PYLERA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Pylera 140 mg/125 mg/125 mg capsule

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 140 mg di bismuto subcitrato potassio (equivalenti a 40 mg di ossido di bismuto), 125 mg di metronidazolo e 125 mg di tetraciclina cloridrato.

Eccipienti con effetti noti: ogni capsula contiene 61 mg di lattosio monoidrato e 32 mg di potassio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula, rigida (capsula)

Capsula di forma allungata, di colore bianco opaco con il logo Aptalis Pharma stampato sul corpo e ‘BMT’ stampato con inchiostro rosso sul cappuccio. Contiene una polvere bianca e una capsula più piccola, di colore bianco opaco, contenente una polvere gialla.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

In combinazione con omeprazolo, Pylera è indicato per l’eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori e per la prevenzione delle recidive di ulcera peptica in pazienti con ulcere da H. pylori attive o pregresse.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ogni dose di Pylera contiene 3 capsule rigide identiche. Ogni dose deve essere assunta 4 volte al giorno: 3 capsule dopo colazione, 3 capsule dopo pranzo, 3 capsule dopo cena e 3 capsule prima di coricarsi (preferibilmente dopo uno snack), per un totale di 12 capsule al giorno nell’arco di 10 giorni. Assieme alla dose mattutina e serale di Pylera deve essere assunta anche una capsula/compressa di omeprazolo da 20 mg (due volte al giorno), per tutti e 10 i giorni di terapia.

Tabella 1 Schema posologico giornaliero per Pylera

Nel caso di una o più dosi saltate, l’assunzione del medicinale deve essere prolungata oltre i 10 giorni, secondo il normale schema posologico, fino a concludere la terapia. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente. Qualora vengano saltate più di 4 dosi consecutive (1 giorno), deve essere contattato il medico prescrittore.

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Pazienti con compromissioni renali o epatiche

Pylera è controindicato nei pazienti con compromissioni renali o epatiche (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La sicurezza e l’efficacia di Pylera in pazienti con compromissione renale o epatica, non sono state valutate.

Persone anziane

L’esperienza nei pazienti anziani è limitata. In linea generale, nel prescrivere Pylera a questa popolazione di pazienti occorre tenere presente la maggiore prevalenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti con l’assunzione di molteplici terapie.

Popolazione pediatrica

Pylera è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato nei ragazzi di età compresa tra 12 e 18 anni.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le capsule non devono essere aperte, ma ingerite intere. Pylera e omeprazolo devono essere assunti dopo i pasti, in posizione seduta, con un bicchiere pieno d’acqua (250 ml), ciò vale in particolare per la dose assunta prima di coricarsi, per ridurre il rischio di insorgenza di ulcera esofagea causata dalla tetraciclina cloridrato (vedere paragrafo 4.8). I pazienti non devono sdraiarsi immediatamente dopo l’assunzione di Pylera e omeprazolo.

4.3 controindicazioni

Gravidanza e allattamento Popolazione pediatrica (fino all’età di 12 anni) Compromissioni renali o epatiche Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati del nitroimidazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sono stati segnalati rari casi di encefalopatia in seguito a un trattamento protratto con dosi eccessive di diversi prodotti contenenti bismuto, risultati reversibili alla sospensione del trattamento. Sono stati inoltre segnalati casi molto rari di encefalopatia con metronidazolo (vedere paragrafo 4.8.c). Sono state ricevute segnalazioni post-marketing di casi di encefalopatia associata all’uso di Pylera (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti trattati con metronidazolo, generalmente per lunghi periodo di tempo, hanno manifestato neuropatia periferica. Sono stati tuttavia riferiti casi di neuropatia periferica anche con Pylera. L’eventuale comparsa di segni neurologici anormali richiede l’immediata sospensione di Pylera. Usare cautela nella somministrazione di Pylera a pazienti con malattie del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8).

