QUETIAPINA ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1 denominazione del medicinale

Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 50 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente(i) con effetto noto: 140,925 mg di lattosio monoidrato per compressa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compresse biconvesse a rilascio prolungato, di colore pesca, di forma rotonda, con ‘Q50’ inciso su un lato e lisce sull’altro.

Nota: diametro della compressa 11,2 ± 0,2 mm.

4 informazioni clinichequetiapina accord compresse a rilascio prolungato è indicata per:

– La prevenzione di recidiva nei pazienti schizofrenici in mantenimento con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato.

– Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

– Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

– Per la prevenzione di recidive nei pazienti con disturbo bipolare, nei pazienti in cui l’episodio maniacale o depressivo ha risposto al trattamento con quetiapina.

4.2 posologia e modo di somministrazionedocumento reso disponibile da aifa il 29/10/2019

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sulla dose più appropriata per la loro patologia.

Adulti

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata almeno un’ora prima di un pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg al Giorno 1 e 600 mg al Giorno 2. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg, tuttavia, se clinicamente giustificato, la dose può essere aumentata a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in un intervallo di dosaggio efficace che varia tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. In studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con la dose da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che potrebbe essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, depressivi o misti nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto a Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato alla stessa dose somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg nei Giorni 1 e 2, e 150 mg nei Giorni 3 e 4. L’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/die in studi clinici a breve termine, come terapia aggiuntiva (con amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere paragrafo

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5.1) e di 50 mg/die in studi clinici a breve termine in monoterapia. A dosi superiori aumenta il rischio di eventi avversi. I medici devono pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento iniziando con 50 mg/die. La necessità di incrementare la dose da 150 a 300 mg/die deve essere basata sulla valutazione del singolo paziente.

Per un dosaggio più comodo, i pazienti attualmente trattati con dosi suddivise di Quetiapina compresse a rilascio immediato possono passare al trattamento con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato alla dose totale giornaliera equivalente somministrata una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali della dose.

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani, specie durante le prime fasi del trattamento. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera venga ridotta rispetto ai pazienti più giovani. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30–50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. La dose iniziale per i pazienti anziani è pari a 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino a una dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori associati a DDM, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die ai Giorni 1–3, aumentando a 100 mg/die al Giorno 4 e a 150 mg/die al Giorno 8. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, cominciando da 50 mg/die. Qualora fosse richiesto un aumento della dose a 300 mg/die, sulla base della valutazione del singolo paziente, questo deve effettuarsi non prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate in pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato non deve essere utilizzata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati con placebo sono riportati nei Paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Quetiapina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere quindi usata con cautela in pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, particolarmente

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durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale per i pazienti con funzionalità epatica compromessa deve essere di 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può avvenire con incrementi pari a 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata una volta al giorno, lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, senza dividerle, masticarle o frantumarle.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al Paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV-proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata. (Vedere Paragrafo 4.5).

4.4

Poiché Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato è indicata per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori nei pazienti con DDM, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non sono state valutate nella terapia aggiuntiva, tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state valutate nei pazienti adulti in monoterapia (vedere Paragrafo 5.1).

Quetiapina non deve essere utilizzata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Studi clinici condotti con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica , vomito, rinite, sincope), o possono avere differenti implicazioni per i bambini e gli adolescenti (sintomi extrapiramidali) mentre uno di questi non era mai stato segnalato precedentemente negli studi sugli adulti (aumenti della pressione sanguigna). In bambini e adolescenti sono state anche osservate alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni di sicurezza nel lungo termine del trattamento con la quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

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In studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, depressione bipolare e mania bipolare (vedere Paragrafo 4.8).

La depressione è associata ad un aumentato rischio di propensione al suicidio, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci di miglioramento.

Inoltre i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuto ai noti fattori di rischio per la patologia in questione.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta quetiapina possono essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni osservate nel trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono essere pertanto adottate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di propensione al suicidio prima dell’inizio del trattamento, sono noti essere esposti a un rischio maggiore di propensione al suicidio o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una meta-analisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicida con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali di trattamento e in seguito alle variazioni della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o propensione al suicidio e variazioni inusuali del comportamento e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina, rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). In studi clinici su pazienti con DDM l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei pazienti adulti giovani (di

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età inferiore a 25 anni) è risultata pari a 2,1% (3/144) per quetiapina e 1,3% (1/75) per il placebo.

In studi clinici controllati con placebo in pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi dannoso.

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, è necessario considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere Paragrafo 4.8).

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere Paragrafo 4.8). In studi cinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di terapia ed è prevalentemente d’intensità da lieve a moderata.

I pazienti affetti da depressione bipolare e i pazienti con episodi depressivi maggiori associati a DDM che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere Paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), particolarmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, particolarmente durante la fase iniziale di titolazione della dose, e pertanto in questo caso deve essere considerata una riduzione della dose o una titolazione

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più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere considerato in pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

Studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Non sono disponibili dati relativi all’incidenza delle crisi epilettiche nei pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome neurolettica maligna è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa la quetiapina (vedere Paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinafosfochi­nasi. In tali circostanze, la terapia con quetiapina deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

In studi clinici con quetiapina sono stati osservati non comunemente casi gravi di neutropenia (conta di neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con la dose. Nel corso dell’esperienza post-marketing, la sospensione della terapia con quetiapina ha indotto la risoluzione della leucopenia e/o neutropenia. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente riduzione del numero di leucociti (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e i sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando si superino valori di 1,5 X 109/l). (vedere paragrafo 5.1)

Vedere anche il paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata soltanto se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale, e se necessario, sostituita da un farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato).

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1).

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Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o lo sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere Paragrafo 4.8). In alcuni casi, un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un monitoraggio clinico appropriato in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e sintomi di iperglicemia, (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

In studi clinici con la quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi, del colesterolo LDL e totale, e una riduzione del colesterolo HDL (vedere Paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.

A causa delle possibili variazioni di peso corporeo, glucosio ematico (vedere iperglicemia) e lipidi osservate negli studi clinici, nei pazienti (inclusi quelli con normali valori al basale) può verificarsi un possibile peggioramento del profilo di rischio metabolico in singoli pazienti, che deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche Paragrafo 4.8).

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non è stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Durante l’esperienza postmarketing il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con la quetiapina a dosi terapeutiche (vedere Paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere Paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessario porre cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. È necessario porre cautela anche nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, particolarmente negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere Paragrafo 4.5).

Dopo improvvisa cessazione della terapia con quetiapina sono stati segnalati sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. È consigliabile un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1–2 settimane (vedere Paragrafo 4.8).

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L’uso di quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

In una meta-analisi eseguita su antipsicotici atipici, è stato segnalato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati con placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 56–99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% vs 3,2% nel gruppo trattato con placebo.

I pazienti di questi studi clinici sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

Con quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere Paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

Sia in studi clinici che durante l’esperienza post-marketing è stata riferita pancreatite.

Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi dai fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori che sono riconosciuti come associati alla pancreatite come anche all’aumento dei trigliceridi (vedere il Paragrafo 4.4), calcoli biliari e consumo di alcol.

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali da moderati a gravi sono limitati; tuttavia la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

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Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5

Poichè quetiapina esplica la sua attività primariamente sul sistema nervoso centrale, quetiapina deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcol.

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo di quetiapina. In uno studio d’interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5–8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina ed inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio clinico in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica di quetiapina (misurata dall’AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione, possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance di quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori sia graduale e, se necessario, che venga sostituita da farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato) (vedere Paragrafo 4.4).

La cosomministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo la farmacocinetica di quetiapina.

La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera significativamente la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento della clearance della quetiapina di circa il 70%.

La somministrazione concomitante con cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione della quetiapina.

La somministrazione contemporanea di sodio valproato e quetiapina non influenza in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, ha rivelato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo dell’associazione verso i gruppi in monoterapia.

Non sono stati condotti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

È necessario esercitare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con prodotti medicinali noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo del QT.

In pazienti trattati con la quetiapina sono stati segnalati casi di risultati falsipositivi negli immunodosaggi enzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici. Si raccomanda conferma dei risultati dubbi di screening immunoenzimatico attraverso appropriate tecniche cromatografiche.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

La sicurezza e l’efficacia di quetiapina non sono state ancora stabilite durante la gravidanza umana. Finora non sono emerse indicazioni negative dai test su animali, tuttavia non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto. Pertanto quetiapina deve essere utilizzata durante la gravidanza soltanto se i benefici giustificano i potenziali rischi. In seguito all’uso della quetiapina in gravidanza, sono stati osservati sintomi da astinenza nei neonati.

Sono stati pubblicati casi relativi all’escrezione di quetiapina nel latte materno, tuttavia il grado di escrezione non era consistente. Pertanto, le donne che allattano al seno devono essere avvertite di evitare l’allattamento mentre assumono quetiapina.

I neonati esposti agli antipsicotici (compresi quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi di alimentazione.Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.

4.7

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.

