PROTROMPLEX TIM 3 - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale600 u.i. polvere e solvente per soluzione per infusione

1 flaconcino polvere da 600 U.I.

1 flaconcino solvente da 20 ml

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 flaconcino contiene:

Fattore II (Protrombina) 600 unità*

Fattore IX 600 unità*

Fattore X (Fattore di Stuart Prower) 600 unità

1 unità corrisponde alla attività del rispettivo fattore in 1 ml di plasma umano fresco normale

La soluzione ricostituita con i 20 ml di solvente accluso alla confezione contiene:

Fattore II (Protrombina) 30 UI/ml

Fattore IX 30 UI/ml

Fattore X (Fattore di Stuart Prower) 30 UI/ml

Eccipiente(i) con effetti noti

Protromplex TIM 3 contiene il valore calcolato di 81,7 mg di sodio per flaconcino. Inoltre, ogni flaconcino contiene eparina sodica (non più di 0,5 UI/UI di Fattore IX).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

Polvere liofilizzata bianca o leggermente colorata.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento di tutte le insufficienze emostatiche legate a deficit congenito o acquisito dei fattori II, IX e X, quali:

– epatopatie parenchimali con compromissioni della sintesi o aumentato consumo dei fattori emocoagulativi;

– prevenzione delle emorragie dopo biopsia epatica;

– sindromi emorragiche neonatali, particolarmente nei prematuri, da carenza di fattori K dipendenti, o conseguenti a trattamento con anticoagulanti nella madre;

– trattamento correttivo della emostasi dopo somministrazione di anticoagulanti dicumarolici;

– trattamento di preparazione negli interventi chirurgici in pazienti epatopatici.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

Mediante l’infusione di adatte dosi di PROTROMPLEX TIM 3 è possibile ottenere un sufficiente aumento dei fattori II, IX e X in circolo entro un breve periodo di tempo e creare così le condizioni per una normale emostasi. Nei casi di alterazioni acquisite del processo di coagulazione con contemporanea riduzione dei fattori II, IX e X, può essere utile somministrare per via endovenosa anche vitamina K1, che è necessaria per la sintesi epatica di questi fattori della coagulazione. Tuttavia, è bene mettere in evidenza che la vitamina K1, al contrario del PROTROMPLEX TIM 3, diviene attiva soltanto alcune ore dopo la somministrazione endovenosa.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Di seguito sono date solo delle linee guida generali per la posologia. Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del disordine della funzione emostatica, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalla condizione clinica del paziente.

La quantità da somministrare e la frequenza delle applicazioni devono essere sempre calcolate sulla base della risposta individuale.

L’intervallo tra le dosi deve essere adattato alle diverse emivite circolanti dei vari fattori della coagulazione nel complesso protrombinico (vedere sezione 5.2).

Le dosi individuali richieste devono essere identificate sulla base di determinazioni regolari dei livelli plasmatici individuali dei fattori della coagulazione interessati o su analisi globali dei livelli del complesso protrombinico (per esempio: tempo di protrombina, INR), e sul monitoraggio continuo della risposta clinica del paziente.

Si raccomanda di somministrare elevate dosi iniziali allo scopo di ottenere un rapido aumento dei fattori della coagulazione carenti nel plasma del paziente. Tenendo conto del periodo di emivita in vivo dei fattori (fattore II appross. 50–60 ore; fattore IX appross. 12–30 ore; fattore X appross. 40–60 ore) si raccomanda di ripetere la somministrazione ad intervalli di 6–12 ore circa.

Le prove di controllo della coagulazione devono essere eseguite ad intervalli regolari.

Il tempo di protrombina è indicativo per i fattori II e X, il tempo di tromboplastina parziale per il fattore IX.

Come formula di carattere generale per il calcolo del dosaggio può essere proposta la seguente: Unità Internazionali richieste (UI) = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del Tempo di Protrombina parziale (%) x 1,2

(tale formula è basata sull’evidenza che 1 UI di Complesso Protrombinico Parziale aumenta il valore del tempo di Protrombina parziale dell’1%)

PROTROMPLEX TIM 3 offre il vantaggio di determinare con la somministrazione di un ridotto volume di liquido e basso contenuto proteico, un’alta concentrazione di fattori della coagulazione (II, IX, X) nel circolo, e quindi si presta ottimamente nel trattamento dei neonati o dei pazienti con ipertensione arteriosa. Gli epatopazienti con carenza dei fattori del complesso protrombinico che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico, biopsia o splenoporto­grafia, dovranno essere trattati con PROTROMPLEX TIM 3 in modo da mantenere il valore Normotest al di sopra del 50% per alcuni giorni.