Durante la terapia con tetraciclina i pazienti possono manifestare candidosi orale, vulvovaginite e prurito anale, principalmente dovuti a una proliferazione della Candida albicans , da trattare con un agente antifungino. In associazione può verificarsi una crescita eccessiva di organismi coliformi resistenti come Pseudomonas spp. e Proteus spp. , che causano diarrea. Sporadicamente l’uso di tetraciclina ha provocato casi più gravi di enterocolite dovuta a una superinfezione con stafilococchi resistenti e di colite pseudomembranosa da Clostridium difficile. Se si verifica una superinfezione, occorre sospendere Pylera e intraprendere un trattamento adatto (vedere paragrafo 4.8).

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Alcuni individui trattati con tetracicline hanno mostrato fotosensibilità con una reazione di ustione solare eccessiva. I pazienti inclini a esporsi alla luce diretta del sole o alla luce ultravioletta devono essere avvisati che questa reazione può insorgere durante l’assunzione di farmaci contenenti tetracicline. Il trattamento deve essere interrotto ai primi segni di eritema cutaneo.

Si raccomanda l’assunzione di quantità adeguate di liquidi, ciò è particolarmente raccomandato per la dose di tetraciclina cloridrato che viene assunta prima di coricarsi, al fine di ridurre il rischio di irritazione e ulcera esofagea (vedere paragrafo 4.8).

Il metronidazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con evidenza o anamnesi di discrasia ematica. In rari casi, l’uso prolungato di metronidazolo ha provocato una lieve leucopenia (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento con Pylera può essere necessario ridurre la dose di anticoagulanti orali come warfarin (il metronidazolo può allungare il tempo di protrombina). Occorre monitorare i tempi di protrombina. Non vi è interazione con l’eparina (vedere paragrafo 4.5). Può essere necessario ridurre la dose di warfarin in quanto l’omeprazolo può rallentarne l’eliminazione.

Il consumo di bevande alcoliche deve essere evitato durante la terapia con Pylera e per almeno le 24 ore successive alla sua conclusione (vedere paragrafo 4.5).

Negli adulti l’uso di tetraciclina è stato associato a pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna), le cui manifestazioni cliniche tipiche sono cefalea e visione offuscata. Benché questo disturbo e i sintomi correlati scompaiano generalmente subito dopo la sospensione di tetraciclina, sono possibili sequele permanenti (vedere paragrafi 4.8 e 4.5 per le interazioni con i retinoidi).

La sindrome miastenica è stata osservata raramente in associazione a tetraciclina. Si consiglia prudenza con i pazienti affetti da miastenia grave, in quanto la malattia può peggiorare (vedere paragrafo 4.8).

È stato segnalato che l’uso concomitante di tetraciclina e metossiflurano provoca tossicità renale fatale. Pertanto, occorre evitare l’uso di metossiflurano in pazienti trattati con Pylera.

Pylera contiene circa 96 mg di potassio per dose (3 capsule che contengono 32 mg di potassio ciascuna). Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di potassio.

Pylera contiene anche lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il bismuto assorbe i raggi X e può interferire con le procedure radiologiche diagnostiche del tratto gastrointestinale.

Con il bismuto le feci possono assumere temporaneamente una colorazione nera di effetto innocuo. Si tratta tuttavia di un effetto che non interferisce con i test standard del sangue occulto.

Il metronidazolo può interferire con i valori di alcuni esami ematochimici come l’aspartato aminotransferasi (AST, SGOT), l’alanina aminotransferasi (ALT, SGPT), il lattato deidrogenasi (LDH), i trigliceridi e l’esochinasi glucosio. Si possono ottenere valori pari a zero. Tutti gli esami in cui è stato osservato tale effetto di interferenza del metronidazolo comportano un dosaggio enzimatico accoppiato all’ossidoriduzione del nicotinamide (NAD). L’interferenza è dovuta alla similarità dei picchi di adsorbimento di NADH (340 nm) e del metronidazolo (322 nm) a un valore di pH 7.

Con medicinali contenenti metronidazolo per uso sistemico sono stati segnalati casi di epatotossicità severa/insuffi­cienza epatica acuta, comprendenti casi con esito fatale, con esordio molto rapido dopo

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l’inizio del trattamento in pazienti affetti da sindrome di Cockayne. Pertanto, in questa popolazione metronidazolo deve essere utilizzato dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e solo in mancanza di trattamenti alternativi. Le analisi della funzionalità epatica devono essere effettuate appena prima dell’inizio della terapia, durante e dopo la fine del trattamento, fino a quando i parametri della funzionalità epatica non saranno rientrati nella norma o non saranno raggiunti i valori al basale. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente durante il trattamento, il farmaco deve essere interrotto.

