QUATROFEN - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Quatrofen, 12 microgrammi/ora Cerotto transdermico

Quatrofen, 25 microgrammi/ora Cerotto transdermico

Quatrofen, 50 microgrammi/ora Cerotto transdermico

Quatrofen, 75 microgrammi/ora Cerotto transdermico

Quatrofen, 100 microgrammi/ora Cerotto transdermico

2. composizione qualitativa e quantitativa

Quatrofen 12 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 1,38 mg di fentanil in un cerotto di 4,2

cm e rilascia 12 microgrammi/ora di fentanil

Quatrofen 25 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 2,75 mg di fentanil in un cerotto di 8,4

cm e rilascia 25 microgrammi/ora di fentanil

Quatrofen 50 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 5,50 mg di fentanil in un cerotto di 16,8 cm e rilascia 50 microgrammi/ora di fentanil

Quatrofen 75 microgrammi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 8,25 mg di fentanil in un cerotto di 25,2

cm e rilascia 75 microgrammi/ora di fentanil

Quatrofen 100 microgram­mi/ora: Ogni cerotto transdermico contiene 11,0 mg di fentanil in un cerotto di 33,6 cme rilascia 100 microgrammi/ora di fentanil

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Cerotto transdermico.

Cerotto rettangolare, traslucido con una pellicola protettiva rimovibile. La pellicola protettiva è più larga del cerotto.

Trattamento a lungo termine del dolore cronico severo in bambini a partire dai 2 anni d’età già in trattamento con oppioidi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

I cerotti transdermici di fentanil rilasciano il principio attivo in 72 ore. La velocità di rilascio di fentanil è 12, 25, 50, 75 e 100 microgrammi/ora e la corrispondente superficie attiva è 4,2 – 8,4 – 16,8 – 25,2 e 33,6 cm2.

La dose richiesta di fentanil è aggiustata individualmente e deve essere valutata regolarmente dopo ogni somministrazione.

Selezione del dosaggio iniziale:

Il livello di dosaggio di fentanil è basato sul precedente uso di oppioidi e tiene in considerazione il possibile sviluppo di tolleranza, il trattamento farmacologico concomitante, lo stato generale di salute del paziente e il grado di severità della malattia.

Adulti

Pazienti tolleranti agli oppioidi

Per il dosaggio in pazienti tolleranti agli oppioidi che dal trattamento per via orale o parenterale, passano al trattamento con Quatrofen, fare riferimento alla seguente tabella di Conversione di Efficacia Equianalgesica. Il dosaggio potrà essere titolato successivamente, con aumenti o diminuzioni, se richiesto, con variazioni di 12 o 25 mcg/ora, in modo da raggiungere la dose minima più appropriata di Quatrofen, sulla base della risposta e dell’ulteriore richiesta analgesica.

Pazienti naive agli oppioidi

Il dosaggio iniziale non deve eccedere 12 microgrammi/ora quando la modalità di risposta della condizione dolorosa agli oppioidi non è del tutto nota.

L’esperienza clinica con i cerotti transdermici a base di fentanil è limitata nei pazienti nai ve agli oppioidi. Se nei pazienti naive agli oppioidi la terapia con cerotti transdermici a base di fentanil è considerata appropriata, si raccomanda che questi pazienti siano titolati conle dosi più basse di oppioidi a rilascio immediato (come morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina), in modo da raggiungere il dosaggio equianalgesico corrispondente ai cerotti transdermici. A tali pazienti potrà essere poi somministrato un cerotto transdermico a base di fentanil. La dose potrà essere successivamente titolata con aumenti o diminuzioni, se richiesto, con variazioni di 12 o 25 mcg/ora in modo da raggiungere la dose minima più appropriata di cerotti transdermici a base di fentanil, sulla base della risposta e dell’ulteriore richiesta analgesica (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego” –Oppioidi naive e stati di non tolleranza agli oppiodi).

Conversione per equipotenza analgesica

1. Calcolare la dose analgesica richiesta nelle 24 ore precedenti.

2. Convertire la quantità risultante nella dose equianalgesica di morfina orale usando la Tabella 1 Tutte le dosi IM. o orali di tale tabella sono considerate equivalenti per effetto analgesico a 10 mg di morfina IM.

3. Per ricavare il dosaggio di Quatrofen corrispondente al dosaggio equianalgesico di morfina calcolato per le 24 ore, usare la Tabella 2 o la Tabella 3 di conversione del dosaggio, come qui di seguito specificato.

La Tabella 2 indica le dosi per i pazienti adulti che sono in terapia stabile con morfina orale o con un altro oppioide a rilascio immediato da diverse settimane e che necessitano di rotazione degli oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è di circa 150:1).

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2021

La Tabella 3 indica le dosi per i pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi da molto tempo e che necessitano di una rotazione degli oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è di circa 100:1).

Le tabelle 2 e 3 non devono essere utilizzate per passare dal trattamento con fentanil trasndermico al trattamento con un altro oppioide.

