono stati osservati aumenti dei valori di trigliceridi, colesterolo LDL e totale e diminuzioni del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le alterazioni dei lipidi devono essere gestite con appropriato trattamento clinico.

Prolungamento dell’intervallo QT

Negli studi clinici e quando impiegata conformemente alle istruzioni del RCP, la quetiapina non è stata associata ad alcun persistente prolungamento dell' intervallo QT assoluto. Nell’esperienza di post-marketing è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT con quetiapina alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici è necessaria prudenza nei casi in cui la quetiapina venga prescritta a pazienti con patologia cardiovascolare o con anamnesi familiare di prolungamento del QT. E’ necessario esercitare cautela anche quando quetiapina è prescritta contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o a farmaci neurolettici, soprattutto negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, con insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5).

Cardiomiopatia e Miocardite:

La cardiomiopatia e la miocardite sono state riportate in studi clinici e durante l’esperienza post-marketing, comunque, una relazione causale con la quetiapina non è stata stabilita. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato nei pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite.

Sospensione

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Sono stati osservati sintomi acuti da sospensione, tra i quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità, dopo l’interruzione improvvisa di quetiapina. E’ consigliabile una sospensione graduale per un periodo di almeno una o due settimane (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

La quetiapina non è indicata per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di 3 volte del rischio per eventi avversi cerebrovascolari. Non è noto il meccanismo per questo aumento del rischio. Non si può escludere un rischio maggiore per altri antipsicotici oppure per altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere usata con prudenza in pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

In una metanalisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici, è stato segnalato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. In due studi clinici con quetiapina controllati verso placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 56–99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% contro il 3,2% del gruppo trattato con placebo. I pazienti di questi studi sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

Disfagia

L’uso di quetiapina è stato associato a disfagia (vedere paragrafo 4.8). Quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Stipsi e ostruzione intestinale

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati riportati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi. Pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere gestiti con uno stretto monitoraggio e cure urgenti.

Tromboembolismo venoso (TEV):

Casi di tromboembolismo venoso (TEV) sono stati segnalati con farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per il TEV devono essere individuati prima e durante il trattamento con quetiapina e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatite

Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing è stata riferita pancreatite. Tra le segnalazioni riferite nel post-marketing, molti pazienti hanno manifestato sintomi notoriamente associati alla pancreatite come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari e consumo di alcol, mentre non tutti i casi sono stati confusi da fattori di rischio.

Informazioni supplementari

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con valproato di sodio o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

Misuso e abuso

Si sono verificati casi di misuso e abuso. Pertanto bisogna procedere con cautela quando si prescrive la quetiapina a pazienti con una storia di abuso di alcol e droga.

Lattosio

Quetiapina Aurobindo contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la quetiapina esplica la sua attività principale a livello del sistema nervoso centrale, essa deve essere somministrata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcol.

Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti che ricevono altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere paragrafo 4.4).

Il CYP3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio di interazione su volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio da 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Di conseguenza è controindicato l’uso concomitante di quetiapina con un inibitore del CYP3A4. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo.

In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple inteso a valutare la farmacocinetica della quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la co-somministrazione di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance della quetiapina. Questo aumento di clearance ha ridotto l’esposizione sistemica della quetiapina (misurata tramite AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina; sebbene in alcuni pazienti sia stato comunque osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione, possono prodursi le concentrazioni plasmatiche ridotte che possono influenzare l'efficacia della terapia con quetiapina.

La somministrazione contemporanea di quetiapina e fenitoina (un altro induttore del sistema enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che venga sostituita da un farmaco non induttore (per es. valproato di sodio) (vedere paragrafo 4.4).

La contemporanea somministrazione degli antidepressivi imipramina (noto inibitore del CYP2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP3A4 e CYP2D6), non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo, non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina e quetiapina provoca un incremento della clearance di quetiapina pari a circa il 70%.

La contemporanea somministrazione di cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La quetiapina non modifica il profilo farmacocinetico del litio in caso di associazione terapeutica. In uno studio randomizzato di 6 settimane di litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, una maggiore incidenza di eventi correlati al sistema extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento ponderale sono stati osservati nel gruppo trattato anche con litio rispetto a quello trattato anche con placebo (vedere paragrafo 5.1),

In caso di somministrazione concomitante di valproato di sodio e quetiapina non si è verificata alcuna alterazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, ha evidenziato un’incidenza più elevata di leucopenia e neutropenia nel gruppo di combinazione rispetto ai gruppi in monoterapia.