I pazienti affetti da sindrome di Cockayne devono essere avvisati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di potenziali lesioni epatiche e di interrompere il trattamento con metronidazolo.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione con Pylera. Pertanto, di seguito vengono elencate le interazioni osservate con i diversi principi attivi di Pylera, come indicate nei rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto o descritte in letteratura.

Nei pazienti trattati con Pylera occorre verificare prima del trattamento la necessità della somministrazione concomitante di altri farmaci. Sebbene non siano emerse interazioni specifiche associate a una terapia concomitante, i pazienti trattati contemporaneamente con numerosi altri farmaci sono generalmente più a rischio di sviluppare effetti indesiderati e occorre pertanto cautela nel loro trattamento.

Interazioni con il bismuto

La ranitidina aumenta l’assorbimento del bismuto.

Omeprazolo aumenta l’assorbimento del bismuto. Per ridurre l’assorbimento del bismuto si raccomanda pertanto di assumere Pylera e omeprazolo a stomaco pieno.

Interazioni con il metronidazolo

Litio

Alcuni casi hanno evidenziato che il metronidazolo può accelerare la comparsa di segni di tossicità del litio in pazienti trattati con dosi elevate di litio. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di litio in questi pazienti.

Alcool/disulfiram

Il metronidazolo provoca una reazione ben documentata con l’alcool simile a disulfiram (crampi addominali, nausea, vomito, cefalea, arrossamento). Reazioni psicotiche sono state segnalate in pazienti alcolisti in trattamento con metronidazolo che hanno usato disulfiram nelle 2 settimane precedenti.

Anticoagulanti

E’ stato segnalato che il metronidazolo potenzia l’effetto anticoagulante di warfarin e altri anticoagulanti cumarinici orali, determinando un allungamento del tempo di protrombina. Pertanto, durante il trattamento con Pylera è necessario monitorare e aggiustare la dose di farmaco anticoagulante.

Fenitoina, fenobarbital

La co-somministrazione di medicinali che stimolano gli enzimi microsomiali epatici come fenitoina o fenobarbital può accelerare l’eliminazione di metronidazolo, con una riduzione dei livelli plasmatici. In tali casi è stata osservata anche una compromissione della clearance della fenitoina. Non si conosce la rilevanza clinica di una ridotta esposizione sistemica al metronidazolo poiché non è stato accertato il ruolo relativo dell’attività antimicrobica sistemica anti-Helicobacter pylori rispetto a quella locale.

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5-Fluorouracile

Il metronidazolo riduce la clearance del 5-Fluorouracile e può pertanto causare un aumento della tossicità di 5-Fluorouracile.

Ciclosporina

I pazienti trattati con ciclosporina sono esposti al rischio di livelli sierici più elevati di ciclosporina. Le concentrazioni sieriche di ciclosporina e di creatinina devono essere monitorate attentamente quando occorre co-somministrare i due farmaci.

Busulfano

Il metronidazolo può aumentare i livelli plasmatici di busulfano, il che può determinare una grave tossicità di busulfano.

Interazioni con tetraciclina

Metossiflurano

È stato segnalato che l’uso concomitante di tetraciclina e metossiflurano provoca tossicità renale fatale.

Anticoagulanti

E’ stato dimostrato che la tetraciclina riduce l’attività plasmatica della protrombina. Pertanto, deve essere garantito un frequente monitoraggio della terapia anticoagulante con un adeguato aggiustamento del dosaggio dell’anticoagu­lante, durante il trattamento con Pylera.

Penicillina

Poiché i medicinali batteriostatici, come la classe di antibiotici delle tetracicline, possono interferire con l’azione battericida della penicillina, non è consigliabile somministrare contemporaneamente tali medicinali.