4.8 effetti indesiderati

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente segnalate con la quetiapina sono sonnolenza, capogiri, secchezza delle fauci, mal di testa, sintomi da astinenza (sospensione) , aumento dei livelli sierici di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL), diminuzione del colesterolo HDL, aumento di peso, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con la quetiapina è riportata nella tabella seguente, secondo il formato raccomandato dal Council for International

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convezione: Molto comune (≥1/10), co <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stimat Patologie del sistema emolinfopoietico

M o lt o c o m u n e : Diminuzione di emoglobina 23

Comune: Leucopenia 1,29,diminuita conta dei neutrofili, aumento di eosinofili28

Non comune: Trombocitopenia, anemia, diminuzione della conta piastrinica14

Raro: Agranulocitosi27

Non nota: Neutropenia 1

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche della pelle)

Molto raro: Reazione anafilattica 6

Patologie endocrine

Comune: Iperprolattinemia16 ,diminuzione del T4 totale25, diminuzione del T4 libero25, diminuzione del T

Non commune. Diminuzione del T3 libero25, ipotiroidismo22

Molto raro: Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Aumento dei livelli sierici di trigliceridi, 11,31

aumento del colesterolo totale (soprattutto di colesterolo LDL), 12,31 diminuzione del colesterolo HDL,18,31 aumento di peso,9,31

Comune: Aumento di appetito,

aumento di glucosio nel sangue a livelli di iperglicemia7,31

Non comune Iponatriemia,20 di­abete mellito1,5,6

Raro: Sindrome metabolica 30

Disturbi psichiatrici

Comune: Sogni anormali e incubi

Propensione al suicidio e comportamenti suicidi21

Raro: Sonnambulismo e reazioni correlate come parlare nel sonno e disturbi alimentari correlati al so

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiro 4, 17 ,sonnolenza 2, 17, cefalea, sintomi extrapiramida­li 1,22

Comune: Disartria

Non comune: Crisi epilettiche,1 sin­drome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1,6, Sincope 4, 17

Patologie cardiache

Comune: Tachicardia4 , palpitazioni 24

Non Comune: Prolungamento del QT1,13,19, bradicardia 33

Patologie dell'occhio

Comune: Vista offuscata

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione ortostatica 4, 17

Raro: Tromboembolismo venoso 1

1. Vedere paragrafo 4.4.

2. Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

3. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (spostamento da normale a > 3X ULN in qualunque momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati in genere reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

4. Come altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose. (Vedere paragrafo 4.4).

5. In casi molto rari è stata segnalata esacerbazione del diabete preesistente.

6. Il calcolo della frequenza di queste ADR deriva esclusivamente dai dati post-marketing di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

7. Glucosio a digiuno ≥7,0 mmol/L (≥ 126 mg/dL) o glucosio non a digiuno ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL) in almeno un’occasione.

8. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

9. Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento.

10. I seguenti sintomi di astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita in modo significativo dopo 1 settimana dall’interruzione della terapia.

11. Trigliceridi ≥2,258 mmol/L ( ≥200 mg/dL) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥ 1,694 mmol/L (≥150 mg/dL) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione.

12. Colesterolo ≥6,2064 mmol/L (≥240 mg/dL) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dL) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL di ≥0,769 mmol/L (≥30 mg/dL). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dL).

13. Vedere il testo sotto.

14. Piastrine ≤100 × 109/l in almeno un’occasione.

15. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna.

16. Livelli di prolattina (pazienti >18 anni di età): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento.

17. Possono provocare cadute.

18. Colesterolo HDL: ≤1,025 mmol/L (<40 mg/dL) nei maschi; ≤ 1,282 mmol/L (<50 mg/dL) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione.

19. Incidenza di pazienti che hanno uno spostamento del QTc da <450 msec a ≥ 450 msec, con un aumento in ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

20. Passaggio da > 132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un’occasione.

21. Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di propensione al suicidio e comportamenti suicidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

22. Vedere il Paragrafo 5.1

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

23. Si è verificata diminuzione di emoglobina a ≤130 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi, ≤120 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con la quetiapina in tutti gli studi clinici, inclusi gli studi di estensione in aperto. Per questi pazienti, la diminuzione massima media di emoglobina in qualsiasi momento è stata pari a 15 g/L

24. Queste segnalazioni si sono spesso verificate in ambito di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o durante malattia cardiaca/respi­ratoria.

25. Basato sullo spostamento dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi le variazioni nel T4 totale, T4 libero, T3 totale, T3 libero, sono definiti come < 0.8 x LLN (pmol/L) e lo spostamento nel TSH è > 5 mIU/L in ogni momento.

26. Basato sull’aumento della velocità del vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni d’età).

27. Variazioni dei neutrofili da >=1.5 X 109/L al basale a <0.5 X 109/L in ogni momento durante il trattamento.

28. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni nei WBC sono definiti come >1 X 109 cell/L in ogni momento.

29. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni negli eosinofili sono definiti come ≤ 3 X 109 cell/L in ogni momento.

30. Basato su segnalazioni di eventi avversi di sindrome metabolica da tutti gli studi clinici con quetiapina.

31. In alcuni pazienti, è stato osservato negli studi clinici (vedere il paragrafo 4.4) un peggioramento di più di un fattore metabolico, peso, glucosio nel sangue e lipidi.

32. Vedere il Paragrafo 4.6.

33. Può verificarsi all’inizio o vicino all’inizio del trattamento e può essere associata con ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sulle segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Le stesse ADR sopra descritte per i pazienti adulti devono essere considerate per i bambini e gli adolescenti. La seguente tabella riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000)

Disturbi del metabolismoo e della nutrizione

Molto comune: Aumento dell’appetito

Patologie del sistema nervoso

Comune: Sincope

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Rinite

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Vomito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Irritabilità 3

Esami diagnostici

Molto comune: Innalzamenti dei livelli di prolattina, aumenti della pressione

2

l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto della funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con appropriate misure come fluidi endovena e/o agenti simpaticomimetici. Epinefrina e dopamina devono essere evitate, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare l’ipotensione durante il bloccaggio alfa indotto dalla quetiapina.

Un’accurata supervisione medica e un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.

5

5.1

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori per neurotrasmettitori. Quetiapina e norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1– e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione della Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato a indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) paragonata ad antipsicotici tipici. Inoltre, norquetiapina presenta un’elevata affinità per il trasportatore di norepinefrina (NET). Sia quetiapina che norquetiapina possiedono inoltre un’elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici, e una ridotta affinità per i recettori α2 adrenergici e serotoninergici 5HT1A. La quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori muscarinici o per i recettori benzodiazepinici.

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici di blocco dei recettori D2.

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Nei test preclinici di predittività di sintomi EPS, quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori D2-dopaminergici. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori D2-dopaminergici. Dopo somministrazione cronica, quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una propensione minima all’insorgenza di manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (Vedere Paragrafo 4.8).

L’efficacia di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia, e in uno studio clinico controllato con farmaco attivo sul passaggio da Quetiapina compresse a rilascio immediato a Quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio clinico controllato con placebo era rappresentata dalla variazione dal controllo basale alla valutazione finale del punteggio totale della scala PANSS. La somministrazione di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato a dosi di 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi di 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla proporzione di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quelle di randomizzazione. In pazienti stabilizzati con Quetiapina compresse a rilascio immediato da 400 mg a 800 mg, l’efficacia si è mantenuta invariata quando i pazienti sono passati a una dose giornaliera equivalente di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato in un’unica somministrazione.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato per 16 settimane, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato si è dimostrata più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% per il gruppo di pazienti trattati con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato contro il 68,2% dei

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pazienti trattati con placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza associate al trattamento con Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato fino a 9 mesi (mediana 7 mesi). In particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi correlati a EPS ed incremento ponderale nel trattamento a lungo termine con Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici in monoterapia, quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla settimana 3 e 12. L’efficacia di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato è stata ulteriormente comprovata mostrando differenze significative rispetto al placebo in uno studio addizionale della durata di 3 settimane. Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato è stata somministrata in un intervallo di dose compreso tra 400 e 800 mg/die e la dose media è stata di 600 mg/die circa. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi alla settimana 3 e 6 sono limitati; tuttavia, la terapia in associazione è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto addizionale alla settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi associati al disturbo bipolare di tipo I o di tipo II, la somministrazione di 300 mg/die di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 ulteriori studi clinici con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la compressa di quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto di quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o

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depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, con una dose totale giornaliera da 400 mg-800 mg, in terapia associata al litio o al valproato.

In uno studio della durata di 6 settimane, randomizzato, con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, il miglioramento dei valori medi di YMRS tra il gruppo litio add-on e il gruppo placebo add-on era di 2,8 punti e la differenza in % nei risponditori (definita come 50% di miglioramento in YMRS rispetto al basale) era 11% (79% nel gruppo litio add-on vs. 68% nel gruppo placebo add-on).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto a quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato con la terapia con quetiapina.

Due studi clinici a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato a dosi di 150 mg e 300 mg/die compresse a rilascio prolungato, somministrata come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. al placebo pari a 2–3,3 punti).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non è stata valutata come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato è indicato solo per la terapia complementare:

In tre su quattro studi a breve termine in monoterapia (fino a 8 settimane), condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi misurati dal miglioramento del punteggio totale della scala Montgomery-Åsberg

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Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs. placebo di 2–4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, pazienti con episodi depressivi stabilizzati con il trattamento in aperto con Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato e 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in pazienti anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato, somministrata in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die, ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo di –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati per ricevere Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1–3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, 150 mg/die il Giorno 8 e fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere di seguito il paragrafo 4.8 e ‚Sicurezza clinica‘) la tollerabilità di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato in dose singola giornaliera nei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La quota di pazienti randomizzati di età superiore ai 75 anni è risultata pari al 19%.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel DDM e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari all’8,9% per quetiapina contro il 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 5,4% per Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 9,0% per Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza

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dei singoli eventi avversi (ad es., acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, inquietudine, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata da 3 a 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

In studi della durata di 6 settimane, randomizzato, con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato, in pazienti adulti con mania acuta, ha indicato che la combinazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato e litio comporta più eventi avversi (63% vs. 48% per quetiapina compresse a rilascio prolungato combinata con placebo). I dati di sicurezza mostrano una più alta incidenza di sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti del gruppo litio add-on e nel 6,6% del gruppo placebo add-on, la maggior parte dei quali consistevano in tremori, segnalati nel 15,6% dei pazienti del gruppo litio add-on e nel 4,9% del gruppo placebo add-on. L’incidenza di sonnolenza è stata più elevata nel gruppo quetiapina compresse a rilascio prolungato con litio add-on (12,7%) rispetto al gruppo quetiapina compresse a rilascio prolungato con placebo add-on (5,5%). In aggiunta, un’alta percentuale di pazienti trattati nel gruppo litio add-on (8,0%) ha avuto aumento ponderale (7%) al termine del trattamento rispetto ai pazienti del gruppo placebo add-on (4,7%).

Studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione, l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti su pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

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In studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta dei neutrofili a < 1,5 X 109/L, è stata di 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro 1,3% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza della variazione della conta dei neutrofili a <0,5 – < 1,0 X 109/L è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina e nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) in pazienti con conta dei neutrofili al basale ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta di neutrofili a <1,5 X 109/L è stata del 2,9% e a <0,5 X 109/L è stata del 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato con diminuzioni dose-dipendenti dei livelli degli ormoni tiroidei. L’incidenza delle variazioni del TSH erano 3.2% per quetiapina verso 2.7% per placebo. L'incidenza delle variazioni reciproche, potenzialmente significative clinicamente sia di T3 che di T4 e TSH in questi studi è stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli degli ormoni tiroidei non sono stati associati con ipotiroidismo clinicamente sintomatico.

La riduzione del T4 totale e libero era massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza l'ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per approssimativamente 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stato associato con un'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, con esposizione di almeno 21 mesi, per valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200–800 mg/die) rispetto a risperidone (2–8 mg/die) la percentuale di pazienti con aumento del grado di opacità del cristallino non è risultata maggiore nel gruppo trattato con quetiapina (4%) rispetto al gruppo trattato con risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. È stato inoltre eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere una dose mirata (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400–800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die in due o tre somministrazioni giornaliere.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è risultata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della scala YMRS ≥ 50%) sono state del 64% per quetiapina compressa 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio della schizofrenia, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per la quetiapina 400 mg/die e –9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine, controllato con placebo, in monoterapia con quetiapina compresse a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10–17 anni di età) con depressione bipolare, non è stata dimostrata efficacia.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia di età.

Nello studio clinico pediatrico a breve termine con quetiapina sopra descritto, i tassi di EPS nel braccio attivo vs placebo erano del 12,9% vs. 5,3% in studi relativi alla schizofrenia, 3,6% vs. 1,1% in studi relativi alla mania bipolare, e 1,1% vs. 0% in studi relativi alla depressione bipolare. I tassi di aumento di peso ≥ 7% del peso corporeo al basale nel braccio attivo vs. placebo erano del 17% vs. 12% in studi relativi alla schizofrenia e alla mania bipolare, e del 12,5% vs. 6% in studi relativi alla depressione bipolare. I tassi di eventi correlati al suicidio nel braccio attivo vs. placebo erano del 1,4% vs. 1,3% in studi relativi alla schizofrenia, 1,0% vs. 0% in studi relativi alla mania bipolare e 1,1% vs. 0% in studi relativi alla depressione bipolare. Durante una fase prolungata di follow-up post-trattamento in studi relativi a depressione bipolare, vi sono stati due eventi aggiuntivi correlati al suicidio in due pazienti; uno di questi pazienti era in trattamento con quetiapina al momento della manifestazione dell’evento.

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n = 380 pazienti), con somministrazioni di dosi flessibili di quetiapina compresse tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. In bambini e adolescenti sono stati segnalati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore in bambini e adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere Paragrafi 4.4 e 4.8).

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Con riferimento all’aumento di peso, quando si ricorre ad aggiustamenti per la normale crescita nel lungo periodo, un aumento di almeno 0.5 della deviazione standard al basale nell’Indice di Massa Corporea (IMC) è stato utilizzato come misura di una modifica significativa da un punto di vista clinico; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almento 26 settimane soddisfaceva questo criterio.

5.2

La quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato raggiunge il picco di concentrazione plasmatica per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (Tmax). Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e doseproporzionale per dosi fino a 800 mg somministrate una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato somministrata una volta al giorno è comparabile con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina fumarato (quetiapina a rilascio immediato), somministrata due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo stato stazionario. Nel confronto tra Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato e quetiapina a rilascio immediato, l’AUC del metabolita norquetiapina è inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e della AUC di quetiapina pari rispettivamente al 50% e al 20%. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto alcun effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato una volta al giorno lontano dai pasti.

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo umano P450. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata

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solo a concentrazioni circa 5–50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 – 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro , è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti sugli animali sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio d’interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5%. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30–50% di quello riscontrato negli adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione della funzione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzione epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento della dose (vedere Paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, anche se la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori rispettivamente del 62% e del

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49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni) e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

5.3

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali di laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nei ratti, è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state segnalate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nei cani è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per la cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

Alla luce di queste osservazioni, i benefici del trattamento con quetiapina devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi per il paziente.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Sodio cloruro

Povidone K-30

Cellulosa microcristallina silicata (Diossido di Silicio & Cellulosa Microcristalli­na). Talco

Magnesio stearato

Rivestimento:

Composizione unitaria di Opadry II rosa 85F540003:

Poli-vinil alcol

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

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6.3 periodo di validità

30 mesi.

6.4

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni con blister in PVC/PVDC-Alu oppure OPA/Alu/PVC-Alu.

Confezioni da 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90 e 100 compresse per confezione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8

9

1 denominazione del medicinale

Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato

2 composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 150 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente(i) con effetti noti: 76 mg di lattosio monoidrato per compressa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Compresse biconvesse rivestite con film, a forma di capsule, di colore da bianco a biancastro, smussate con ‘AB2’ inciso su un lato e lisce sull’altro.

La lunghezza della compressa è approssimativamente 17,4 mm e la larghezza è approssimativamente 6,7 mm.

4 informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato è indicata per:

trattamento del disturbo bipolare:

– Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

– Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

– Per la prevenzione di recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti affetti da disturbo bipolare che hanno risposto in precedenza al trattamento con quetiapina.

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4.2 posologia e modo di somministrazioneesistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sulla dose più appropriata per la loro patologia.

Adulti

Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata almeno un’ora prima di un pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg al Giorno 1 e 600 mg al Giorno 2. La dose giornaliera raccomandata è 600 mg, tuttavia, se clinicamente giustificato, la dose può essere aumentata a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in un intervallo di dosaggio efficace che varia tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. In studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con la dose da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che potrebbe essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, depressivi o misti nel disturbo bipolare, i pazienti che rispondono a Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato alla stessa dose somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

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Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg nei Giorni 1 e 2, e 150 mg nei Giorni 3 e 4. L’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/die in studi clinici a breve termine, come terapia aggiuntiva (con amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere paragrafo 5.1) e di 50 mg/die in studi clinici a breve termine in monoterapia. A dosi superiori aumenta il rischio di eventi avversi. I medici devono pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento iniziando con 50 mg/die. La necessità di incrementare la dose da 150 a 300 mg/die deve essere basata sulla valutazione del singolo paziente.

Per un dosaggio più comodo, i pazienti attualmente trattati con dosi suddivise di compresse a rilascio immediato di quetiapina possono passare al trattamento con Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato alla dose totale giornaliera equivalente somministrata una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali della dose.

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani, specie durante le prime fasi del trattamento. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose di Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera venga ridotta rispetto ai pazienti più giovani. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30–50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. La dose iniziale per i pazienti anziani è pari a 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino a una dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori associati a DDM, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die ai Giorni 1–3, aumentando a 100 mg/die al Giorno 4 e a 150 mg/die al Giorno 8. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, cominciando da 50 mg/die. Qualora fosse richiesto un aumento della dose a 300 mg/die, sulla base della valutazione del singolo paziente, questo deve effettuarsi non prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate in pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato non deve essere utilizzata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati con placebo sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con funzione renale compromessa.

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Quetiapina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato deve essere usata con cautela in pazienti con nota compromissione della funzione epatica, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale per i pazienti con funzione epatica compromessa deve essere di 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può avvenire con incrementi pari a 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata una volta al giorno, lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, senza dividerle, masticarle, o frantumarle.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV-proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

4.6

Poiché Quetiapina Accord 150 mg compresse a rilascio prolungato ha diverse indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non sono state valutate nella terapia aggiuntiva, tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state valutate nei pazienti adulti in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Quetiapina non deve essere utilizzata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Studi clinici condotti con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica e vomito, rinite, sincope) o possono avere differenti implicazioni per i bambini e gli adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità) mentre uno di questi non era mai stato segnalato precedentemente negli studi sugli adulti (aumenti della pressione sanguigna). In bambini e adolescenti sono state anche osservate alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni di sicurezza nel lungo termine del trattamento con la quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

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In studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

La depressione è associata ad un aumentato rischio di propensione al suicidio, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci di miglioramento.

Inoltre i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuto ai noti fattori di rischio per la patologia in questione.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta quetiapina possono essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni osservate nel trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono essere pertanto adottate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di propensione al suicidio prima dell’inizio del trattamento, sono noti essere esposti a un rischio maggiore di propensione al suicidio o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una meta-analisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicida con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali di trattamento e in seguito alle variazioni della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o propensione al suicidio e variazioni inusuali del comportamento e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina, rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). In studi clinici su pazienti con DDM l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) è risultata pari a 2,1% (3/144) per quetiapina e 1,3% (1/75) per il placebo.

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A causa del rischio osservato di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni di peso corporeo, di glucosio ematico (vedere iperglicemia) e di lipidi osservate negli studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati al momento dell'inizio del trattamento e le variazioni di tali parametri devono essere controllate regolarmente durante il corso del trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere trattato in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

In studi clinici controllati con placebo in pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi dannoso.

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, è necessario considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere paragrafo 4.8). In studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di terapia ed è prevalentemente d’intensità da lieve a moderata.