Tabella 1. Conversione perequipotenza analgesica

Denominazione del medicinale Dose equianalgesica (mg)

Basata su studi condotti con dosi singole, in cui il dosaggio i.m. dell’agente menzionato era confrontato con morfina per raggiungere una efficacia equivalente. I dosaggi orali sono quelli raccomandati al momento di passare da una somministrazione parenterale ad una orale.

* * Il rapporto di efficacia 3:1 per morfina i.m./dosaggi orali è basato su uno studio condotto in pazienti affetti da dolore cronico.

Tabella 2. Dose iniziale raccomandata di Quatrofen in base alla dose giornaliera orale di morfina (per pazienti che sono in terapia stabile con morfina orale o con oppioidi a rilascio immediato da diverse settimane e che necessitano di una rotazione degli oppioidi)

Gli schemi di conversione sono basati su studi clinici. Schemi basati su altri studi sono risultati utili nella pratica clinica e possono essere usati.

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Tabella 3 Dosaggio iniziale raccomandato di Quatrofen basato sulla dose giornaliera di morfina orale (per i pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi da molto tempo e che necessitano di una rotazione degli oppioidi)

Le terapie analgesiche precedenti devono essere sospese progressivamente dopo l’applicazione del primo cerotto transdermico fino a quando viene raggiunta l’efficacia analgesica di Quatrofen. Sia per i pazienti non trattati in precedenza con oppioidi forti sia per quelli tolleranti agli oppioidi, la valutazione iniziale dell’effetto analgesico di Quatrofen non deve essere effettuata prima che il cerotto sia stato applicato per 24 ore dal momento che le concentrazioni plasmatiche di fentanil aumentano gradualmente in questo periodo.

Titolazione della dose e terapia di mantenimento

Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere determinata individualmente sino al raggiungimento di un equilibrio fra efficacia analgesica e tollerabilità. In pazienti in cui si verifica un marcato decremento della efficacia analgesica nel periodo da 48 a 72 ore dopo l’applicazione, può essere necessario rimpiazzare fentanil dopo 48 ore. La dose di 12 microgrammi/ora è appropriata per l’aggiustamento dei dosaggi nell’ambito delle dosi più basse. Se l’analgesia non è sufficiente dopo il periodo di applicazione iniziale, la dose può essere aumentata dopo 3 giorni, sino al raggiungimento dell’effetto desiderato in ogni paziente. Ulteriori aggiustamenti posologici devono normalmente essere effettuati con incrementi di 12 microgrammi/ora o 25 microgram­mi/ora, sebbene si debba tenere conto degli analgesici addizionali necessari e dell’entità del dolore del paziente. E’ possibile usare più di un cerotto alla volta per aggiustamenti della dose e per dosi superiori a 100 microgram­mi/ora. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve azione in caso di dolore episodico intenso. Devono essere considerati metodi di analgesia addizionali o alternativi o somministrazioni alternative di oppioidi, quando la dose di Quatrofen supera 300 microgram­mi/ora.

Sintomi d’astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”) sono stati descritti passando da un trattamento a lungo termine con morfina a fentanil transdermico, nonostante una adeguata efficacia analgesica. Nel caso di sintomi d’astinenza si raccomanda di trattarli con basse dosi di morfina a breve durata d’azione.

Interruzione di Quatrofen

Se si rende necessaria l’interruzione del cerotto, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi deve essere graduale, iniziando con una bassa dose da aumentare progressivamente. Infatti i livelli di fentanil diminuiscono gradualmente dopo la rimozione del cerotto; sono necessarie almeno 17 ore perché la concentrazione sierica di fentanil diminuisca del 50% (vedere paragrafo 5.2).

Come regola generale, l’interruzione di una analgesia con oppioidi deve essere graduale, al fine di prevenire i sintomi d’astinenza (nausea, vomito, diarrea, ansia, tremori muscolari).

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La Tabella 2 e la Tabella 3 non devono essere utilizzate per la conversione da Quatrofen ad altre terapie per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e causare, potenzialmente, un sovradosaggio.

Uso negli anziani

I pazienti anziani o cachettici devono essere tenuti sotto attenta osservazione e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4).

Uso nei pazienti con compromissione epatica o renale

I pazienti con compromissione della funzione epatica o renale devono essere osservati attentamente per i sintomi di sovradosaggio e la dose deve eventualmente essere ridotta (vedere paragrafo 4.4). Uso nei pazienti con febbre

Aggiustamenti posologici possono essere necessari nei pazienti durante episodi febbrili (vedere paragrafo 4.4).

Uso nella popolazione pediatrica

Bambini di età uguale o superiore a 16 anni: seguire il dosaggio degli adulti.

Bambini di età compresa tra 2 e 16 anni:

Quatrofen deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici che tollerano gli oppioidi (dai 2 ai 16 anni) che stanno già ricevendo un prodotto a dose equivalente a 30 mg orali di morfina al giorno. Per far passare pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali al Quatrofen, fare riferimento alla “conversione perequipotenza analgesica” dei medicinali (Tabella 1), e alla Dose iniziale di Quatrofen raccomandata sulla base di una dose giornaliera orale di morfina (Tabella 4).