Antiacidi, preparati a base di ferro e latticini

Gli antiacidi contenenti alluminio, calcio o magnesio, i preparati contenenti ferro, zinco o bicarbonato di sodio o i latticini interferiscono con l’assorbimento della tetraciclina. Non si conosce la rilevanza clinica di una ridotta esposizione sistemica alla tetraciclina poiché non è stato accertato il ruolo relativo dell’attività antimicrobica sistemica anti-Helicobacter pylori rispetto a quella locale. Pertanto questi prodotti non devono essere usati in concomitanza con Pylera.

Retinoidi

È stato osservato che la co-somministrazione di retinoidi e tetracicline provoca un aumento nell’incidenza di ipertensione intracranica benigna e va pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4). Occorre valutare l’opportunità di sospendere la somministrazione di retinoidi nel breve periodo di trattamento con Pylera.

Atovaquone

La tetraciclina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

In base all’esperienza nell’uomo, la tetraciclina cloridrato (un componente di Pylera), se somministrata durante la gravidanza, ha effetti sullo sviluppo dentale e del sistema scheletrico.

Pylera è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non vi sono dati relativi all’uso di Pylera in donne in gravidanza.

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Non vi sono dati sugli animali relativamente agli effetti del bismuto subcitrato potassio. Gli studi sugli animali, relativi agli effetti del bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisico-chimiche, strutturali, biologiche (in vitro ) e farmacocinetiche) e del metronidazolo sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti.

Fertilità

Gli studi sugli animali con metronidazolo e tetraciclina cloridrato (due componenti di Pylera) hanno evidenziato una compromissione della fertilità maschile. Non esistono dati sugli animali relativamente agli effetti del bismuto subcitrato potassio. I dati, ottenuti da studi sugli animali, sugli effetti del bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisicochimiche, strutturali, biologiche (in vitro ) e farmacocinetiche) sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Il metronidazolo è escreto nel latte materno in concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma.

Non è noto se il bismuto subcitrato potassio o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

La tetraciclina cloridrato è escreta nel latte materno e sono stati osservati effetti sullo sviluppo dentale di neonati allattati al seno/figli di donne trattate con tetraciclina cloridrato. Pylera è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Considerate le proprietà farmacodinamiche note dei principi attivi di Pylera non si prevedono effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici per documentarne l’assenza.

Convulsioni e capogiri sono stati segnalati in pazienti trattati con metronidazolo. Negli adulti l’uso di tetraciclina è stato associato a pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna), le cui manifestazioni cliniche includono un offuscamento transitorio della vista (vedere sezione 4.8). I pazienti devono essere informati del potenziale di queste reazioni avverse e avvertiti di non guidare o usare macchinari, qualora tali sintomi si manifestino.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse con Pylera in associazione con omeprazolo osservate nel corso di studi clinici controllati sono coerenti con il profilo di sicurezza noto di bismuto subcitrato potassio, metronidazolo e tetraciclina cloridrato somministrati separatamente.

Le reazioni avverse più comuni (molto comuni) osservate durante il trattamento con Pylera includono, con frequenza decrescente: feci anomale, diarrea, nausea e disgeusia (incluso un sapore metallico).

Reazioni avverse cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell: potenzialmente fatale) sono state osservate con l’uso di Pylera e dei suoi componenti individuali, metronidazolo e tetraciclina. In caso di reazioni avverse cutanee gravi, il trattamento con Pylera deve essere interrotto immediatamente.

Con l’uso di Pylera sono state riportate colite pseudomembranosa (colite da Clostridium difficile ) e neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4).

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b. Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito provengono dai dati aggregati di tre studi clinici controllati di fase 3 (540 pazienti esposti a Pylera) e dall’esperienza post-commercializzazione (incluse le segnalazioni spontanee, le pubblicazioni e i rapporti delle autorità regolatorie).

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza, secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

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MedDRA, versione 11.0

c. Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Le feci nere e la decolorazione della lingua possono verificarsi con i composti del bismuto, a causa della conversione in solfuro di bismuto nel tratto gastrointestinale; la stomatite è stata attribuita ai sali di bismuto, ma è stata osservata anche in associazione all’uso di metronidazolo.

Come altri agenti antimicrobici, la tetraciclina può provocare superinfezioni. La candidiasi (orale e vaginale) è probabilmente dovuta alla tetraciclina.