Modo di somministrazione

Disciogliere il preparato come descritto al paragrafo 6.6.

PROTROMPLEX TIM 3 deve essere somministrato solo per via endovenosa. La velocità di infusione non deve superare la velocità di 2 ml per minuto.

4.3 controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Allergia nota all’eparina o storia di trombocitopenia indotta da eparina.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È opportuno richiedere il consiglio di uno specialista esperto nel trattamento dei disordini della coagulazione.

Nei pazienti con deficit acquisito di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (per esempio come quello indotto da antagonisti della vitamina K), PROTROMPLEX TIM 3 deve essere impiegato solo quando è necessaria una rapida correzione dei livelli di complesso protrombinico, come in caso di emorragie maggiori o chirurgia d’urgenza. In altri casi, di solito è sufficiente una riduzione dei dosaggi degli antagonisti della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K.

Pazienti che ricevono un antagonista della vitamina K possono presentare uno stato di ipercoagulabilità che può essere aggravato dall’infusione di complesso protrombinico umano. Nel deficit congenito di uno dei fattori dipendenti della vitamina K deve essere usato, quando disponibile, un prodotto a base dello specifico fattore della coagulazione.

Qualora si verifichi una reazione allergica o di tipo anafilattico/a­nafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente. In caso di shock, deve essere messo in atto il trattamento medico standard per tale condizione.

Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umani includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per specifici marcatori di infezione e l’inclusione di procedure di produzione efficaci per l’inattivazio­ne/rimozione di virus. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umani, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti o altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per l’inattivazio­ne/rimozione di virus capsulati quali HIV, HBV e HCV e per i virus non capsulati HAV e parvovirus B19.

Deve essere presa in considerazione una adeguata vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamento regolare/ripetuto con prodotti a base di complesso protrombinico derivati dal plasma umano.

È fortemente consigliato che, ogni volta che PROTROMPLEX TIM 3 viene somministrato a un paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati per mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto.

Quando pazienti con deficit congenito o acquisito sono trattati con concentrati di complesso protrombinico umano, specialmente con dosi ripetute, esiste il rischio di trombosi o di coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il rischio può essere maggiore nel trattamento di un deficit isolato di Fattore VII, dal momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno emivite più lunghe, possono accumularsi a livelli considerevolmente più elevati del normale.

Sono stati riportati eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus trombotico) e CID con l’uso di PROTROMPLEX TIM 3.

Pazienti ai quali sia somministrato complesso protrombinico umano devono essere attentamente osservati per segni e sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, deve essere messo in atto un monitoraggio accurato quando il complesso protrombinico umano venga somministrato a pazienti con anamnesi di malattia coronarica, a pazienti affetti da epatopatia, a quelli in fase pre- o post-operatoria, ai neonati o ad altri pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata.

Ai primi segni o sintomi di trombosi o embolia, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e devono essere messe in atto le appropriate misure diagnostiche e terapeutiche.

In ognuna di queste situazioni il beneficio potenziale del trattamento deve essere considerato in rapporto al rischio di queste complicazioni.

Nei pazienti affetti da coagulopatie da consumo (CID), la tendenza all’ipercoagu­labilità dovrà essere corretta mediante la somministrazione di eparina prima dell’infusione di PROTROMPLEX TIM 3.

Sodio

Questo medicinale contiene 81,7 mg di sodio per flaconcino o 0,14 mg di sodio per Unità Internazionale, equivalente al 4,1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Eparina

Può causare reazioni allergiche e riduzione del numero dei globuli rossi che può compromettere la coagulazione del sangue. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche indotte da eparina devono evitare l’uso di medicinali contenenti eparina.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I prodotti a base di complesso protrombinico umano neutralizzano gli effetti del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non si conoscono interazioni farmacologiche con altri medicinali.

Interferenze con test biologici

Quando si effettuano test di coagulazione che sono sensibili all’eparina in pazienti trattati con alte dosi di complesso protrombinico, il contenuto di eparina del prodotto deve essere preso in considerazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

La sicurezza del complesso protrombinico umano somministrato durante la gravidanza e l’allattamento non è stata dimostrata.

Gli studi condotti su animali non sono idonei a valutare la sicurezza riguardo alla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Pertanto, durante la gravidanza ed il periodo di allattamento, PROTROMPLEX TIM 3 deve essere somministrato solo se chiaramente indicato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi riguardo gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Possono presentarsi le seguenti manifestazioni:

Disordini del Sistema immunitario:

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

La terapia sostitutiva con i concentrati di complesso protrombinico umano può determinare la formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica.