Tabella 4: Dose iniziale di Quatrofen raccomandata sulla base di una dose giornaliera orale di morfina

Dato che il picco dei livelli di fentanil si ha dopo 12 – 24 ore di trattamento, si raccomanda di controllare il paziente per eventuali eventi avversi, che possono comprendere l’ipoventilazione, per almeno 48 ore dopo aver iniziato la terapia con Quatrofen o dopo ri-titolazione della dose (vedere anche il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Titolazione della dose e mantenimento

Se l’effetto analgesico di Quatrofen è insufficiente, si deve somministrare una dose supplementare di morfina o di un altro oppioide a breve durata. A seconda dei maggiori bisogni analgesici e del dolore provato dal bambino, si può decidere di aumentare la dose. L’adeguamento della dose deve essere fatto gradualmente con cerotti da 12 microgrammi/ora.

Modo di somministrazione

Per uso transdermico

Fentanil cerotto transdermico deve essere applicato su cute non irritata e non irradiata su una superficie liscia del tronco o della parte superiore del braccio. Nei bambini piccoli il sito di applicazione da preferire è la parte superiore della schiena, in modo da minimizzare il rischio che il bambino se lo tolga. Prima dell’applicazione del cerotto i peli devono essere tagliati (non rasati) nella zona di applicazione (è preferibile un’area priva di peli). Se il punto in cui il cerotto va applicato necessita di pulizia prima dell’applicazione, l’operazione fa fatta con acqua corrente. Non vanno usati saponi, olii, lozioni, alcool o qualsiasi altro agente che possa irritare la cute o alterarne le caratteristiche. La cute deve essere perfettamente asciutta prima dell’applicazione del cerotto.

I cerotti devono essere controllati prima dell’uso. I cerotti transdermici non devono essere divisi o tagliati (vedere paragrafo 4.4). I cerotti tagliati, divisi o danneggiati non devono essere applicati.

Poiché il cerotto transdermico è protetto all’esterno da una pellicola protettiva impermeabile, è possibile indossare il cerotto durante una doccia rapida.

Il cerotto Quatrofen deve essere tolto dalla busta protettiva, prima piegando la tacca (che si trova vicino alla punta della freccia sull’etichetta della busta) e poi strappando attentamente la busta lungo la tacca. Se si usano le forbici per aprire la busta, occorre tagliare in prossimità del bordo sigillato in modo da non danneggiare il cerotto all’interno.

Il cerotto transdermico di fentanil deve essere applicato non appena la confezione viene aperta, evitando di toccare il lato adesivo del cerotto.

Dopo aver rimosso lo strato protettivo, il cerotto transdermico deve essere ben premuto per circa 30 secondi con il palmo aperto della mano sulla zona di applicazione, assicurandosi che il contatto sulla zona di applicazione sia totale, specialmente lungo i bordi. Potrebbe essere necessaria un’ulteriore applicazione del cerotto. Successivamente lavare le mani con acqua pulita.

Il cerotto transdermico di fentanil deve essere portato ininterrottamente per 72 ore, dopodiché il cerotto transdermico va sostituito. Un nuovo cerotto transdermico deve sempre essere posizionato in una zona diversa da quella precedente. Lo stesso sito di applicazione può essere riutilizzato solamente dopo un intervallo di almeno 7 giorni.

Per le istruzioni relative allo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Quatrofen è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a fentanil o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Dolore acuto o postoperatorio, poiché non è possibile effettuare una titolazione della dose in un utilizzo di breve durata e poiché ne potrebbe derivare un rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. Depressione respiratoria severa.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti che hanno presentato degli eventi avversi seri devono essere monitorati per le 24 ore successive alla rimozione del cerotto transdermico poiché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente e sono ridotte di circa il 50% dopo 17 ore (range 13–22).

I cerotti transdermici di fentanil devono essere tenuti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini prima e dopo l’utilizzo.

Non tagliare i cerotti transdermici. Un cerotto che è stato diviso, tagliato o danneggiato in qualsiasi modo non deve essere utilizzato.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli altri oppioidi potenti, con fentanil cerotto transdermico in alcuni pazienti si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti vanno tenuti sotto osservazione per l’insorgenza di tali effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto. L’incidenza della depressione respiratoria aumenta con l’incremento del dosaggio di fentanil (vedere paragrafo 4.9. Sovradosaggio, relativo alla depressione respiratoria). Farmaci attivi sul SNC possono aumentare la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Sindrome serotoninergica

Si raccomanda cautela quando i cerotti transdermici di fentanil vengono somministrati insieme a farmaci che agiscono sui sistemi neurotrasmettitori serotoninergici.