Il capogiro, la disgeusia, la cefalea e la cromaturia (urine di colore scuro) sono molto probabilmente attribuibili al metronidazolo.

In studi clinici su Pylera sono stati osservati aumenti delle transaminasi di carattere transitorio e reversibile.

Altre importanti reazioni avverse derivanti dalle informazioni sul prodotto dei singoli componenti di PYLERA

Reazioni avverse osservate in associazione ai composti del bismuto

Reazioni avverse osservate in associazione a metronidazolo.

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Sono stati segnalati con metronidazolo casi molto rari di encefalopatia, epatite colestatica con ittero.

Reazioni avverse osservate in associazione a tetraciclina cloridrato

d. Popolazione pediatrica

Pylera è controindicato nei pazienti di età inferiore a 12 anni e non deve essere usato nei ragazzi di età compresa tra 12 e 18 anni.

e. Altre popolazioni particolari

Persone anziane

L’esperienza con Pylera in persone anziane è limitata. Non sono stati identificati rischi specifici di sicurezza.

Compromissione epatica

Negli studi clinici su Pylera sono stati osservati innalzamenti provvisori, di entità da lieve a moderata, degli enzimi epatici. Pylera è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Pylera è controindicato nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.3). Negli studi clinici non è stata associata insufficienza renale a Pylera.

f. Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

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4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono contattare un medico, un centro per il controllo dei veleni o un Pronto Soccorso.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: combinazioni per l’eradicazione di Helicobacter pylori , codice ATC: A02BD08

Pylera è una capsula a tripla combinazione fissa contenente bismuto subcitrato potassio, metronidazolo e tetraciclina cloridrato per l’eradicazione di H. pylori in combinazione con omeprazolo (terapia quadrupla).

Meccanismo d’azione

Bismuto

L’azione precisa del bismuto nel trattamento delle infezioni da H. pylori è ancora sconosciuta. Sembra essere correlato a tossicità diretta sulla funzionalità della membrana, inibizione della sintesi proteica e cellulare, inibizione dell’attività dell’enzima ureasi, prevenzione della citoaderenza, sintesi ATP e un’interferenza competitiva aspecifica con il trasporto di ferro.

Metronidazolo

Il meccanismo di azione antimicrobico di metronidazolo dipende dalla riduzione del suo nitro gruppo da parte della nitroreduttasi e delle altre reduttasi in radicali nitroanionici. Questi radicali danneggiano il DNA dei batteri, provocando un processo di morte cellulare.

Tetraciclina

La tetraciclina si lega in modo specifico al ribosoma 30S e impedisce l’accesso del tRNA al complesso mRNA-ribosoma, interferendo con la sintesi proteica.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

Bismuto

La relazione PK/PD nel bismuto subcitrato non è stata accertata.

Metronidazolo

L’efficacia dipende principalmente dal rapporto Cmax (concentrazione sierica massima)/MIC (concentrazione inibitoria minima) del patogeno e dal rapporto AUC (area sotto la curva)/MIC del patogeno, rispettivamente.

Tetraciclina

L’efficacia dipende principalmente dal rapporto AUC (area sotto la curva)/MIC del patogeno.

Meccanismo(i) di resistenza

Bismuto

È stato dimostrato che la resistenza al bismuto nei batteri Gram-negativi dipende dal ferro e dal suo assorbimento. La resistenza all’azione inibitoria del bismuto è inversamente correlata alla concentrazione di ferro e dipende in larga misura dai meccanismi di trasporto del ferro.

Metronidazolo

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Nell’Helicobacter pylori la resistenza è correlata a mutazioni del gene che codifica la nitroreduttasi del NADPH. Queste mutazioni impediscono la riduzione del nitro gruppo del metronidazolo da parte della nitroreduttasi.

Tetraciclina

I tre principali meccanismi di resistenza che sono stati descritti sono i seguenti:

È presente una resistenza crociata completa tra metronidazolo e altri imidazoli e tra tetraciclina e altre tetracicline.

Breakpoint

Bismuto

I breakpoint specie-correlati per il bismuto e l’H. pylori non sono stati determinati da EUCAST (Comitato europeo dei test di suscettibilità antimicrobica).