I pazienti che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza della sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), particolarmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Se si verifica ipotensione ortostatica, deve essere considerata una riduzione della dose

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o un regime di titolazione più graduale, soprattutto in pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

É stata segnalata sindrome da apnea del sonno in pazienti che utilizzavano quetiapina. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono depressivi del sistema nervoso centrale concomitanti e che hanno una storia o sono a rischio di apnea del sonno, così come in quelli in sovrappeso/obesi o di sesso maschile.

Studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Non sono disponibili dati relativi all’incidenza delle crisi epilettiche nei pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome neurolettica maligna è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinfosfochi­nasi. In tali circostanze, la terapia con quetiapina deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

In studi clinici con quetiapina sono stati osservati casi gravi di neutropenia (conta di neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con la dose. Nel corso dell’esperienza postmarketing, alcuni casi si sono rivelati fatali. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente riduzione del numero di leucociti (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Tuttavia, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e i sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando si superino valori di 1,5 X 109/l). (vedere paragrafo 5.1)

La neutropenia deve essere valutata in pazienti con infezione o febbre, soprattutto in assenza di evidenti fattori predisponenti e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni/sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (ad esempio, febbre, debolezza, letargia o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con Quetiapina Accord. Tali pazienti devono effettuare prontamente una conta dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili (ANC), specialmente in assenza di fattori predisponenti.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

La norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, ha un’affinità da moderata a forte per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ciò contribuisce alle reazioni avverse che riflettono gli effetti anti-colinergici quando la quetiapina viene utilizzata alle dosi raccomandate, se utilizzata in concomitanza ad altri medicinali che hanno effetti anti-colinergici e in caso di sovradosaggio. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con medicinali che hanno effetti anticolinergici (muscarinici). La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con una diagnosi attuale o con una precedente storia di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente significativa, ostruzione intestinale o patologie correlate, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso. (Vedere paragrafi 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9.)

Vedere anche il paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata soltanto se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale, e se necessario, sostituita da un farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato).

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o lo sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un monitoraggio clinico appropriato in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e sintomi di iperglicemia, (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

In studi clinici con la quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi, del colesterolo LDL e totale, e una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non è stata associata a incrementi

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persistenti dell’intervallo QT assoluto. Durante l’esperienza post-marketing il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con la quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessario porre cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. È necessario porre cautela anche nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, particolarmente negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Cardiomiopatia e miocardite sono state segnalate negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing, tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato in pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite.

Dopo improvvisa cessazione della terapia con quetiapina sono stati segnalati sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. È consigliabile un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1–2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

L’uso di quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

In una meta-analisi eseguita su antipsicotici atipici, è stato segnalato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. In due studi clinici con quetiapina controllati con placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 5699 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% vs 3,2% nel gruppo trattato con placebo.

I pazienti di questi studi clinici sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione.

Con quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite.

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La stitichezza rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stitichezza e ostruzione intestinale sono stati segnalati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Ciò include segnalazioni fatali in pazienti che sono a più alto rischio di ostruzione intestinale, compresi quelli che ricevono contemporaneamente più farmaci che riducono la motilità intestinale e/o che possono non segnalare sintomi di costipazione. I pazienti con occlusione/ileo intestinale devono essere gestiti con un attento monitoraggio e urgenti cure.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

Sia in studi clinici che durante l’esperienza post-marketing è stata riferita pancreatite. Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi dai fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori che sono riconosciuti come associati alla pancreatite come anche all’aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari e consumo di alcol.

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali da moderati a gravi sono limitati; tuttavia la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

Quetiapina Accord contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Misuso ed abuso

Sono stati segnalati casi di misuso ed abuso. E’ necessario prestare cautela se si prescrive quetiapina a pazienti con una storia di abuso di alcol o di droga.

4.7

Poiché la quetiapina esplica la sua attività primariamente sul sistema nervoso centrale, deve essere usata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcool.

È necessario usare cautela nel trattamento di pazienti che stanno ricevendo altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere paragrafo 4.4).

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio d’interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di

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quetiapina di 5–8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina ed inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio clinico in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica di quetiapina (misurata dall’AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione, possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance di quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori sia graduale e, se necessario, che venga sostituita da farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo la farmacocinetica di quetiapina.

La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera significativamente la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento della clearance della quetiapina di circa il 70%.

La somministrazione concomitante con cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione della quetiapina.

In uno studio randomizzato di 6 settimane con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato contro placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, è stata osservata maggiore incidenza di eventi extrapiramidali correlati (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo litio add-on rispetto al gruppo placebo add-on (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione contemporanea di sodio valproato e quetiapina non influenza in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, ha rivelato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo dell’associazione verso i gruppi in monoterapia.

Non sono stati condotti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

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È necessario esercitare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con prodotti medicinali noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo del QT.

In pazienti trattati con la quetiapina sono stati segnalati casi di risultati falsi-positivi negli immunodosaggi enzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici. Si raccomanda conferma dei risultati dubbi di screening immunoenzimatico attraverso appropriate tecniche cromatografiche.

4.8 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Primo trimestre

La moderata quantità di dati pubblicati provenienti da gravidanze esposte (cioè 3001.000 esiti di gravidanza), incluse singole segnalazioni e alcuni studi osservazionali, non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovuto al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non può essere data una conclusione definitiva. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, la quetiapina deve essere utilizzata durante la gravidanza soltanto se i benefici giustificano i potenziali rischi.

Terzo trimestre

I neonati esposti agli antipsicotici (compresa la quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, compresi sintomi extrapiramidali e/o sintomi di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi di alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente.

In base ai dati molto limitati da segnalazioni pubblicate sull’escrezione di quetiapina nel latte umano materno, questa sembra essere inconsistente a dosi terapeutiche. A causa della mancanza di dati certi, si deve prendere una decisone se interrompere o meno l'allattamento o interrompere la terapia con Quetiapina Accord, considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

5.7

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.

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4.8 Effetti indesiderati

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente segnalate con la quetiapina (≥ 10%) sono sonnolenza, capogiri, mal di testa, secchezza delle fauci, sintomi da astinenza (sospensione) , aumento dei livelli sierici dei trigliceridi, aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL), diminuzione del colesterolo HDL, aumento di peso, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con la quetiapina è riportata nella tabella seguente (Tabella 1), secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabella 1 Reazioni avverse associate alla terapia con quetiapina

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convezione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)

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34. Vedere paragrafo 4.4.

35. Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

36. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (spostamento da normale a > 3X ULN in qualunque momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati in genere reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

37. Come altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.4).

38. Il calcolo della frequenza di queste ADR deriva esclusivamente dai dati post-marketing di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

39. Glucosio a digiuno ≥7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) o glucosio non a digiuno ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dL) in almeno un’occasione.

40. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

41. Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti.

42. I seguenti sintomi di astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita in modo significativo dopo 1 settimana dall’interruzione della terapia.

43. Trigliceridi ≥2,258 mmol/l (≥200 mg/dl) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥ 1,694 mmol/l (≥150 mg/dl) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione.

44. Colesterolo ≥6,2064 mmol/l (≥240 mg/dl) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dl) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL di ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).

45. Vedere il testo sotto.

46. Piastrine ≤100 × 109/l in almeno un’occasione.

47. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna.

48. Livelli di prolattina (pazienti >18 anni di età): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >30 μg/l (>1.304,34 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento.

49. Possono provocare cadute.

50. Colesterolo HDL: ≤1,025 mmol/l (<40 mg/dl) nei maschi; ≤ 1,282 mmol/l (<50 mg/dl) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione.

51. Incidenza di pazienti che hanno uno spostamento del QTc da <450 msec a ≥ 450 msec, con un aumento in ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

52. Passaggio da > 132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un’occasione.

53. Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di propensione al suicidio e comportamenti suicidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

54. Vedere il Paragrafo 5.1.

55. Si è verificata diminuzione di emoglobina a 8,07 mmol/l (≤13 g/dl) nei maschi, 7,45 mmol/l, (≤12 g/dl) nelle femmine in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con la quetiapina in tutti gli studi clinici, inclusi gli studi di estensione in aperto. Per questi pazienti, la diminuzione massima media di emoglobina in qualsiasi momento è stata pari a 1,50 g/l

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56. Queste segnalazioni si sono spesso verificate in ambito di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o durante malattia cardiaca/respi­ratoria.

57. Basato sullo spostamento dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi le variazioni nel T4 totale, T4 libero, T3 totale, T3 libero, sono definiti come < 0,8 x LLN (pmol/l) e lo spostamento nel TSH è > 5 mIU/l in ogni momento.

58. Basato sull’aumento della velocità del vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni d’età).

59. Variazioni dei neutrofili da >=1,5 X 109/l al basale a <0,5 X 109/l in ogni momento durante il trattamento.

60. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni negli eosinofili sono definite come >1 X 109 cell/l in ogni momento.

61. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni negli eosinofili sono definiti come ≤3 X 109 cell/l in ogni momento.

62. Basato su segnalazioni di eventi avversi di sindrome metabolica da tutti gli studi clinici con quetiapina.

63. In alcuni pazienti, è stato osservato negli studi clinici (vedere il paragrafo 4.4) un peggioramento di più di un fattore metabolico, peso, glucosio nel sangue e lipidi.

64. Vedere il paragrafo 4.6.

65. Può verificarsi all’inizio o vicino all’inizio del trattamento e può essere associata con ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sulle segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Le stesse ADR sopra descritte per i pazienti adulti devono essere considerate per i bambini e gli adolescenti. La seguente tabella riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Tabella 2 ADR nei bambini e negli adolescenti associate alla terapia con quetiapina che si verificano con maggiore frequenza rispetto agli adulti o che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000)

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(4) Livelli di prolattina (pazienti di età <18 anni): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 μg/l.

(5) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health ) o aumenti >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (36 settimane) controllati con placebo, condotti in bambini e adolescenti.