Reazioni allergiche

I derivati plasmatici umani possono talvolta provocare qualsiasi tipo di reazione allergica, dalla lieve orticaria transitoria allo shock anafilattico. In questi casi si consiglia di interrompere immediatamente la somministrazione. Le reazioni allergiche devono essere trattate con antistaminici e corticosteroidi.

Lo shock anafilattico dovrà essere immediatamente trattato con la terapia adeguata. Il polso e la pressione del sangue devono essere controllati ripetutamente. Si potrà somministrare destrosio al 5% in quei pazienti che mostrino tachicardia e/o ipotensione.

Disordini vascolari: in seguito alla somministrazione di complesso protrombinico umano esiste il rischio di episodi tromboembolici (vedi sezione 4.4)

I seguenti effetti indesiderati derivano dall’esperienza post-marketing con Protromplex Tim 3 e sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA.

PATOLOGIE DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO: Coagulazione Intravascolare Disseminata DISTURBI DEL SISTEMA IMMUNITARIO: Reazioni anafilattiche/a­nafilattoidi, Ipersensibilità PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSO: Cefalea

PATOLOGIE CARDIACHE: Tachicardia

PATOLOGIE VASCOLARI: Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda, Embolia polmonare, Ictus trombotico), Vampate

PATOLOGIE RESPIRATORIE, TORACICHE E MEDIASTINICHE: Dispnea, Broncospasmo, Respiro sibilante, Tosse

PATOLOGIE GASTROINTESTINALI: Dolore addominale, Nausea

PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO: angioedema (incluso edema facciale, Eruzione cutanea, Prurito

PATOLOGIE RENALI E URINARIE: Sindrome nefrotica

PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONE: reazione al sito di infusione, incluso dolore al sito di infusione

Reazioni di classe

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con altri prodotti a base di complesso protrombinico e/o prodotti a base di Fattore IX:

Infarto del miocardio, Comparsa di inibitori di uno o più fattori del complesso protrombinico umano*, Shock anafilattico, Ipotensione*, Ipertensione, Costrizione toracica, Vertigini*, Parestesia, Letargia, Irrequietezza, Vomito, Orticaria*, Eritema*, Piressia*, Brividi.

eventi riportati con una precedente generazione di Protromplex Tim 3.

Per le informazioni sulla sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia italiana del Farmaco, Sito web:.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

4.9 sovradosaggio

L’impiego di alte dosi di fattori del complesso protrombinico umano è stato associato a casi di infarto del miocardio, CID, trombosi venosa ed embolia polmonare. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppare complicazioni tromboemboliche o CID è aumentato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattori della coagulazione del sangue IX, II, VII* e X in combinazione (Complesso protrombinico umano parziale), codice ATC: B02BD01 (*PROTROMPLEX TIM 3 non contiene fattore VII)

I fattori della coagulazione II, VII, IX e X sono sintetizzati nel fegato con l’aiuto della vitamina K e sono comunemente chiamati Complesso Protrombinico.

Il Fattore VII è lo zimogeno della serina-proteasi attiva Fattore VIIa, mediante il quale si inizia la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso Fattore tissutale-Fattore VIIa attiva i fattori della coagulazione X e IX, dando luogo alla formazione dei Fattori Xa e IXa. Con l’ulteriore attivazione della cascata della coagulazione la Protrombina (Fattore II) viene attivata e trasformata in Trombina. Mediante l’azione della Trombina, il Fibrinogeno è convertito in Fibrina, che dà luogo alla formazione del coagulo. La normale formazione della Trombina è anche di vitale importanza per la funzione piastrinica come parte dell’emostasi primaria.

Un deficit isolato grave di Fattore VII conduce ad una ridotta formazione di Trombina e ad una tendenza al sanguinamento per la ridotta formazione di fibrina e il danno dell’emostasi primaria. Il deficit isolato di Fattore IX è una delle classiche emofilie (Emofilia B). Un deficit isolato di Fattore II o di Fattore X è molto raro, ma in forma grave possono causare una tendenza emorragica simile a quella che si osserva nell’emofilia classica.

Il deficit acquisito dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K si verifica durante il trattamento con antagonisti della vitamina K. Se il deficit diventa severo ne consegue una grave tendenza al sanguinamento, caratterizzata da emorragie retroperitoneali o cerebrali piuttosto che muscolari ed articolari. Anche una grave insufficienza epatica può determinare una marcata riduzione dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K ed una tendenza clinica al sanguinamento, che, tuttavia, è spesso complessa a causa di una contemporanea coagulazione intravascolare di basso grado, bassi livelli di piastrine, deficit di inibitori della coagulazione e disturbi della fibrinolisi.

La somministrazione di complesso protrombinico umano determina un aumento dei livelli plasmatici di fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e può correggere temporaneamente il difetto della cogulazione di pazienti con deficit di uno o più di questi fattori.