Metronidazolo

Il test per il metronidazolo è effettuato utilizzando le serie di diluizione tipiche. Di seguito sono riportate le concentrazioni inibitorie minime relative ai microrganismi sensibili e resistenti al metronidazolo.

Breakpoint EUCAST:

* principalmente in base alla farmacocinetica sierica

Tetraciclina

I breakpoint specie-correlati per la tetraciclina e H. pylori non sono stati determinati da EUCAST. Tuttavia, per la tetraciclina e H. pylori è stato utilizzato un breakpoint di resistenza pari a 4 mg/L.

Prevalenza della resistenza acquisita

La prevalenza della resistenza per l’Helicobacter pylori varia per aree geografiche e tempo. Sono pertanto auspicabili dati sulla resistenza locale, soprattutto per assicurare un trattamento adeguato delle infezioni gravi. Se il quadro di resistenza locale mette in dubbio l’efficacia di Pylera, occorre chiedere il consulto di un esperto. Soprattutto in caso di infezione grave o fallimento terapeutico, occorre una diagnosi microbiologica con conferma del microrganismo e della sua sensibilità ai principi attivi di Pylera.

Attualmente il tasso di resistenza di Helicobacter pylori a tetraciclina è considerato inferiore al 5%, mentre il tasso di resistenza a metronidazolo è del 30–50% circa. I dati clinici indicano un lieve calo nel tasso di eradicazione di H. pylori dopo il trattamento con Pylera in pazienti con ceppi resistenti al metronidazolo.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti due studi comparativi, uno in Europa ( studio pivotale) e uno negli Stati Uniti (studio complementare), confrontando Pylera in associazione con omeprazolo per 10 giorni vs. il regime standard omeprazolo, amoxicillina e claritromicina (OAC) rispettivamente per 7 e 10 giorni. Entrambi gli studi presentavano un disegno di non inferiorità, randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto, con controllo attivo e hanno incluso soggetti con infezione da H. pylori confermata. I risultati

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sono riassunti nella tabella seguente. In entrambi gli studi e per entrambi i gruppi di trattamento la compliance è risultata superiore al 95%.

Al fine di valutare l’impatto della resistenza antibiotica, sono state effettuate delle biopsie per la determinazione delle colture ed è stata testata la resistenza dei ceppi batterici a claritromicina e metronidazolo. La concentrazione inibitoria minima (MIC) che definisce la sensibilità è risultata ≤8 µg/ml per il metronidazolo e <1 µg/ml per la claritromicina. I risultati indicano che Pylera è efficace a prescindere dalla resistenza del ceppo batterico a metronidazolo o claritromicina.

Lo studio principale europeo ha inoltre indagato l’impatto delle ulcere sull’efficacia del trattamento. L’efficacia di Pylera è risultata simile nei pazienti con storia di ulcera peptica attiva o pregressa e nei pazienti senza ulcera peptica.

I dati di sicurezza di questi studi sono inclusi nelle informazioni aggregate fornite nel paragrafo 4.8.

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dell’obbligo di condurre studi con Pylera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica in quanto è probabile che il medicinale non sia sicuro (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Bismuto subcitrato potassio (bismuto)

L’emivita di eliminazione del bismuto subcitrato potassio nel plasma e nel sangue è relativamente lunga, pertanto si osserva accumulo di questo principio attivo dopo 4 dosi ripetute di Pylera somministrato in concomitanza con omeprazolo 20 mg 2 volte al giorno per 10 giorni. Le concentrazioni di bismuto allo stato stazionario nel plasma e nel sangue sono state rilevate generalmente entro il Giorno 4. Al Giorno 10 le concentrazioni medie sono risultate inferiori a 50 μg/l in tutti i soggetti. Tuttavia, in casi sporadici una percentuale di soggetti (rispettivamente 12 e 8 su 28 per le concentrazioni nel plasma e nel sangue) ha mostrato anche concentrazioni superiori a 50 μg/l, con valori superiori a 100 μg/l in 2 pazienti (in un caso per entrambe le concentrazioni, nell’altro solo per la concentrazione plasmatica), sebbene si trattasse di aumenti transitori durati meno di 1 ora ad ogni episodio.