Può verificarsi lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita con l’uso concomitante di medicinali serotoninergici come gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina–Noradrenalina (SNRI) e alcuni medicinali che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli Inibitori delle Monoamino Ossidasi [IMAO]). La sindrome serotoninergica può verificarsi anche alle dosi raccomandate.

La sindrome serotoninergica può comprendere alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (es. iperreflessia, incoordinazione motoria, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea).

Se si sospetta una sindrome serotoninergica, i cerotti transdermici di fentanil devono essere rapidamente sospesi.

Malattie polmonari croniche

Fentanil può causare effetti indesiderati più severi in pazienti affetti da malattie respiratorie ostruttive croniche, o da altre malattie polmonari. In tali pazienti gli oppioidi possono ridurre la frequenza respiratoria ed aumentare la resistenza delle vie aeree.

Dipendenza dal farmaco e potenziale abuso

Tolleranza, dipendenza fisica e psicologica possono manifestarsi nel caso di ripetuta somministrazione di oppioidi come fentanil. E’ rara l’insorgenza di una dipendenza iatrogena in seguito alla somministrazione di oppioidi. I pazienti con precedente storia di tossicodipenden­za/abuso di alcool sono maggiormente a rischio di sviluppare dipendenza e abuso in corso di trattamento con oppioidi. I pazienti ad aumentato rischio di abuso da oppioidi potrebbero ancora essere trattati in modo appropriato con formulazioni di oppioidi a rilascio modificato; tuttavia sarà necessario monitorare questi pazienti per l’identificazione di uso improprio,

1818181Pag.7/18 7abuso, o dipendenza. Si può abusare di fentanil in modo analogo agli altri agonisti oppioidi. L’abuso o l’uso improprio intenzionale di Quatrofen possono determinare un sovradosaggio e/o la morte.

Aumentata pressione endocranica

Quatrofen deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti intracranici di una ritenzione di CO2, come quelli con evidenza di ipertensione endocranica, deterioramento della coscienza, o coma. Fentanil deve essere usato con cautela in pazienti affetti da tumori cerebrali.

Malattie cardiache

Fentanil può provocare bradicardia e deve pertanto essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono di bradiaritmie.

Gli oppioidi possono causare ipotensione, soprattutto nei pazienti con ipovolemia acuta. In caso di concomitante ipotensione sintomatica e/o ipovolemia, queste devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con i cerotti di fentanil transdermici.

Compromissione epatica

Poichè fentanil viene metabolizzato a metaboliti inattivi nel fegato, una compromissione epatica potrebbe ritardarne l’eliminazione. Se i pazienti con compromissione epatica utilizzano fentanil transdermico, devono essere tenuti sotto attento controllo per la comparsa di segni di tossicità da fentanil e la dose di fentanil ridotta, se necessario (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Compromissione renale

Meno del 10 % di fentanil viene escreto sotto forma immodificata dai reni e, a differenza della morfina, non vi sono metaboliti attivi noti eliminati per via renale. Se pazienti con compromissione renale ricevono fentanil transdermico, questi devono essere attentamente osservati per segni di tossicità da fentanil e il dosaggio ridotto, se necessario (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Febbre/ applicazione di calore esterno

Un modello farmacocinetico suggerisce che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare di circa un terzo se la temperatura cutanea raggiunge i 40°C. Perciò i pazienti con febbre devono essere monitorati per quanto riguarda l’insorgenza di effetti indesiderati da oppioidi e il dosaggio di fentanil va corretto, se necessario. Esiste la possibilità che aumenti temperatura-dipendenti del rilascio di fentanil dal sistema determinino un possibile sovradosaggio e morte. Uno studio di farmacologia clinica condotto in soggetti adulti sani ha mostrato che l’applicazione di calore su un sistema transdermico di fentanil aumenta del 120% i valori medi dell’AUC di fentanil e del 61% i valori medi di Cmax.

Tutti i pazienti devono essere informati di evitare di esporre il sito di applicazione del cerotto transdermico di fentanil ad una fonte esterna diretta di calore, come cuscinetti riscaldanti, termocoperte, letti ad acqua calda, lampade a calore o abbronzanti, bagni solari intensivi, borse di acqua calda, bagni caldi prolungati, saune e bagni termali con idromassaggio con acqua calda perché, mentre si indossa il cerotto, la temperatura può potenzialmente aumentare il rilascio di fentanil dal cerotto.

Interazioni con altri medicinali

Interazioni con gli Inibitori del CYP3A4:

L’uso concomitante di fentanil transdermico con gli inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina, eritromicina, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem, e amiodarone) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti collaterali, e può causare grave depressione respiratoria. In questa situazione sono opportune una particolare attenzione e osservazione del paziente. Perciò l’uso concomitante di fentanil transdermico ed inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che il paziente non venga attentamente monitorato. I pazienti, specialmente quelli che assumono fentanil transdermico ed inibitori del CYP3A4, devono essere monitorati per la comparsa di segni di depressione respiratoria e devono essere effettuati eventuali aggiustamenti del dosaggio se necessari.