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i medicinali cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Occorre usare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con medicinali noti per determinare squilibri elettrolitici o prolungamenti dell’intervallo QT.

Sono stati segnalati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante appropriata tecnica cromatografica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Primo trimestre

La moderata quantità di dati pubblicati da gravidanze esposte (i.e. tra 300–1000 esiti di gravidanza), comprendenti reports individuali e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere stabilita una conclusione definitiva. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto in caso di gravidanza la quetiapina deve essere somministrata solamente se i benefici giustificano i potenziali rischi.

Terzo trimestre

I neonati esposti agli antipsicotici (inclusa la quetiapina), durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita.

Sono state effettuate segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o disturbi nell’alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

In base a un numero molto limitato di dati ricavati da reports pubblicati sull'escrezione della quetiapina nel latte umano materno, l’escrezione di quetiapina alle dosi terapeutiche non sembra essere costante. Data la mancanza di dati robusti, bisogna decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con quetiapina, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Gli effetti della quetiapina sulla fertilità dell'uomo non sono stati valutati. Sono stati riscontrati effetti correlati a livelli elevati di prolattina nei ratti, benché non siano direttamente rilevanti per l'uomo (vedere paragrafo 5.3 Datì preclìnìcì).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La quetiapina, data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchine fino a che non è nota la sensibilità individuale.

4.8

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate con la quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiri, mal di testa, bocca secca, sintomi da dismissione (sospensione), aumento dei livelli di trigliceridi sierici, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, emoglobina ridotta e sintomi extrapiramidali.

L'incidenza delle ADR associate alla terapia con quetiapina è di seguito tabulata (Tabella 1) secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

4.9 sovradosaggio

Sintomi

In generale, i segni e i sintomi riferiti sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del principio attivo, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anticolinergici.

Il sovraddosaggio potrebbe portare a prolungamento del tratto QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione di urina, confusione, delirio e/o agitazione, coma e morte. Pazienti con severi disturbi cardiovascolari preesistenti possono essere esposti ad un maggior rischio degli effetti del sovraddosaggio (vedere paragrafo 4.5 Cardiovas­colare).

I pazienti con grave patologia cardiovascolare pre-esistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4 Ipotensione ortostatica).

Gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di sintomi gravi deve essere presa in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un'adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto della funzionalità cardiovascolare.

Sulla base delle pubblicazioni di letteratura, i pazienti con vaneggiamento ed agitazione ed una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con fisostigmina, 1–2 mg (sotto continuo monitoraggio ECG). Questo non è raccomandato come trattamento standard a causa dei potenziali effetti negative della fisostigmina sulla conduttanza cardiaca. La fisostigmina può essere usata se non ci sono anomalie nell’ECG. Non usare fisostigmina nel caso di disritmie, di qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del QRS.

Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento in caso di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la possibilità di effettuare una lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione da effettuare se possibile entro un’ora dall’assunzione. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio da quetiapina, l'ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come la somministrazione di liquidi per via endovenosa e/o la somministrazione di agenti simpaticomimetici. Evitare la somministrazione di epinefrina e dopamina poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo nel contesto del blocco dei recettori alfa indotto da quetiapina.

Un’attenta supervisione medica e un monitoraggio continuo devono essere eseguiti fino ad un completo recupero del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici Codice ATC: N 05 AH 04

Meccanismo di azione

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina ed il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmetti­toriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre effetti indesiderati extrapiramidali (EPS) della quetiapina rispetto agli antipsicotici tipici. Sia la quetiapina che la norquetiapina non possiedono un’elevata affinità per i recettori delle benzodiazepine ma possiedono un’elevata affinità per i recettori istaminergici e alpha1 adrenergici e una moderata affinità per i recettori alpha2 adrenergici. La quetiapina inoltre non ha o ha una bassa affinità per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha un’affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici, che può spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici). L’inibizione del NET e l’azione da agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina potrebbero contribuire all'efficacia terapeutica della quetiapina come farmaco antidepressivo.