Ad ogni prelievo fino al Giorno 10 e allo stato stazionario al Giorno 10 non sono emerse differenze marcate tra le concentrazioni di bismuto nel plasma e nel sangue, ciò dimostra la distribuzione del bismuto nel compartimento delle cellule ematiche. L’emivita apparente di eliminazione terminale (T½el) del bismuto nel plasma è stata stimata tra 21 e 90 ore. Per contro, a causa della possibile associazione del bismuto con le cellule ematiche, la T½el del bismuto nel sangue è risultata più lunga (tra 192 e 605 ore, nei singoli soggetti).

Metronidazolo

Dopo somministrazione orale il metronidazolo viene ben assorbito e il picco di concentrazione plasmatica si registra a 1–2 ore dall’assunzione. Le concentrazioni plasmatiche di metronidazolo sono proporzionali alla dose somministrata. La somministrazione orale di 500 mg produce un picco di concentrazione plasmatica di circa 12 µg/ml.

Il metronidazolo è presente nel plasma principalmente come composto immodificato, con quantità inferiori del metabolita 2-idrossimetil. Una percentuale inferiore al 20% del metronidazolo circolante si lega alle proteine plasmatiche. Il metronidazolo è inoltre presente nel liquor cerebrospinale, nella saliva e nel latte materno in concentrazioni simili a quelle plasmatiche.

L’emivita media di eliminazione del metronidazolo in volontari sani è di 8 ore. La via di eliminazione principale del metronidazolo e dei suoi metaboliti è l’urina (60–80% della dose), l’escrezione fecale è stimata al 6–15% della dose. I metaboliti presenti nelle urine derivano principalmente dall’ossidazione della catena laterale [1-(β-idrossietil) 2-idrossimetil-5-nitroimidazolo e 2-metil-5-nitroimidazolo-1-yl-acido acetico] e dalla coniugazione del glucuronide. Il metronidazolo immodificato è responsabile del 20% circa del totale. La clearance renale del metronidazolo è di circa 10 ml/min/1,73 m3.

La ridotta funzionalità renale non altera la farmacocinetica di metronidazolo dopo dose singola. Nei pazienti con compromissione epatica la clearance plasmatica del metronidazolo è ridotta.

Tetraciclina cloridrato

La tetraciclina è assorbita (60–90%) nello stomaco e nel tratto superiore dell’intestino tenue. La presenza di cibo, latte o cationi può ridurre in misura significativa l’entità dell’assorbimento. Nel plasma la tetraciclina presenta vari gradi di legame con le proteine plasmatiche. È concentrata dal fegato nella bile ed escreta nelle urine e nelle feci a concentrazioni elevate nella forma biologicamente attiva.

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La tetraciclina è distribuita nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei. È distribuita nella bile e va incontro a vari gradi di ricircolo enteroepatico. La tetraciclina tende a localizzarsi nel tessuto tumorale, necrotico o ischemico, nel fegato e nella milza e a formare complessi di tetraciclina-ortofosfato di calcio nelle sedi di nuova formazione ossea o sviluppo dentale. La tetraciclina attraversa con facilità la placenta e viene escreta in percentuale elevata nel latte materno.

Pylera capsule

Non è stata stabilita la rilevanza clinica delle concentrazioni sistemiche rispetto a quelle locali dei principi attivi per l’attività antimicrobica di Pylera contro l’Helicobacter pylori. È stato condotto uno studio comparativo di biodisponibilità su metronidazolo (375 mg), tetraciclina (375 mg) e bismuto subcitrato potassio (420 mg, equivalente a 120 mg di ossido di bismuto (Bi2O3)) somministrati come Pylera o in 3 distinte formulazioni in capsule, contemporaneamente a volontari sani di sesso maschile. I parametri farmacocinetici dei singoli principi attivi, somministrati come Pylera o nelle tre formulazioni separate, sono risultati simili.