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Pazienti anziani

I risultati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil indicano che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un’emivita del farmaco prolungata e possono essere più sensibili al farmaco rispetto a pazienti più giovani. Se i pazienti anziani vengono trattati con fentanil transdermico, essi devono essere tenuti sotto attenta osservazione per segni di tossicità da fentanil e il dosaggio deve essere ridotto se necessario (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Tratto gastrointestinale

Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il conseguente prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile della stipsi causata da fentanil. I pazienti devono essere informati sulle misure per prevenire la stipsi e deve essere preso in considerazione l’uso di una profilassi a base di lassativi. Si deve prestare molta attenzione in pazienti con stipsi cronica. Se è accertato o vi è il sospetto di ileo paralitico, il trattamento con cerotti di fentanil deve essere interrotto.

Esposizione accidentale per trasferimento di cerotto

Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil sulla cute di una persona che non utilizza il cerotto (in particolare un bambino), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico, può risultare in un sovradosaggio di oppioidi per la persona che non utilizza il cerotto. I pazienti devono essere informati che qualora dovesse verificarsi un trasferimento di cerotto, il cerotto trasferito deve essere rimosso immediatamente dalla pelle di chi non lo utilizza (vedere paragrafo 4.9 „Sovradosaggio“).

Uso in pazienti pediatrici

Quatrofen non deve essere somministrato a pazienti pediatrici che non hanno mai assunto oppioidi (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Esiste la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la sopravvivenza indipendentemente dalla dose di Quatrofen sistema transdermico somministrata.

Fentanil cerotto transdermico non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Quatrofen deve essere somministrato solo ai bambini di 2 anni o più che tollerano gli oppioidi (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Quatrofen non deve essere usato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età.

Per evitare l’ingestione accidentale da parte dei bambini, usare cautela quando si sceglie la zona di applicazione di Quatrofen (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione) e controllare che il cerotto sia ben adeso.

Allattamento

Poiché fentanil viene secreto nel latte materno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con fentanil transdermico (vedere anche paragrafo 4.6).

Pazienti con miastenia grave

Si possono verificare reazioni (mio)cloniche non-epilettiche. Fare attenzione durante il trattamento di pazienti con miastenia grave.

Uso concomitante di agonisti/anta­gonisti

L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante di altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale, compresi gli oppioidi, i sedativi, gli ipnotici, gli anestetici generali, le fenotiazine, i tranquillanti, i miorilassanti, gli antistaminici sedativi e le bevande alcoliche può produrre effetti depressivi additivi; possono verificarsi ipoventilazione, ipotensione e sedazione profonda, coma o morte. L’uso concomitante di fentanil transdermico con uno di questi farmaci richiede quindi una particolare attenzione e osservazione del paziente.

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Fentanil, un farmaco ad alta clearance, viene rapidamente ed estensivamente metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

L’uso concomitante di fentanil transdermico con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo, voriconazolo, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodone, verapamil, diltiazem, e amiodarone) può dare luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti avversi, e possono determinare depressione respiratoria severa. In questa situazione sono opportune una particolare attenzione e osservazione del paziente. L’uso concomitante di fentanil transdermico e di inibitori del CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il paziente non sia monitorato attentamente (vedere anche Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego, paragrafo 4.4).

L’uso concomitante di induttori del citocromo CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Questo può richiedere un aggiustamento della dose del fentanil transdermico. Dopo l’interruzione del trattamento con gli induttori del citocromo CYP3A4, gli effetti causati dall’induzione diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil con possibile conseguente aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli effetti avversi e possibile grave depressione respiratoria. In questo caso, deve essere eseguito, se giustificato, un attento monitoraggio ed un aggiustamento della dose.

Inibitori delle Monoamino Ossidasi (IMAO):

L’utilizzo di fentanil transdermico non è raccomandato in pazienti che richiedano la somministrazione concomitante di un IMAO. Sono state riportate interazioni gravi e inattese con gli IMAO, quali il potenziamento degli effetti degli oppioidi o il potenziamento degli effetti serotoninergici. Per tale ragione, fentanil non deve essere utilizzato nei 14 giorni successivi all’interruzione del trattamento con gli IMAO.

Farmaci serotoninergici

La co–somministrazione di fentanil transdermico con agenti serotoninergici, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina–Noradrenalina (SNRI) o un Inibitore delle Monoamino Ossidasi (IMAO) può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita.

Uso concomitante di agonisti/anta­gonisti

L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Essi hanno un’alta affinità per i recettori degli oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa e quindi antagonizzano parzialmente l’effetto di fentanil e possono indurre i sintomi da astinenza in pazienti dipendenti dagli oppioidi (vedere anche paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono sufficienti dati sull’utilizzo di fentanil transdermico in donne in gravidanza. Studi in animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Il rischio potenziale nell’uomo è ignoto, sebbene sia stato dimostrato che fentanil somministrato come anestetico e.v. passa attraverso la placenta in donne nelle fasi precoci della gravidanza. La sindrome da astinenza neonatale è stata riscontrata in neonati le cui madri avevano fatto un uso cronico di fentanil transdermico durante la gravidanza. Fentanil non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

L’uso di fentanil transdermico durante il parto non è raccomandato poiché non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o postoperatorio (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Inoltre, poiché fentanil passa attraverso la placenta, l’uso di fentanil transdermico durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato.