Effetti farmacodinamici

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, quale il test di evitamento condizionato. Inoltre antagonizza l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività di EPS, la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, dimostrando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina provoca solo una debole catalessia alle dosi efficaci per bloccare i recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso un blocco della depolarizzazione dell'area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una disposizione minima a indurre manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibili ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico. (vedere paragrafo 4.8).

Efficacia clinica

Schizofrenia

In tre studi clinici controllati verso placebo in cui quetiapina è stata somministrata a pazienti schizofrenici in dosi variabili non vi fu nessuna differenza nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con quetiapina e il gruppo placebo. In uno studio controllato verso placebo condotto per valutare dosi fisse di quetiapina comprese tra 75 e 750 mg/die non è stato rilevato aumento delle reazioni extrapiramidali o dell ’uso concomitante di farmaci anticolinergici.

L’efficacia a lungo termine della quetiapina a rilascio immediato non è stata verificata nella prevenzione delle recidive di schizofrenia in studi clinici in cieco. In studi clinici aperti in pazienti con schizofrenia, la quetiapina è stata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di mantenimento nei pazienti che hanno mostrato un’iniziale risposta al trattamento, suggerendo una qualche efficacia a lungo termine.

Disturbo bipolare

In quattro studi clinici controllati verso placebo che valutavano dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento degli episodi maniacali di grado da moderato a grave, due dei quattro studi in monoterapia e due in terapia combinata con litio o valproato semisodico, non sono state osservate differenze tra quetiapina e placebo nei gruppi di trattamento, nell’incidenza di EPS o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi, la quetiapina ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi maniacali a 3 e 12 settimane in due studi in monoterapia.

Non sono disponibili dati da studi a lungo termine che indichino l’efficacia della quetiapina nel prevenire successivi episodi maniacali o depressivi. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di quetiapina in associazione con valproato semisodico o litio per il trattamento degli episodi maniacali di grado da moderato a grave alla 3° a e 6° settimana; tale associazione è stata comunque ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto additivo intorno alla settimana 3. Un secondo studio non ha mostrato un effetto additivo intorno alla settimana 6.

La dose media di quetiapina nell’ultima settimana nei pazienti responder è stata di circa 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responder hanno assunto una dose variabile da 400 a 800 mg/die.

In quattro studi clinici della durata di 8 settimane in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi affetti da disturbo bipolare I o II, quetiapina a rilascio immediato (RI) da 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica con un miglioramento di almeno del 50 % del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata una differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto una dose di 300 mg di quetiapina RI e quelli che hanno ricevuto una dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di questi due studi, è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine dei pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina RI da 300 mg o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi ma non rispetto ai sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive, che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo di recidiva di qualunque episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, per un totale di 400 mg-800 mg/die come in terapia combinata con litio o valproato.

In uno studio randomizzato di 6 settimane di Litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, la differenza dell’aumento medio nella YMRS fra il gruppo trattato in combinazione con litio ed il gruppo trattato in combinazione con placebo era di 2.8 punti e la differenza in percentuale di rispondenti (definita come il 50% di aumento dalla linea base sulla YMRS) era dell’11% (79% nel gruppo trattato in combinazione con litio verso 68% trattato in combinazione con placebo).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione delle recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo di ricomparsa di un qualunque episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depresso) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio non hanno manifestato alcun beneficio addizionale in termine di prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia con quetiapina.