PROTROMPLEX TIM 3 contiene i Fattori della coagulazione II, IX e X ed è pertanto indicato per il trattamento dei disturbi della coagulazione dovuti alla carenza del Fattore II (Protrombina), Fattore IX (Fattore Christmas) e Fattore X (Fattore Stuart-Prower).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Per quanto concerne la farmacocinetica, trattandosi di proteine plasmatiche omologhe (di origine umana) il prodotto segue il normale processo metabolico fisiologico.

Fattore della coagulazione emivita

Fattore II 50 – 60 ore

Fattore IX 12 – 30 ore

Fattore X 40 – 60 ore

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il preparato, alle dosi e per la via di somministrazione consigliate in terapia umana, è praticamente privo di tossicità acuta sui comuni animali da laboratorio. I risultati degli esperimenti eseguiti nel topo, nel ratto e nel coniglio, evidenziano infatti come il preparato, anche a dosi molto elevate non abbia provocato alcuna manifestazione tossica nè abbia dato luogo a letalità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Polvere:

Eparina non più di 0,5 UI/UI di Fattore IX

Sodio citrato

Sodio cloruro

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi, ad eccezione dell’acqua per preparazioni iniettabili inclusa nella confezione.

6.3 periodo di validità

Il prodotto liofilizzato è valido 2 anni, se conservato correttamente e nell’imballaggio esterno.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente per la somministrazione al paziente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro a tappo di gomma perforabile contenente la sostanza liofilizzata + flaconcino in vetro con il solvente.

Ogni confezione è munita di un set per la ricostituzione ed iniezione.

Il prodotto è disponibile nella seguente confezione:

PROTROMPLEX TIM 3 600 flaconcino liofilizzato + flaconcino 20 ml solvente + set per la ricostituzione ed iniezione.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La soluzione deve essere chiara o lievemente opalescente. Non usare soluzioni che appaiono torbide o non presentano depositi o colorazioni anomale. Prima della somministrazione il prodotto ricostituito deve essere sottoposto a ispezione visiva per rilevare eventuali particelle o colorazioni anomale.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

Il liofilizzato deve essere ricostituito soltanto immediatamente prima della somministrazione. Un eventuale residuo non deve essere riutilizzato.

1. Riscaldare il flaconcino contenente il solvente (20 ml) a temperatura ambiente (non oltre i 37°C).

2. Togliere i dischetti protettivi dai flaconcini del liofilizzato e del solvente (fig. 1) e disinfettare i tappi di gomma dei due flaconcini.

3. Le due estremità dell'ago di trasferimento sono protette da due cappucci in plastica congiunti da un punto di saldatura. Ruotare uno dei cappucci per rompere il punto di saldatura (fig.2), liberare l’ago ed inserirlo nel tappo di gomma del flaconcino del solvente (fig.3).

4. Togliere l’altro cappuccio dell’ago di trasferimento avendo cura di non toccare l’ago.

5. Capovolgere il flaconcino del solvente ed introdurre l’estremità libera dell’ago di trasferimento fino a metà della sua lunghezza nel tappo di gomma del flaconcino del liofilizzato (fig.4). Poiché il flaconcino con la sostanza liofilizzata è sottovuoto, il solvente verrà aspirato all’interno.

6. Separare il flaconcino del solvente, con l’ago inserito, dal flaconcino del liofilizzato (fig.5) ed agitare leggermente quest’ultimo per favorirne il discioglimento.

7. Dopo il completo discioglimento della sostanza liofilizzata inserire l’ago da sfiato (fig.6); la schiuma eventualmente formatasi si dissolverà rapidamente. Togliere l’ago da sfiato.

1. Ruotare il cappuccio protettivo dell’ago filtro per rompere la saldatura e toglierlo.

Applicare l’ago filtro alla siringa monouso ed aspirare la soluzione nella siringa (fig.7).

2. Togliere l’ago filtro ed applicare alla siringa l’ago per iniezione (o l’ago a farfalla). Somministrare la soluzione lentamente (non oltre 2 ml/min.) per via endovenosa.

Qualora la soluzione venga somministrata con set da infusione, è indispensabile che esso sia munito di filtro.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Baxalta Innovations GmbH – Industriestrasse 67, A – 1221 Vienna

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PROTROMPLEX TIM 3 – 600 U.I./20 ml polvere e solvente per soluzione per infusione” 1 flaconcino di polvere da 600 UI + 1 flaconcino di solvente da 20 ml A.I.C. n. 023288032

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Documento reso disponibile da AIFA il 20/06/2021

Data della prima autorizzazione: gennaio 1976

Data del rinnovo più recente: giugno 2010