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Allattamento

Fentanil viene escreto nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel neonato allattato. L’allattamento deve quindi essere interrotto durante il trattamento con fentanil transdermico e per almeno 72 ore dalla rimozione del cerotto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fentanil transdermico può ridurre le abilità mentali e/o fisiche richieste per l’esecuzione di attività potenzialmente pericolose quali la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La sicurezza di fentanil transdermico è stata valutata in 1854 soggetti che hanno partecipato a 11 studi clinici (fentanil transdermico in doppio-cieco [placebo o controllo attivo] e/o fentanil transdermico in aperto [senza controllo o controllo attivo]) vertenti sul trattamento del dolore cronico maligno o non maligno. Questi soggetti avevano assunto almeno 1 dose di fentanil transdermico e rappresentano la fonte dei dati di sicurezza.

Sulla base di dati di sicurezza raccolti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate (ADRs) sono state (con % di incidenza): nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiro (13,1%), e cefalea (11,8%).

Le ADRs registrate in questi studi clinici con l’utilizzo di fentanil transdermico, incluse le ADRs sopra menzionate, e quelle segnalate nell’esperienza post-marketing sono elencate di seguito.

Le categorie di frequenza elencate usano la seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/ 100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati degli studi clinici disponibili).

Tabella 5: Reazioni avverse al farmaco in soggetti adulti e pediatrici

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2021

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2021

Reazioni Avverse al Farmaco

Come con altri analgesici oppioidi, durante l’uso ripetuto di fentanil si possono verificare tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

I sintomi della sindrome d’astinenza da oppioidi (quali nausea, vomito, diarrea, ansia e tremori) possono verificarsi in alcuni pazienti dopo il passaggio dai loro precedenti analgesici oppioidi ai cerotti transdermici di fentanil o qualora la terapia fosse interrotta improvvisamente (vedere paragrafo 4.2, Posologia e modo di somministrazione). Si sono verificati casi molto rari di sindrome d’astinenza neonatale in neonati quando le madri avevano fatto un uso cronico di fentanil transdermico durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6, Fertilità, gravidanza e allattamento).

Soggetti pediatrici

Le caratteristiche degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti trattati con fentanil cerotto transdermico sono simili a quelle osservate negli adulti. Nella popolazione pediatrica non sono stati identificati rischi oltre a quelli attesi con l’uso di oppioidi per il sollievo del dolore associato a malattie gravi e non sembra ci siano rischi pediatrici specifici associati all’uso del cerotto transdermico di fentanil nei bambini di almeno 2 anni di età se usati in modo appropriato. Eventi avversi molto comuni riportati negli studi clinici pediatrici sono stati febbre, vomito e nausea.

La sicurezza dei cerotti transdermici di fentanil è stata valutata in 289 soggetti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per il trattamento del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi soggetti hanno utilizzato almeno una dose di cerotto transdermico di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza. Sebbene i criteri di arruolamento per gli studi pediatrici abbiano limitato l’arruolamento a soggetti con un minimo di 2 anni d’età, 2 soggetti hanno ricevuto una prima dose di fentanil cerotti transdermici all’età di 23 mesi.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza derivanti da questi 3 studi clinici nei soggetti pediatrici, le reazioni avverse (ADR) al farmaco più comunemente riportate (per es. incidenza ≥10%): sono state (con % di incidenza): vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito

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(12,8%). La Tabella 6 mostra tutte le ADR segnalate nei soggetti pediatrici trattati con fentanil cerotti transdermici negli studi clinici menzionati in precedenza.

Le categorie di frequenza delle ADR nella popolazione pediatrica sono le stesse applicate per la Tabella 5.

Tabella 6 Reazioni avverse al farmaco nei soggetti pediatrici negli studi clinici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2021

Sintomi

Le manifestazioni di un sovradosaggio di fentanil consistono in un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, l’effetto più grave che può verificarsi è la depressione respiratoria.

Trattamento

Le contromisure immediate per il trattamento della depressione respiratoria comprendono la rimozione del cerotto e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di uno specifico antagonista degli oppioidi quale il naloxone.

La depressione respiratoria derivante da un sovradosaggio può superare la durata d’azione dell’antagonista degli oppioidi. L’intervallo tra le dosi dell’antagonista e.v. deve essere stabilito attentamente a causa della possibilità di ri-narcotizzazione successiva alla rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria una somministrazione ripetuta o un’infusione continua di naloxone. L’annullamento dell’effetto del narcotico può determinare l’insorgenza acuta di dolore e il rilascio di catecolamine.