Gli studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace nella schizofrenia e mania quando somministrato due volte al giorno, nonostante quetiapina abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato dagli studi condotti con la tomografia ad emissione di positroni (PET) i cui dati dimostrano che il legame di quetiapina con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene per 12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per la quetiapina e 8,0% per il placebo; mania del disturbo bipolare: 11,2% per la quetiapina e 11,4% per il placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo sul DDM e sulla depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell’8,9% per quetiapina contro il 3,8% del placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per quetiapina a rilascio prolungato e del 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per quetiapina a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata dalle 3 alle 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg e 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio randomizzato di 6 settimane di litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato rispetto a placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta ha indicato che la combinazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato e litio porta a più effetti avversi (63% verso 48% della combinazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato con placebo). I risultati di sicurezza hanno mostrato un‘incidenza più elevata di sintomi extrapiramidali riportati nel 16,8% di pazienti nel gruppo trattato in combinazione con litio ed il 6,6% nei pazienti trattati in combinazione con placebo, la maggior parte dei quali consistono in tremore, riportato nel 15,6% dei pazienti trattati in combinazione con litio e nel 4.9% dei pazienti trattati in combinazione con placebo. L‘incidenza della sonnolenza era più alta nella combinazione quetiapina compresse a rilascio prolungato e litio (12,7%) rispetto a quella di quetiapina compresse a rilascio prolungato con placebo (5,5%). In aggiunta, una più alta percentuale di pazienti trattati in combinazione con litio (8,0%) ha avuto un aumento ponderale (≥7%) alla fine del trattamento rispetto ai pazienti trattati in combinazione con placebo (4,7%).Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati a ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg e alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg e alla Settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In tutti gli studi clinici in monoterapia a breve termine controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥ 1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una conta dei neutrofili <1,5 X 109/L, è stata dell’1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro l’1,5% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza dello shift ≥0,5 – <1,0 X 109/L era la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina così come nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) nei pazienti con conta dei neutrofili basale ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una conta dei neutrofili <1,5 X 109/L è stata del 2,9%, e <0,5 X 109/L è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a riduzioni dose-correlate dei livelli degli ormoni tiroidei. L’incidenza degli spostamenti nel TSH è stato 3,2 % per la quetiapina contro il 2,7 % per il placebo. L’incidenza dei reciproci spostamenti, potenzialmente significativi clinicamente, di entrambi T3 o T4 e TSH in questi trials furono rari, e i cambi osservati nei livelli dell’ormone tiroideo non furono associati ad ipotiroidismo sintomatico dal punto di vista clinico.

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

La riduzione di T4 totale e libero è risultata massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriori riduzioni nel trattamento a lungo termine. In circa 2/3 dei casi, la cessazione della terapia con quetiapina è stata associata ad un’inversione degli effetti su T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

Cataratte/opacità delle lenti

In uno studio clinico condotto al fine di valutare il potenziale catarattogenico della quetiapina (200–800 mg/die) rispetto al risperidone (2–8 mg) in pazienti con schizofrenia o disturbi schizoaffettivi, la percentuale di pazienti che ha manifestato un aumento del grado di opacità delle lenti non è risultata maggiore con la quetiapina (4%) rispetto al risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

Popolazione pediatrica

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio controllato verso placebo della durata di 3 settimane per il trattamento della mania (n= 284 pazienti statunitensi di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti aveva una diagnosi aggiuntiva di ADHD. Inoltre è stato condotto uno studio controllato verso placebo della durata di 6 settimane per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/giorno portati al secondo giorno a 100 mg/giorno; successivamente la dose è stata titolata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400–600 mg/giorno; schizofrenia 400–800 mg/giorno) con aumenti di 100 mg/giorno somministrati due o tre volte al giorno.

Negli studi sulla mania, la differenza nella media dei minimi quadrati dello scostamento dalla linea di base nel punteggio totale YMRS (attivo meno placebo) era –5,21 per quetiapina 400 mg/giorno e –6,56 per quetiapina 600 mg/giorno. La percentuale di pazienti responsivi (miglioramento YMRS ≥50%) era del 64% per quetiapina 400 mg/giorno, 58% per 600 mg/giorno e 37% nel braccio trattato con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza nella media dei minimi quadrati dello scostamento dalla linea di base nel punteggio totale PANSS (attivo meno placebo) era –8,16 per quetiapina 400 mg/giorno e –9,29 per quetiapina 800 mg/giorno. Ne’ dosi basse (400 mg/giorno) ne’ dosi alte (800 mg/giorno) di quetiapina erano superiori al placebo per quanto riguarda la percentuale di pazienti che rispondevano al trattamento, definita come una riduzione ≥30% dello scostamento dalla linea di base nel punteggio totale PANSS. Le dosi maggiori risultavano avere una percentuale numericamente inferiore di risponditori sia nella mania che nella schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine di monoterapia placebo-controllato con quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti bambini ed adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’efficacia o sulla prevenzione della recidiva in questo gruppo di età.