(6) Nota: La frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche in bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

(7) Vedere paragrafo 5.1

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

In generale, i segni e i sintomi riferiti sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del principio attivo, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione.

Il sovradosaggio può causare prolungamento dell’intervallo QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio e/o agitazione, coma e morte. I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4, Ipotensione ortostatica).

6

6.2

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori per neurotrasmettitori. Quetiapina e norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1– e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione della Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato a indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) paragonata ad antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapina non hanno un’elevata affinità per i recettori delle benzodiazepine ma hanno un’elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici, e una moderata affinità per i recettori α2 adrenergici. La quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha un’affinità da moderata a elevata per diversi recettori muscarinici, che può spiegare gli effetti anti-colinergici (muscarinici). L’inibizione del NET e l'azione agonista parziale di norquetiapina per i siti 5HT1A, possono contribuire alla efficacia terapeutica di quetiapina compresse a rilascio prolungato come antidepressivo.

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici di blocco dei recettori D2.

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Nei test preclinici di predittività di sintomi EPS, quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori D2-dopaminergici. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori D2-dopaminergici. Dopo somministrazione cronica, quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una propensione minima all’insorgenza di manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (Vedere paragrafo 4.8).

L’efficacia di quetiapina compresse a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia, e in uno studio clinico controllato con farmaco attivo sul passaggio da quetiapina compresse a rilascio immediato a quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio clinico controllato con placebo era rappresentata dalla variazione dal controllo basale alla valutazione finale del punteggio totale della scala PANSS. La somministrazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato a dosi di 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi di 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla proporzione di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quelle di randomizzazione. In pazienti stabilizzati con quetiapina compresse a rilascio immediato da 400 mg a 800 mg, l’efficacia si è mantenuta invariata quando i pazienti sono passati a una dose giornaliera equivalente di quetiapina compresse a rilascio prolungato in un’unica somministrazione.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con quetiapina compresse a rilascio prolungato per 16 settimane, quetiapina compresse a rilascio prolungato si è dimostrata più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% per il gruppo di pazienti trattati con quetiapina compresse a rilascio prolungato contro il 68,2% dei pazienti trattati con placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza associate al trattamento con quetiapina compresse a rilascio prolungato fino a 9 mesi (mediana 7 mesi). In

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particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi correlati a EPS ed incremento ponderale nel trattamento a lungo termine con quetiapina compresse a rilascio prolungato.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici in monoterapia, quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla settimana 3 e 12. L’efficacia di quetiapina compresse a rilascio prolungato è stata ulteriormente comprovata mostrando differenze significative rispetto al placebo in uno studio addizionale della durata di 3 settimane. Quetiapina compresse a rilascio prolungato è stata somministrata in un intervallo di dose compreso tra 400 e 800 mg/die e la dose media è stata di 600 mg/die circa. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi alla settimana 3 e 6 sono limitati; tuttavia, la terapia in associazione è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto addizionale alla settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi associati al disturbo bipolare di tipo I o di tipo II, la somministrazione di 300 mg/die di quetiapina compresse a rilascio prolungato ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 ulteriori studi clinici con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale.

Non è stata rilevata differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la compressa di quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto di quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, con una dose totale giornaliera da 400 mg-800 mg, in terapia associata al litio o al valproato.

In uno studio della durata di 6 settimane, randomizzato, con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio

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prolungato in pazienti adulti con mania acuta, il miglioramento dei valori medi di YMRS tra il gruppo litio add-on e il gruppo placebo add-on era di 2,8 punti e la differenza in % nei risponditori (definita come 50% di miglioramento in YMRS rispetto al basale) era 11% (79% nel gruppo litio add-on vs. 68% nel gruppo placebo add-on).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto a quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato con la terapia con quetiapina.

Due studi clinici a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. Quetiapina compresse a rilascio prolungato a dosi di 150 mg e 300 mg/die compresse a rilascio prolungato, somministrata come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. al placebo pari a 2–3,3 punti).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non è stata valutata come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con quetiapina compresse a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia quetiapina compresse a rilascio prolungato è indicato solo per la terapia complementare.

In tre su quattro studi a breve termine in monoterapia (fino a 8 settimane), condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, quetiapina compresse a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi misurati dal miglioramento del punteggio totale della scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs. placebo di 2–4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, pazienti con episodi depressivi stabilizzati con il trattamento in aperto con Quetiapina Accord 50 mg compresse a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere quetiapina compresse a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di Quetiapina Accord compresse a

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rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con quetiapina compresse a rilascio prolungato e 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in pazienti anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, quetiapina compresse a rilascio prolungato, somministrata in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die, ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo di –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati per ricevere quetiapina compresse a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1–3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, 150 mg/die il Giorno 8 e fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di quetiapina compresse a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere di seguito il paragrafo 4.8 e ‚Sicurezza clinica‘) la tollerabilità di quetiapina compresse a rilascio prolungato in dose singola giornaliera nei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La quota di pazienti randomizzati di età superiore ai 75 anni è risultata pari al 19%.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel DDM e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari all’8,9% per quetiapina contro il 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 5,4% per quetiapina compresse a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 9,0% per quetiapina compresse a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza dei singoli eventi avversi (ad es., acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, inquietudine, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata da 3 a 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con

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un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio della durata di 6 settimane, randomizzato, con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato, in pazienti adulti con mania acuta, ha indicato che la combinazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato e litio comporta più eventi avversi (63% vs. 48% per quetiapina compresse a rilascio prolungato combinata con placebo). I dati di sicurezza mostrano una più alta incidenza di sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti del gruppo litio add-on e nel 6,6% del gruppo placebo add-on, la maggior parte dei quali consistevano in tremori, segnalati nel 15,6% dei pazienti del gruppo litio add-on e nel 4,9% del gruppo placebo add-on. L’incidenza di sonnolenza è stata più elevata nel gruppo quetiapina compresse a rilascio prolungato con litio add-on (12,7%) rispetto al gruppo quetiapina compresse a rilascio prolungato con placebo add-on (5,5%). In aggiunta, un’alta percentuale di pazienti trattati nel gruppo litio add-on (8,0%) ha avuto aumento ponderale (7%) al termine del trattamento rispetto ai pazienti del gruppo placebo add-on (4,7%).

Studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione, l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti su pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta dei neutrofili a < 1,5 X 109/L, è stata di 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro 1,5% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza della variazione della conta dei neutrofili a <0,5 – < 1,0 X 109/L è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina e nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) in pazienti con conta dei neutrofili al basale ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta di neutrofili a <1,5 X 109/L è stata del 2,9% e a <0,5 X 109/L è stata del 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato con diminuzioni dose-dipendenti dei livelli degli ormoni tiroidei. L’incidenza delle variazioni del TSH erano 3,2% per quetiapina verso 2,7% per placebo. L'incidenza delle variazioni reciproche, potenzialmente significative clinicamente sia di T3 che di T4 e TSH in questi studi è

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stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli degli ormoni tiroidei non sono stati associati con ipotiroidismo clinicamente sintomatico.

La riduzione del T4 totale e libero era massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza l'ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per approssimativamente 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stato associato con un'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, con esposizione di almeno 21 mesi, per valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200–800 mg/die) rispetto a risperidone (2–8 mg/die) la percentuale di pazienti con aumento del grado di opacità del cristallino non è risultata maggiore nel gruppo trattato con quetiapina (4%) rispetto al gruppo trattato con risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. È stato inoltre eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere una dose mirata (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400–800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è risultata pari a – 5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della scala YMRS ≥ 50%) sono state del 64% per quetiapina compressa 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio della schizofrenia, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per la quetiapina 400 mg/die e –9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

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Assorbimento

La quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. Quetiapina Accord raggiunge il picco di concentrazione plasmatica per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (Tmax). Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e dose-proporzionale per dosi fino a 800 mg somministrate una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di Quetiapina Accord somministrata una volta al giorno è comparabile con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina fumarato (quetiapina a rilascio immediato), somministrata due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo

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stato stazionario. Nel confronto tra Quetiapina Accord e quetiapina a rilascio immediato, l’AUC del metabolita norquetiapina è inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e della AUC di Quetiapina Accord pari rispettivamente al 50% e al 20%. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto alcun effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere Quetiapina Accord una volta al giorno lontano dai pasti.

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo umano P450. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5–50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 –800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro , è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti sugli animali sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio d’interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5%. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30–50% di quello riscontrato negli adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

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Compromissione della funzione renale

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione della funzione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzione epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento della dose (vedere Paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, anche se la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni) e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di quetiapina compresse a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

6.4           

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali di laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nei ratti, è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state segnalate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nei cani è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per la cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di tossicità embriofetale nei conigli è aumentata l'incidenza di flessione carpale/tarsale del feto. Questo effetto si è verificato in presenza di evidenti effetti materni come riduzione del peso corporeo. Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione materna simili o leggermente superiore a quella nell'uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota.

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In uno studio sulla fertilità nei ratti, sono stati osservati riduzione marginale della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi prolungati di diestro, aumentato intervallo precoitale e ridotto tasso di gravidanza. Questi effetti sono correlati ad elevati livelli di prolattina e non sono direttamente rilevanti per gli esseri umani a causa delle differenze della specie nel controllo ormonale della riproduzione.

7

7.1

Lattosio monoidrato

Ipromellosa 3550

Sodio cloruro

Povidone K-30

Cellulosa microcristallina

Talco

Magnesio stearato

Rivestimento:

Opadry bianco contiene

Poli-vinil alcol

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

10.4

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister: confezioni in blister bianco opaco in PVC/PVDC-Alu oppure OPA/Alu/PVC-Alu. Confezioni da 10, 30, 50, 60 e 100 compresse per confezione.