Qualora la situazione clinica lo giustificasse, la pervietà delle vie respiratorie deve essere garantita e mantenuta, possibilmente con una via orofaringea o un tubo endotracheale, e deve essere somministrato ossigeno e la respirazione deve essere assistita o controllata, come appropriato. Devono essere mantenute una temperatura corporea e un’assunzione di liquidi appropriate.

Se dovesse insorgere una grave o persistente ipotensione, va presa in considerazione la possibilità di ipovolemia e la condizione va trattata con un’adeguata terapia di fluidi per via parenterale.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, oppioidi

Codice ATC: N02AB03

Quatrofen è un cerotto transdermico che rilascia continuativamente fentanil. Fentanil è un analgesico oppioide con affinità prevalente per il recettore μ. Gli effetti farmacologici predominanti sono la riduzione del dolore e la sedazione. Pazienti non precedentemente esposti ad oppioidi avranno una riduzione del dolore con concentrazioni di fentanil fra 0,3 e 1,5 ng/ml. In questo gruppo di pazienti la frequenza di effetti avversi aumenterà con concentrazioni sieriche superiori a 2 ng/ml. Sia la minima concentrazione efficace di fentanil che la concentrazione associata a reazioni avverse aumenteranno con lo sviluppo di progressiva tolleranza. Lo sviluppo di tolleranza varia considerevolmente da un soggetto all’altro.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di fentanil transdermico è stata valutata in tre studi clinici aperti effettuati con 289 pazienti pediatrici con dolore cronico, di età compresa tra i 2 e i 18 anni; di questi, 66 bambini erano di età tra 2 e 6 anni. In questi studi, una dose giornaliera di morfina orale da 30 mg a 45 mg era stata sostituita da un cerotto transdermico di fentanil da 12 microgrammi /ora. Una dose di partenza di 25 microgrammi/ora o più è stata usata su 181 pazienti che precedentemente assumevano dosi giornaliere di oppioidi di almeno 45 mg per dose di morfina orale.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Fentanil cerotto transdermico permette il rilascio sistemico di fentanil durante il periodo di applicazione di 72 ore.

Assorbimento:

Dopo la prima applicazione del cerotto le concentrazioni sieriche di fentanil aumentano gradualmente, livellandosi generalmente fra le 12 e le 24 ore e rimanendo relativamente costanti per il periodo restante delle

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72 ore di applicazione. Dopo la seconda applicazione di 72 ore si raggiunge una concentrazione sierica di stato stazionario che viene mantenuta durante le successive applicazioni di un cerotto della stessa dimensione. L’assorbimento di fentanil può essere un po’ differente da una sede di applicazione all’altra. Un assorbimento relativamente inferiore (approssimati­vamente del 25%) di fentanil è stato osservato in studi con volontari sani dopo l’applicazione del cerotto sul petto rispetto alla parte superiore del braccio e al dorso.

Distribuzione :

Il legame di fentanil con le proteine plasmatiche è dell’84%.

Biotrasformazi­one:

Fentanil mostra una cinetica lineare e viene metabolizzato soprattutto nel fegato attraverso CYP3A4. Il maggior metabolita, norfentanil, non è attivo.

Eliminazione :

Una volta rimosso fentanil cerotto, le concentrazioni plasmatiche del fentanil si riducono gradualmente abbassandosi approssimativamente del 50% in 13 – 22 ore negli adulti o 22 – 25 ore nei bambini. Un assorbimento continuo di fentanil dalla cute rende ragione di una più lenta scomparsa del farmaco dal siero rispetto a quanto avviene dopo una infusione endovenosa. Circa il 75% di fentanil viene escreto nelle urine, per la maggior parte sotto forma di metaboliti, e meno del 10% sotto forma di farmaco immodificato. Approssimativamente il 9% della dose viene rinvenuto nelle feci, soprattutto sotto forma di metaboliti.

Farmacocinetica in gruppi speciali

Una compromissione della funzione epatica o renale potrebbe causare aumento delle concentrazioni sieriche. Pazienti anziani, cachettici o in cattive condizioni generali possono avere una ridotta clearance di fentanil, il che potrebbe causare una emivita terminale del composto più prolungata (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

A seconda del peso, la clearance (L/h/Kg) nei pazienti pediatrici sembra essere l’82% più alta nei bambini tra 2 e 5 anni, e il 25% più alta nei bambini tra 6 e 10 anni, se paragonati ai bambini tra 11 e 16 anni, che sembrano avere la stessa clearance degli adulti. Questi risultati sono stati presi in considerazione nella definizione delle precauzioni circa il dosaggio nei pazienti pediatrici.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

In studi condotti su animali si è osservata una ridotta fertilità e una aumentata mortalità nei feti di ratto. Tuttavia non sono stati dimostrati effetti teratogeni.

Test di mutagenesi in batteri e roditori hanno dato risultati negativi. Come altri oppioidi fentanil ha evidenziato effetti mutageni in cellule di mammifero in vitro. Un rischio mutagenico in condizioni terapeutiche sembra improbabile in quanto tali effetti furono indotti solo da concentrazioni molto alte.