Sicurezza clinica

Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L’incidenza di aumento di peso ≥ 7% dal peso corporeo basale nel braccio attivo vs placebo era 17% vs. 2,5% negli studi di schizofrenia e mania bipolare e 13,7% vs. 6,8% nello studio della depressione bipolare. L’incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs. 1,3% negli studi di schizofrenia, 1,0% vs. 0% negli studi di mania bipolare, e 1,1% vs. 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow-up esteso post-trattamento di uno studio nella depressione bipolare, ci sono stati altri due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti aveva utilizzato quetiapina, al momento dell'evento.

Sicurezza a lungo termine

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n= 380 pazienti), a dosi di quetiapina variabili tra 400 e 800 mg/giorno, ha fornito dati addizionali di sicurezza. Sono stati segnalati aumenti della pressione arteriosa in bambini e adolescenti e anche aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali e aumento dei livelli di prolattina sierica, con frequenza superiore in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l'aumento di peso, dopo aver aggiustato per la normale crescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto al basale del Body Mass Index (BMI) è stato utilizzato come misura di un cambiamento clinicamente significativo; il 18,3% dei pazienti che erano trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione orale la quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata.

La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità della quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina.

I profili farmacocinetici di quetiapina e norquetiapina sono lineari entro il range di dosaggi autorizzati.

Distribuzione

Quetiapina si lega per circa l '83% alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, la quetiapina viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del prodotto originale. Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina è principalmente prodotta ed eliminata dal CYP3A4.

Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci.

E’ stato dimostrato che la quetiapina ed alcuni dei suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 dell’uomo. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5–50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di queste osservazioni in vitro è improbabile che l’associazione di quetiapina con altri farmaci provochi una inibizione clinicamente rilevabile del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450.

Sulla base degli studi condotti sugli animali pare che la quetiapina possa essere un induttore degli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio di interazione su pazienti psicotici non è stato tuttavia osservato alcun aumento dell'attività del citocromo P450 dopo la somministrazione di quetiapina.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Popolazioni di pazienti speciali

Sesso

La cinetica di quetiapina non differisce tra i due sessi.

Anziani

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30 – 50% rispetto a quello riscontrato in soggetti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Compromissione della funzionalità renale

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzionalià renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Compromissione della funzionalità epatica

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione della funzionalità epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzionalità epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (da 10 a 17 anni di età) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo norquetiapina erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (da 10 a 12 anni), e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (da 13 a 17 anni), rispetto agli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In una serie di studi di genotossicità in vitro ed in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state segnalate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, riduzione delle concentrazioni di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e bianchi; e nel cane segnalata opacità del cristallino e cataratta (per Cataratte/opacità delle lenti vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di tossicità embriofetale in conigli l’incidenza fetale di flessura carpale/tarsale è aumentata. Questo effetto si è verificato in presenza di manifesti effetti sulla madre come riduzione del guadagno ponderale. Questi effetti si sono evidenziati con l’esposizione materna a livelli simili o leggermente superiori di quelli negli umani alla massima dose terapeutica. La rilevanza di questi risultati per gli umani è sconosciuta.

In uno studio di fertilità nei ratti, sono stati visti una marginale riduzione della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi protratti di diestro, maggiori intervalli di precoito e un ridotto tasso di gravidanze. Questi effetti sono correlati ad elevati livelli di prolattina e non direttamente rilevanti per gli umani a causa delle differenze di specie nel controllo ormonale della riproduzione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina, povidone K29–32, calcio idrogeno fosfato diidrato, sodio amido glicolato (tipo A), lattosio monoidrato, magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 6cP (E 464), titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, macrogol 3350, triacetina, ossido di ferro giallo E172 (nelle compresse da 25 mg, 100 mg e 150 mg), ossido di ferro rosso E172 (solo nelle compresse da 25 mg)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5

Blister (PVC/PVDC/Al, Blister in PVC/Al)

Contenitori per compresse (HDPE)

Confezioni:

Blister:

Quetiapina Aurobindo 25 mg compresse rivestite con film: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 compresse Quetiapina Aurobindo 100 mg compresse rivestite con film: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 compresse