Flacone HDPE: flacone HDPE bianco opaco con chiusura a prova di bambino con tampone con guarnizione di tenuta.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

11

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

12

041966348 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 10 compresse in blister

Pvc/Pvdc/Al

041966351 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

041966363 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 50 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

041966375 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 60 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

041966387 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

041966399 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 10 compresse in blister Opa/Al/Pvc/Al

041966401 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 30 compresse in blister Opa/Al/Pvc/Al

041966413 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 50 compresse in blister Opa/Al/Pvc/Al

041966425 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 60 compresse in blister Opa/Al/Pvc/Al

041966437 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 100 compresse in blister Opa/Al/Pvc/Al

041966449 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 60 compresse in flacone Hdpe

041966452 – " 150 mg compresse a rilascio prolungato " 100 compresse in flacone HDPE

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17 Febbraio 2017

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1 denominazione del medicinale

Quetiapina Accord 200mg compresse a rilascio prolungato

Quetiapina Accord 300mg compresse a rilascio prolungato

Quetiapina Accord 400mg compresse a rilascio prolungato

2 composizione qualitativa e quantitativa

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Per 200 mg:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente(i) con effetto noto: 40,70 mg di lattosio monoidrato e 3,5 mg di sodio per compressa

Per 300 mg:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente(i) con effetto noto: 61,05 mg di lattosio monoidrato e 5,3 mg di sodio per compressa

Per 400 mg:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 400 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato)

Eccipiente(i) con effetto noto: 81,40 mg di lattosio monoidrato e 7,1 mg di sodio per compressa

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

Per 200 mg:

Compresse rivestite con film, di colore giallo, rotonde, biconvesse, con impresso ‘I2’ su di un lato e lisce sull’altro.

Per 300 mg:

Compresse rivestite con film, di colore giallo pallido, rotonde, biconvesse con impresso ‘Q300’ su di un lato e lisce sull’altro.

Per 400 mg:

Compresse rivestite con film, di colore bianco, rotonde, biconvesse, con impresso ‘I4’ su di un lato e lisce sull’altro.

4 informazioni clinichequetiapina accord compresse a rilascio prolungato è indicata per:

– La prevenzione di recidiva nei pazienti schizofrenici in mantenimento con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato.

– Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

– Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

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– Per la prevenzione di recidive nei pazienti con disturbo bipolare, nei pazienti il cui l’episodio maniacale o depressivo ha risposto al trattamento con quetiapina.

4.2 posologia e modo di somministrazioneesistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sulla dose più appropriata per la loro patologia.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata almeno un’ora prima di un pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg al Giorno 1 e 600 mg al Giorno 2. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg, tuttavia, se clinicamente giustificato, la dose può essere aumentata a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in un intervallo di dosaggio efficace che varia tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. In studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con la dose da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che potrebbe essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, depressivi o misti nel disturbo bipolare, i pazienti che rispondono a Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato alla stessa dose somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato può essere aggiustata in base alla risposta

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clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata la sera, prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg nei Giorni 1 e 2, e 150 mg nei Giorni 3 e 4. L’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e 300 mg/die in studi clinici a breve termine, come terapia aggiuntiva (con amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere paragrafo 5.1) e di 50 mg/die in studi clinici a breve termine in monoterapia. A dosi superiori aumenta il rischio di eventi avversi. I medici devono pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento iniziando con 50 mg/die. La necessità di incrementare la dose da 150 a 300 mg/die deve essere basata sulla valutazione del singolo paziente.

Per un dosaggio più comodo, i pazienti attualmente trattati con dosi suddivise di Quetiapina compresse a rilascio immediato possono passare al trattamento con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato alla dose totale giornaliera equivalente somministrata una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali della dose.

Come per altri antipsicotici e antidepressivi, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere utilizzata con cautela nei pazienti anziani, specie durante le prime fasi del trattamento. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera venga ridotta rispetto ai pazienti più giovani. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30–50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. La dose iniziale per i pazienti anziani è pari a 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino a una dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori associati a DDM, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die ai Giorni 1–3, aumentando a 100 mg/die al Giorno 4 e a 150 mg/die al Giorno 8. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, cominciando da 50 mg/die. Qualora fosse richiesto un aumento della dose a 300 mg/die, sulla base della valutazione del singolo paziente, questo deve effettuarsi non prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate in pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato non deve essere utilizzata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che supportano l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili

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provenienti da studi clinici controllati con placebo sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con funzione renale compromessa.

Quetiapina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato deve essere quindi usata con cautela in pazienti con nota compromissione della funzione epatica, particolarmente durante le fasi iniziali del trattamento. La dose iniziale per i pazienti con funzione epatica compromessa deve essere di 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può avvenire con incrementi pari a 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Quetiapina Accord 200 300 400 mg compresse a rilascio prolungato deve essere somministrata una volta al giorno, lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere, senza dividerle, masticarle o frantumarle.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV-proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata. (Vedere paragrafo 4.5).

4.9

Poiché Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato è indicata per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori nei pazienti con DDM, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non sono state valutate nella terapia aggiuntiva, tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state valutate nei pazienti adulti in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Quetiapina non deve essere utilizzata in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Studi clinici condotti con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della

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prolattina sierica e vomito, rinite, sincope) o possono avere differenti implicazioni per i bambini e gli adolescenti (sintomi extrapiramidali) mentre uno di questi non era mai stato segnalato precedentemente negli studi sugli adulti (aumenti della pressione arteriosa). In bambini e adolescenti sono state anche osservate alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni di sicurezza nel lungo termine del trattamento con la quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

In studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti trattati con quetiapina, quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, depressione bipolare e mania bipolare (vedere paragrafo 4.8).

La depressione è associata ad un aumentato rischio di propensione al suicidio, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci di miglioramento. Inoltre i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuto ai noti fattori di rischio per la patologia in questione.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta quetiapina possono essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in comorbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni osservate nel trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono essere pertanto adottate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di propensione al suicidio prima dell’inizio del trattamento, sono noti essere esposti a un rischio maggiore di propensione al suicidio o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una meta-analisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicida con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni. Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali di trattamento e in seguito alle variazioni della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o propensione al suicidio e variazioni inusuali del comportamento e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

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In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina, rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente). In studi clinici su pazienti con DDM l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) è risultata pari a 2,1% (3/144) per quetiapina e 1,3% (1/75) per il placebo.

In studi clinici controllati con placebo in pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi dannoso.

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, è necessario considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere paragrafo 4.8). In studi cinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di terapia ed è prevalentemente d’intensità da lieve a moderata.

I pazienti affetti da depressione bipolare e i pazienti con episodi depressivi maggiori associati a DDM che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.

Il trattamento con la quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), particolarmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

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Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, particolarmente durante la fase iniziale di titolazione della dose, e pertanto in questo caso deve essere considerata una riduzione della dose o una titolazione più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere considerato in pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

Studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o con placebo. Non sono disponibili dati relativi all’incidenza delle crisi epilettiche nei pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

La sindrome neurolettica maligna è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinfosfochi­nasi. In tali circostanze, la terapia con quetiapina deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia medica appropriata.

In studi clinici con quetiapina sono stati osservati non comunemente casi gravi di neutropenia (conta di neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte degli episodi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con la dose. Nel corso dell’esperienza post-marketing, la sospensione della terapia con quetiapina ha indotto la risoluzione della leucopenia e/o neutropenia. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente riduzione del numero di leucociti (WBC) ed un’anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Il trattamento con quetiapina deve essere interrotto in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e i sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando si superino valori di 1,5 X 109/l). (vedere paragrafo 5.1)

Vedere anche il paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici, come la carbamazepina o la fenitoina, riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, la terapia con quetiapina può essere iniziata soltanto se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale, e se necessario, sostituita da un farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato).

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Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1).

Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o lo sviluppo o esacerbazione di diabete preesistente occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un monitoraggio clinico appropriato in conformità alle linee guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere tenuti in osservazione per possibili segni e sintomi di iperglicemia, (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

In studi clinici con la quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi, del colesterolo LDL e totale, e una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.

A causa delle possibili variazioni di peso corporeo, glucosio ematico (vedere iperglicemia) e lipidi osservate negli studi clinici, nei pazienti (inclusi quelli con normali valori al basale) può verificarsi un possibile peggioramento del profilo di rischio metabolico in singoli pazienti, che deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non è stata associata a incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Durante l’esperienza postmarketing il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con la quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessario porre cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o con storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT. È necessario porre cautela anche nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, particolarmente negli anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

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Dopo improvvisa cessazione della terapia con quetiapina sono stati segnalati sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. È consigliabile un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1–2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

L’uso di quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con fattori di rischio per l’ictus.

In una meta-analisi eseguita su antipsicotici atipici, è stato segnalato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati con placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 56–99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% vs 3,2% nel gruppo trattato con placebo.

I pazienti di questi studi clinici sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

Con quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite.

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

Sia in studi clinici che durante l’esperienza post-marketing è stata riferita pancreatite.

Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non tutti i casi sono stati confusi dai fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori che sono riconosciuti come associati alla pancreatite come anche all’aumento dei trigliceridi (vedere il Paragrafo 4.4), calcoli biliari e consumo di alcol.

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I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali da moderati a gravi sono limitati; tuttavia la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere Paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.10

Poichè quetiapina esplica la sua attività primariamente sul sistema nervoso centrale, quetiapina deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcool.

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo di quetiapina. In uno studio d’interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5–8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina ed inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio clinico in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato in modo significativo la clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica di quetiapina (misurata dall’AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione, possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte, che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance di quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici di quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori sia graduale e, se necessario, che venga sostituita da farmaco non-induttore (ad es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).

La cosomministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo la farmacocinetica di quetiapina.

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La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera significativamente la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento della clearance della quetiapina di circa il 70%.

La somministrazione concomitante con cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione della quetiapina.