Non sono stati condotti studi di carcinogenesi a lungo termine.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Glicole dipropilenico

Idrossipropil­cellulosa

Dimeticone

Silicone adesivo (amino-resistente)

Membrana di rilascio, etilenvinilacetato (EVA)

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Pellicola di copertura, film in polietilene tereftalato (PET)

Pellicola protettiva asportabile, film in poliestere rivestito con fluoropolimero

Inchiostro di stampa

6.2 incompatibilità

Per evitare interferenze con le proprietà adesive di Quatrofen, nella zona della cute dove deve essere applicato il cerotto di Quatrofen non devono essere utilizzate creme, oli, lozioni o cipria o altre polveri.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ciascun cerotto transdermico è confezionato in una busta termosaldata in carta, alluminio e poliacrilonitri­le (PAN).

Confezioni da:

1 cerotto, 3 cerotti, 5 cerotti, 10 cerotti e 20 cerotti

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per le istruzioni relative a come applicare il cerotto vedere il paragrafo 4.2. Non sono disponibili dati circa la sicurezza e la farmacocinetica per altri siti di applicazione.

Elevate quantità di fentanil restano nei cerotti transdermici anche dopo l’uso. I cerotti transdermici usati devono essere piegati con le superfici adesive all’interno, cosicché la membrana di rilascio non sia esposta, e, per ragioni di sicurezza e ambientali, devono essere smaltiti secondo le normative locali o restituiti alla farmacia o all’ospedale. Qualunque medicinale non usato deve essere smaltito secondo le normative locali o restituito alla farmacia o all’ospedale.

Lavare le mani con acqua dopo l’applicazione o la rimozione del cerotto.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

TAKEDA ITALIA S.p.A.

Via Elio Vittorini 129,

Roma

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

12 microgrammi/ora:

12 microgrammi/ora Cerotti transdermici 1 cerotto – AIC n. 037783014

12 microgrammi/ora Cerotti transdermici 3 cerotti – AIC n. 037783026

12 microgrammi/ora Cerotti transdermici 5 cerotti – AIC n. 037783038

12 microgrammi/ora Cerotti transdermici 10 cerotti – AIC n. 037783040

12 microgrammi/ora Cerotti transdermici 20 cerotti – AIC n. 037783053

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25 microgrammi/ora:

25 microgrammi/ora Cerotti transdermici 1 cerotto – AIC n. 037783065

25 microgrammi/ora Cerotti transdermici 3 cerotti – AIC n. 037783077

25 microgrammi/ora Cerotti transdermici 5 cerotti – AIC n. 037783089

25 microgrammi/ora Cerotti transdermici 10 cerotti – AIC n. 037783091

25 microgrammi/ora Cerotti transdermici 20 cerotti – AIC n. 037783103

50 microgrammi/ora:

50 microgrammi/ora Cerotti transdermici 1 cerotto – AIC n. 037783115

50 microgrammi/ora Cerotti transdermici 3 cerotti – AIC n. 037783127

50 microgrammi/ora Cerotti transdermici 5 cerotti – AIC n. 037783139

50 microgrammi/ora Cerotti transdermici 10 cerotti – AIC n. 037783141

50 microgrammi/ora Cerotti transdermici 20 cerotti – AIC n. 037783154

75 microgrammi/ora:

75 microgrammi/ora Cerotti transdermici 1 cerotto – AIC n. 037783166

75 microgrammi/ora Cerotti transdermici 3 cerotti – AIC n. 037783178

75 microgrammi/ora Cerotti transdermici 5 cerotti – AIC n. 037783180

75 microgrammi/ora Cerotti transdermici 10 cerotti – AIC n. 037783192

75 microgrammi/ora Cerotti transdermici 20 cerotti – AIC n. 037783204

100 microgram­mi/ora:

100 microgrammi/ora Cerotti transdermici 1 cerotto – AIC n. 037783216

100 microgrammi/ora Cerotti transdermici 3 cerotti – AIC n. 037783228

100 microgrammi/ora Cerotti transdermici 5 cerotti – AIC n. 037783230

100 microgrammi/ora Cerotti transdermici 10 cerotti – AIC n. 037783242

100 microgrammi/ora Cerotti transdermici 20 cerotti – AIC n. 037783255

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10–10–2007/16–09–2010

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Documento reso disponibile da AIFA il 25/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei

medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizza­zione

all'immissione in commercio (o titolare AIC).

cerotti sono marcati con stampa a colori riportante denominazione e dosaggio:

cerotto da 12 microgrammi/ora: stampa marrone

cerotto da 25 microgrammi/ora: stampa rossa

cerotto da 50 microgrammi/ora: stampa verde

cerotto da 75 microgrammi/ora: stampa azzurra

cerotto da 100 microgram­mi/ora: stampa grigia

4. INFORMAZIONI CLINICHE