Quetiapina Aurobindo 150 mg compresse rivestite con film: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 compresse

Quetiapina Aurobindo 200 mg compresse rivestite con film: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 compresse

Quetiapina Aurobindo 300 mg compresse rivestite con film: 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 compresse

Contenitori compresse:

Quetiapina Aurobindo 25 mg compresse rivestite con film: 100, 250 compresse

Quetiapina Aurobindo 100 mg compresse rivestite con film: 100, 250 compresse

Quetiapina Aurobindo 150 mg compresse rivestite con film: 100, 250 compresse

Quetiapina Aurobindo 200 mg compresse rivestite con film: 100, 250 compresse

Quetiapina Aurobindo 300 mg compresse rivestite con film: 60, 100, 250 compresse

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l., via San Giuseppe, 102 – 21047 Saronno (VA)

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

039186010 – „25 mg compresse rivestite con film“ 6 compresse in blister pvc/pvdc/al

039186022 – „25 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186034 – „25 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186046 – „25 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186059 – „25 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186061 – „25 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186073 – „25 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186085 – „25 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186097 – „25 mg compresse rivestite con film“ 6 compresse in blister pvc/al 039186109 – „25 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister pvc/al 039186111 – „25 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister pvc/al 039186123 – „25 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister pvc/al 039186135 – „25 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister pvc/al 039186147 – „25 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in blister pvc/al 039186150 – „25 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister pvc/al 039186162 – „25 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister pvc/al

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25 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in contenitore hdpe

25 mg compresse rivestite con film" 250 compresse in contenitore hdpe

100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 100 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 150 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 200 mg compresse rivestite con film" 300 mg compresse rivestite con film"

6 compresse in blister pvc/pvdc/al

10 compresse in blister pvc/pvdc/al 20 compresse in blister pvc/pvdc/al 30 compresse in blister pvc/pvdc/al 50 compresse in blister pvc/pvdc/al 60 compresse in blister pvc/pvdc/al 90 compresse in blister pvc/pvdc/al

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100 compresse in contenitore hdpe 250 compresse in contenitore hdpe 6 compresse in blister pvc/pvdc/al

10 compresse in blister pvc/pvdc/al 20 compresse in blister pvc/pvdc/al 30 compresse in blister pvc/pvdc/al 50 compresse in blister pvc/pvdc/al 60 compresse in blister pvc/pvdc/al 90 compresse in blister pvc/pvdc/al

100 compresse in blister pvc/pvdc/al 6 compresse in blister pvc/al

10 compresse in blister pvc/al

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60 compresse in blister pvc/al

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100 compresse in blister pvc/al

100 compresse in contenitore hdpe 250 compresse in contenitore hdpe 6 compresse in blister pvc/pvdc/al 10 compresse in blister pvc/pvdc/al 20 compresse in blister pvc/pvdc/al 30 compresse in blister pvc/pvdc/al 50 compresse in blister pvc/pvdc/al 60 compresse in blister pvc/pvdc/al 90 compresse in blister pvc/pvdc/al

100 compresse in blister pvc/pvdc/al 6 compresse in blister pvc/al

10 compresse in blister pvc/al

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90 compresse in blister pvc/al

100 compresse in blister pvc/al

250 compresse in contenitore hdpe 6 compresse in blister pvc/pvdc/al

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

039186731 – „300 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186743 – „300 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186756 – „300 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186768 – „300 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186770 – „300 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186782 – „300 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186794 – „300 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister pvc/pvdc/al 039186806 – „300 mg compresse rivestite con film“ 6 compresse in blister pvc/al 039186818 – „300 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister pvc/al 039186820 – „300 mg compresse rivestite con film“ 20 compresse in blister pvc/al 039186832 – „300 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister pvc/al 039186844 – „300 mg compresse rivestite con film“ 50 compresse in blister pvc/al 039186857 – „300 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in blister pvc/al 039186869 – „300 mg compresse rivestite con film“ 90 compresse in blister pvc/al 039186871 – „300 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister pvc/al 039186883 – „300 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in contenitore hdpe 039186895 – „300 mg compresse rivestite con film“ 250 compresse in contenitore hdpe

9.

Data della prima autorizzazione: 19/07/2011

Data del rinnovo più recente: 17/11/2014