La somministrazione contemporanea di sodio valproato e quetiapina non influenza in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, ha rivelato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo dell’associazione verso i gruppi in monoterapia.

Non sono stati condotti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

È necessario esercitare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con prodotti medicinali noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo del QT.

In pazienti trattati con la quetiapina sono stati segnalati casi di risultati falsipositivi negli immunodosaggi enzimatici per il metadone e gli antidepressivi triciclici. Si raccomanda conferma dei risultati dubbi di screening immunoenzimatico attraverso appropriate tecniche cromatografiche.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

6.7

A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.

4.8 Effetti indesiderati

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente segnalate con la quetiapina sono sonnolenza, capogiri, secchezza delle fauci, mal di testa, sintomi da astinenza (sospensione) , aumento dei livelli sierici di trigliceridi nel siero, aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL), diminuzione del colesterolo HDL, aumento di peso, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali.

L’incidenza di ADR associate alla terapia con la quetiapina è riportata nella tabella seguente, secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

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Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convezione: Molto comune (≥1/10), co <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere stimat Patologie del sistema emolinfopoietico

M o lt o c o m u n e : Diminuzione di emoglobina 23

Comune: Leucopenia1,29, diminuita conta dei neutrofili, aumento di eosinofili28

Non comune: Trombocitopenia, anemia, diminuzione della conta piastrinica14

Raro: Agranulocitosi27

Non nota: Neutropenia 1

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità (incluse reazioni allergiche della pelle)

Molto raro: Reazione anafilattica 6

Patologie endocrine

Comune: Iperprolattine­mia16, diminuzione del T4 totale25 , diminuzione del T4 libero25, diminuzione del

Non commune. Diminuzione del T3 libero25 , ipotiroidismo22

Molto raro: Secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Aumento dei livelli sierici di trigliceridi, 11,31 aumento del colesterolo totale (soprattutto di colesterolo LDL), 12,31 diminuzione del colesterolo HDL,18,31 aumento di peso,9,31

Aumento di appetito, aumento di glucosio nel sangue a livelli di iperglicemia7,31

Non comune Iponatriemia,20 di­abete mellito1,5,6

Raro: Sindrome metabolica 30

Disturbi psichiatrici

Comune: Sogni anormali e incubi

Propensione al suicidio e comportamenti suicidi21

Raro: Sonnambulismo e reazioni correlate come parlare nel sonno e disturbi alimentari correlati al so

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Capogiro, 4, 17 sonnolenza, 2, 17 cefalea, sintomi extrapiramidali1,22

Comune: disartria

Non comune: Crisi epilettiche,1 sin­drome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1,6, Sincope, 4, 17

Patologie cardiache

Comune: Tachicardia, 4 palpitazioni 24

Non Comune: Prolungamento del QT, 1,13,19 bradi­cardia 33

Patologie dell'occhio

Comune: Vista offuscata

Patologie vascolari

Comune: Ipotensione ortostatica 4, 17

Raro: Tromboembolismo venoso 1

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

66. Vedere paragrafo 4.4.

67. Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

68. In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (spostamento da normale a > 3X ULN in qualunque momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati in genere reversibili proseguendo il trattamento con quetiapina.

69. Come altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a vertigini, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, soprattutto durante la fase iniziale di titolazione della dose. (Vedere paragrafo 4.4).

70. In casi molto rari è stata segnalata esacerbazione del diabete preesistente.

71. Il calcolo della frequenza di queste ADR deriva esclusivamente dai dati post-marketing di quetiapina nella formulazione a rilascio immediato.

72. Glucosio a digiuno ≥7,0 mmol/L (≥ 126 mg/dL) o glucosio non a digiuno ≥ 11,1 mmol/L (≥ 200 mg/dL) in almeno un’occasione.

73. Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

74. Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento.

75. I seguenti sintomi di astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita in modo significativo dopo 1 settimana dall’interruzione della terapia.

76. Trigliceridi ≥2,258 mmol/L ( ≥200 mg/dL) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥ 1,694 mmol/L (≥150 mg/dL) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione.

77. Colesterolo ≥6,2064 mmol/L (≥240 mg/dL) (pazienti ≥18 anni di età) o ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dL) (pazienti <18 anni di età) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un aumento del colesterolo LDL di ≥0,769 mmol/L (≥30 mg/dL). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dL).

78. Vedere il testo sotto.

79. Piastrine ≤100 × 109/l in almeno un’occasione.

80. Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna.

81. Livelli di prolattina (pazienti >18 anni di età): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento.

82. Possono provocare cadute.

83. Colesterolo HDL: ≤1,025 mmol/L (<40 mg/dL) nei maschi; ≤ 1,282 mmol/L (<50 mg/dL) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione.

84. Incidenza di pazienti che hanno uno spostamento del QTc da <450 msec a ≥ 450 msec, con un aumento in ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

85. Passaggio da > 132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un’occasione.

86. Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di propensione al suicidio e comportamenti suicidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

87. Vedere il Paragrafo 5.1

88. Si è verificata diminuzione di emoglobina a ≤130 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi, ≤120 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con la quetiapina in

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tutti gli studi clinici, inclusi gli studi di estensione in aperto. Per questi pazienti, la diminuzione massima media di emoglobina in qualsiasi momento è stata pari a 15 g/L

89. Queste segnalazioni si sono spesso verificate in ambito di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o durante malattia cardiaca/respi­ratoria.

90. Basato sullo spostamento dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi le variazioni nel T4 totale, T4 libero, T3 totale, T3 libero, sono definiti come < 0.8 x LLN (pmol/L) e lo spostamento nel TSH è > 5 mIU/L in ogni momento.

91. Basato sull’aumento della velocità del vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni d’età).

92. Variazioni dei neutrofili da >=1.5 X 109/L al basale a <0.5 X 109/L in ogni momento durante il trattamento.

93. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni nei WBC sono definiti come >1 X 109 cell/L in ogni momento.

94. Basato sulla variazione dai valori normali al basale a valori di potenziale importanza clinica in ogni momento dopo il basale in tutti gli studi. Le variazioni negli eosinofili sono definiti come ≤ 3 X 109 cell/L in ogni momento.

95. Basato su segnalazioni di eventi avversi di sindrome metabolica da tutti gli studi clinici con quetiapina.

96. In alcuni pazienti, è stato osservato negli studi clinici (vedere il paragrafo 4.4) un peggioramento di più di un fattore metabolico, peso, glucosio nel sangue e lipidi.

97. Vedere il Paragrafo 4.6.

98. Può verificarsi all’inizio o vicino all’inizio del trattamento e può essere associata con ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sulle segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina,

In seguito all’uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

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Patologie gastrointestinali

Molto comune: Vomito

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Irritabilità4

Molto comune: Innalzamenti dei livelli di prolattina1, aumenti della pressione

2 sanguigna 2

(8) Livelli di prolattina (pazienti di età <18 anni): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualsiasi momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 μg/l.

(9) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health ) o aumenti >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento di osservazione in due studi clinici in acuto (36 settimane) controllati con placebo, condotti in bambini e adolescenti.

(10) Nota: La frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche in bambini e adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

In generale, i segni e i sintomi riferiti sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del principio attivo, come ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione.

Esito fatale è stato riportato in studi clinici in seguito a sovradosaggio acuto di 13,6 grammi, e negli studi post-marketing a dosi pari a 6 grammi di sola quetiapina. Tuttavia, è stata riportata anche sopravvivenza in seguito a sovradosaggi acuti fino a 30 grammi. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio di sola quetiapina che hanno causato decesso o coma. Inoltre, gli eventi seguenti sono stati riportati nella monoterapia con sovradosaggio di quetiapina: prolungamento dell’intervallo QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio e/o agitazione.

I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere Paragrafo 4.4).

Non esiste un antidoto specifico per quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci, e si raccomandano quindi procedure di terapia intensiva, compresi

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l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio e supporto della funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare la somministrazione di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con appropriate misure come fluidi endovena e/o agenti simpaticomimetici. Epinefrina e dopamina devono essere evitate, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare l’ipotensione durante il bloccaggio alfa indotto dalla quetiapina.

Un’accurata supervisione medica e un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.

7

7.2

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori per neurotrasmettitori. Quetiapina e norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1– e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2, contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione della Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato a indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) paragonata ad antipsicotici tipici. Inoltre, norquetiapina presenta un’elevata affinità per il trasportatore di norepinefrina (NET). Sia quetiapina che norquetiapina possiedono inoltre un’elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici, e una ridotta affinità per i recettori α2 adrenergici e serotoninergici 5HT1A. La quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori muscarinici o per i recettori benzodiazepinici.

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici di blocco dei recettori D2.

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Nei test preclinici di predittività di sintomi (EPS), quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori D2-dopaminergici. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori D2-dopaminergici. Dopo somministrazione cronica, quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico, attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una propensione minima all’insorgenza di manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibilizzate ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (Vedere paragrafo 4.8).

L’efficacia di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia, e in uno studio clinico controllato con farmaco attivo sul passaggio da Quetiapina compresse a rilascio immediato a Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio clinico controllato con placebo era rappresentata dalla variazione dal controllo basale alla valutazione finale del punteggio totale della scala PANSS. La somministrazione di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato a dosi di 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi di 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla proporzione di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancanza di efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quelle di randomizzazione. In pazienti stabilizzati con Quetiapina compresse a rilascio immediato da 400 mg a 800 mg, l’efficacia si è mantenuta invariata quando i pazienti sono passati a una dose giornaliera equivalente di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato in un’unica somministrazione.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato per 16 settimane, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato si è dimostrata più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% per il gruppo di pazienti trattati con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato contro il 68,2% dei pazienti

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trattati con placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza associate al trattamento con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato fino a 9 mesi (mediana 7 mesi). In particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi correlati a EPS ed incremento ponderale nel trattamento a lungo termine con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato.