I parametri farmacocinetici di metronidazolo, tetraciclina cloridrato e bismuto sono stati inoltre determinati con la somministrazione di Pylera a digiuno e a stomaco pieno. Il cibo ha ridotto l’assorbimento sistemico di tutti e tre i principi attivi di Pylera, con una riduzione dell’AUC del 6%, 34% e 60% rispettivamente per metronidazolo, tetraciclina cloridrato e bismuto. Tale riduzione dell’assorbimento di tutti e tre i principi attivi di Pylera a stomaco pieno non è considerata clinicamente significativa. L’aumento del tempo di ritenzione gastrica può avere un effetto benefico in quanto è possibile che prolunghi l’esposizione di H. pylori a bismuto, metronidazolo e tetraciclina cloridrato. Pylera deve essere assunto dopo i pasti (colazione, pranzo e cena) e prima di coricarsi (preferibilmente con uno snack), in combinazione con omeprazolo due volte al giorno (colazione e cena) (vedere paragrafo 4.2).

Omeprazolo capsule

L’effetto di omeprazolo sull’assorbimento del bismuto è stato valutato in 34 volontari sani trattati con Pylera (QID) con o senza omeprazolo (20 mg BID) per 6 giorni. In presenza di omeprazolo l’assorbimento del bismuto contenuto in Pylera è aumentato in misura significativo rispetto all’assenza di omeprazolo. I valori di Cmax e AUC per Pylera senza omeprazolo sono risultati rispettivamente pari a 8,1 (84% CV) e 48,5 (28% CV). Mentre per Pylera in associazione ad omeprazolo la Cmax e l’AUC sono rispettivamente 25,5 (69% CV) e 140,9 (42% CV). La neurotossicità dipendente dalla concentrazione è associata all’uso prolungato di bismuto ed è possibile che non si verifichi con un’assunzione di breve durata o a concentrazioni allo stato stazionario inferiori a 50 ng/ml. Dopo dosi multiple di Pylera in combinazione con omeprazolo un soggetto ha mostrato una concentrazione massima temporanea di bismuto (Cmax) superiore a 50 ng/ml (73 ng/mL). Il paziente non presentava sintomi di neurotossicità durante lo studio. Non vi sono evidenze cliniche che indichino che un’esposizione di breve durata a valori di Cmax superiori a 50 ng/ml sia associata a neurotossicità.

L’impatto della compromissione renale ed epatica sull’esposizione a Pylera non è stato valutato, benché l’esposizione a metronidazolo e tetraciclina cloridrato sia stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 4.8).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non sono stati effettuati studi non-clinici per valutare l’effetto dell’uso combinato di bismuto subcitrato potassio, tetraciclina cloridrato e metronidazolo.

I dati non-clinici, laddove disponibili per il bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisico-chimiche, strutturali, biologiche (MIC in uno studio in vitro ) e caratteristiche farmacocinetiche), non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

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I dati non-clinici, laddove disponibili, per tetraciclina cloridrato non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

La fertilità è risultata compromessa in ratti maschi (effetti sugli spermatozoi e sui testicoli). I risultati di studi sugli animali indicano che la tetraciclina attraversa la placenta, è presente nei tessuti fetali e può avere effetti tossici sullo sviluppo del feto (spesso correlati a un ritardo di sviluppo del sistema scheletrico). In animali trattati nella fase iniziale della gravidanza sono state osservate evidenze di embriotossicità. La tetraciclina è escreta nel latte di femmine di ratto.

I dati non-clinici, laddove disponibili, per il metronidazolo non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Il metronidazolo è risultato cancerogeno nei topi e nei ratti. La fertilità è risultata compromessa nei topi e nei ratti maschi (effetti sugli spermatozoi e sui testicoli). Il metronidazolo non è teratogeno nei topi, ratti o conigli.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Magnesio stearato (E572)

Talco (E553b)

Lattosio monoidrato

Involucro della capsula :

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Inchiostro di stampa :

Ferro ossido rosso (E172)

Gommalacca

Glicole propilenico

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone HDPE con chiusura a prova di bambino, batuffolo in rayon ed essiccante (gel di silice).

Confezione da 120 capsule.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Si raccomanda di non gettare i medicinali nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Allergan Pharmaceuticals International Limited

Clonshaugh Business & Technology Park,

Dublin 17, D17 E400,

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 041527019

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

21 febbraio 2014