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici in monoterapia, quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla settimana 3 e 12. L’efficacia di Quetiapina Accord è stata ulteriormente comprovata mostrando differenze significative rispetto al placebo in uno studio addizionale della durata di 3 settimane. Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato è stata somministrata in un intervallo di dose compreso tra 400 e 800 mg/die e la dose media è stata di 600 mg/die circa. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi alla settimana 3 e 6 sono limitati; tuttavia, la terapia in associazione è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto addizionale alla settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi associati al disturbo bipolare di tipo I o di tipo II, la somministrazione di 300 mg/die di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 ulteriori studi clinici con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la compressa di quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina compresse a rilascio immediato da 300 o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto di quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo alla recidiva di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). Quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, con una dose totale giornaliera da 400 mg-800 mg, in terapia associata al litio o al valproato.

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In uno studio della durata di 6 settimane, randomizzato, con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, il miglioramento dei valori medi di YMRS tra il gruppo litio add-on e il gruppo placebo add-on era di 2,8 punti e la differenza in % nei risponditori (definita come 50% di miglioramento in YMRS rispetto al basale) era 11% (79% nel gruppo litio add-on vs. 68% nel gruppo placebo add-on).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo), in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto a quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio, non hanno manifestato alcun beneficio addizionale nella prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato con la terapia con quetiapina.

Due studi clinici a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un antidepressivo. Quetiapina Accord 150 mg e 300 mg/die compresse a rilascio prolungato, somministrata come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. al placebo pari a 2–3,3 punti).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non è stata valutata come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato è indicato solo per la terapia complementare:

In tre su quattro studi a breve termine in monoterapia (fino a 8 settimane), condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi misurati dal miglioramento del punteggio totale della scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs. placebo di 2–4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, pazienti con episodi depressivi stabilizzati con il trattamento in aperto con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato

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una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato e 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in pazienti anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato, somministrata in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die, ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo di –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati per ricevere Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1–3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, 150 mg/die il Giorno 8 e fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere di seguito il paragrafo 4.8 e ‚Sicurezza clinica‘) la tollerabilità di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato in dose singola giornaliera nei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La quota di pazienti randomizzati di età superiore ai 75 anni è risultata pari al 19%.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel DDM e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari all’8,9% per quetiapina contro il 3,8% per il placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 5,4% per Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata pari al 9,0% per Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza dei singoli eventi avversi (ad es., acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, inquietudine, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata da 3 a 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei

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pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo. In studi della durata di 6 settimane, randomizzato, con litio e quetiapina compresse a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina compresse a rilascio prolungato, in pazienti adulti con mania acuta, ha indicato che la combinazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato e litio comporta più eventi avversi (63% vs. 48% per quetiapina compresse a rilascio prolungato combinata con placebo). I dati di sicurezza mostrano una più alta incidenza di sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti del gruppo litio add-on e nel 6,6% del gruppo placebo add-on, la maggior parte dei quali consistevano in tremori, segnalati nel 15,6% dei pazienti del gruppo litio add-on e nel 4,9% del gruppo placebo add-on. L'incidenza di sonnolenza è stata più elevata nel gruppo quetiapina compresse a rilascio prolungato con litio add-on (12,7 %) rispetto al gruppo quetiapina compresse a rilascio prolungato con placebo add-on (5,5%). In aggiunta, un'alta percentuale di pazienti trattati nel gruppo litio add-on (8,0%) ha avuto aumento ponderale (7%) al termine del trattamento rispetto ai pazienti del gruppo placebo add-on (4,7 %).

Studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti sono stati trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione, l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti su pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta dei neutrofili a < 1,5 X 109/L, è stata di 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro 1,3% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza della variazione della conta dei neutrofili a <0,5 – < 1,0 X 109/L è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina e nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) in pazienti con conta dei neutrofili al basale ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno una variazione della conta di neutrofili a <1,5 X 109/L è

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stata del 2,9% e a <0,5 X 109/L è stata del 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato con diminuzioni dose-dipendenti dei livelli degli ormoni tiroidei. L’incidenza delle variazioni del TSH erano 3.2% per quetiapina verso 2.7% per placebo. L'incidenza delle variazioni reciproche, potenzialmente significative clinicamente sia di T3 che di T4 e TSH in questi studi è stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli degli ormoni tiroidei non sono stati associati con ipotiroidismo clinicamente sintomatico.

La riduzione del T4 totale e libero era massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza l'ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per approssimativamente 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stato associato con un'inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, con esposizione di almeno 21 mesi, per valutare il potenziale catarattogeno di quetiapina (200–800 mg/die) rispetto a risperidone (2–8 mg/die) la percentuale di pazienti con aumento del grado di opacità del cristallino non è risultata maggiore nel gruppo trattato con quetiapina (4%) rispetto al gruppo trattato con risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. È stato inoltre eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere una dose mirata (mania 400–600 mg/die; schizofrenia 400–800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è risultata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della scala YMRS ≥ 50%) sono state del 64% per quetiapina compressa 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio della schizofrenia, la differenza della variazione media LS al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per la quetiapina 400 mg/die e –9,29 per quetiapina 800 mg/die. La

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quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die), che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine, controllato con placebo, in monoterapia con quetiapina compresse a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10–17 anni di età) con depressione bipolare, non è stata dimostrata efficacia.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia di età.

Nello studio clinico pediatrico a breve termine con quetiapina sopra descritto, i tassi di EPS nel braccio attivo vs placebo erano del 12,9% vs. 5,3% in studi relativi alla schizofrenia, 3,6% vs. 1,1% in studi relativi alla mania bipolare, e 1,1% vs. 0% in studi relativi alla depressione bipolare. I tassi di aumento di peso ≥ 7% del peso corporeo al basale nel braccio attivo vs. placebo erano del 17% vs. 12% in studi relativi alla schizofrenia e alla mania bipolare, e del 12,5% vs. 6% in studi relativi alla depressione bipolare. I tassi di eventi correlati al suicidio nel braccio attivo vs. placebo erano del 1,4% vs. 1,3% in studi relativi alla schizofrenia, 1,0% vs. 0% in studi relativi alla mania bipolare e 1,1% vs. 0% in studi relativi alla depressione bipolare. Durante una fase prolungata di follow-up post-trattamento in studi relativi a depressione bipolare, vi sono stati due eventi aggiuntivi correlati al suicidio in due pazienti; uno di questi pazienti era in trattamento con quetiapina al momento della manifestazione dell’evento.

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n = 380 pazienti), con somministrazioni di dosi flessibili di quetiapina compresse tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. In bambini e adolescenti sono stati segnalati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore in bambini e adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere Paragrafi 4.4 e 4.8).

Con riferimento all’aumento di peso, quando si ricorre ad aggiustamenti per la normale crescita nel lungo periodo, un aumento di almeno 0.5 della deviazione standard al basale nell’Indice di Massa Corporea (IMC) è stato utilizzato come misura di una modifica significativa da un punto di vista clinico; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almento 26 settimane soddisfaceva questo criterio.

7.3

La quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato raggiunge il picco di concentrazione plasmatica

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per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (Tmax). Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e doseproporzionale per dosi fino a 800 mg somministrate una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato somministrata una volta al giorno è comparabile con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina fumarato (quetiapina a rilascio immediato), somministrata due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo stato stazionario. Nel confronto tra quetiapina compresse a rilascio prolungato e quetiapina a rilascio immediato, l’AUC del metabolita norquetiapina è inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità della quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e della AUC di quetiapina pari rispettivamente al 50% e al 20%. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto alcun effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato una volta al giorno lontano dai pasti.

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo umano P450. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5–50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 – 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro , è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti sugli animali sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio d’interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

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L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5%. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30–50% di quello riscontrato negli adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Il valore medio della clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione della funzione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzione epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento della dose (vedere Paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, anche se la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni) e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di Quetiapina Accord compresse a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

7.4

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali di laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti

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sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nei ratti, è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state segnalate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nei cani è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per la cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

Alla luce di queste osservazioni, i benefici del trattamento con quetiapina devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi per il paziente.

8 informazioni farmaceutiche

8.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Sodio cloruro

Povidone K-30

Talco

Magnesio stearato (E572)

Rivestimento:

200 mg:

Composizione unitaria di Opadry giallo 03B52117:

Ipromellosa 6 cP (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

300 mg:

Composizione unitaria di Opadry giallo 03B82929:

Ipromellosa 6 cP (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

400 mg:

Composizione unitaria di Opadry bianco 03B58900:

Ipromellosa 6 cP (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E553b)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

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30 mesi.

14.4

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Quetiapina Accord 200 mg, 300 mg e 400 mg compresse a rilascio prolungato è confezionata in confezioni blister PVC/PVDC-Alu. Dimensioni delle confezioni: 10, 30, 50, 60 e 100 compresse per confezione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

15

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

16

200 mg Compresse a rilascio prolungato – 10 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966019

200 mg Compresse a rilascio prolungato – 30 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966021

200 mg Compresse a rilascio prolungato – 50 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966033

200 mg Compresse a rilascio prolungato – 60 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966045

200 mg Compresse a rilascio prolungato – 100 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966058

300 mg Compresse a rilascio prolungato – 10 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966060

300 mg Compresse a rilascio prolungato – 30 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966072

300 mg Compresse a rilascio prolungato – 50 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966084

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300 mg Compresse a rilascio prolungato – 60 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966096

300 mg Compresse a rilascio prolungato – 100 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966108

400 mg Compresse a rilascio prolungato – 10 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966110

400 mg Compresse a rilascio prolungato – 30 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966122

400 mg Compresse a rilascio prolungato – 50 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966134

400 mg Compresse a rilascio prolungato – 60 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966146

400 mg Compresse a rilascio prolungato – 100 compresse in blister PVC/PVDC-Alu – AIC n. 041966159