Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PRESDIUR
1. denominazione del medicinale
Presdiur 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Presdiur 40 mg/25 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Presdiur 40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Presdiur 40 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
40 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, rotonde, con bordo smussato, con inciso su un lato della compressa il marchio C3; diametro della compressa: 12 mm.
40 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, ovali, biconvesse, con incisioni su entrambi i lati; dimensioni 15 mm x 8 mm. La linea di incisione serve solo a facilitare la rottura per la deglutizione e non per dividere la compressa in dosi uguali.
4.
4.1
INFORMAZIONI CLINICH
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.
Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg associazione fissa sono indicate negli adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 40 mg di olmesartan medoxomil da solo.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è di 1 compressa al giorno.
Presdiur 40 mg/12,5 mg deve essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 40 mg di olmesartan medoxomil da solo.
Presdiur 40 mg/25 mg può essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con dosi fisse di Presdiur 40 mg/12,5 mg.
1
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Per convenienza, i pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e idroclorotiazide da compresse separate possono passare alle compresse di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg che contengono la stessa dose dei due componenti.
Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg può essere assunto con o senza cibo.
Negli anziani è raccomandato lo stesso dosaggio in combinazione che per gli adulti.
La pressione del sangue deve essere strettamente controllata.
Presdiur è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min).
La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30 – 60 mL/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza di dosaggi più alti in questo gruppo di pazienti, ed è consigliato il monitoraggio periodico.
Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è pertanto controindicato in tutti i gradi di danno della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg devono essere usati con cautela nei pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
E’ consigliato uno stretto monitoraggio della pressione del sangue e della funzionalità renale nei pazienti con funzionalità epatica ridotta che stanno assumendo diuretici e/o altri agenti anti-ipertensivi. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno.
Non c’è esperienza di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica.
Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg pertanto non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica media e grave (vedere paragrafi 4.3, 5.2), così come nella colestasi ed ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Presdiur 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione:
La compressa deve essere deglutita con una quantità sufficiente di liquido (per es. un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere presa alla stessa ora ogni giorno.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad una qualunque sostanza derivata da sulfonamide (poiché idroclorotiazide è un medicinale derivato della sulfonamide).
Compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Ipokaliemia refrattaria, ipercalciemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.
Compromissione epatica da moderata a grave, colestasi e patologie biliari ostruttive (vedere paragrafo 5.2).
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
2
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
L’uso concomitante di Presdiur con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Deplezione del volume intravascolare
Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da terapie con dosi elevate di diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare
Esiste un aumento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria a un singolo rene funzionante, trattati con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Compromissione renale e trapianto renale
L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non deve essere usata in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina di 30 – 60 ml/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno.
Tuttavia in alcuni pazienti l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide di 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg può essere somministrata con cautela ed è raccomandato un periodico monitoraggio del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico. L’azotemia associata a tiazidici diuretici può verificarsi nei pazienti con danno renale. Se si evidenzia un progressivo danno renale , è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione una data di sospensione della terapia con diuretici.
L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è pertanto controindicato in tutte le fasi dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
Non c’è esperienza nella somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide nei pazienti che hanno subito un recente trapianto di rene.
Compromissione epatica
Non c'è esperienza in pazienti con grave compromissione epatica.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose massima è di 20 mg di olmesartan medoxomil.
Inoltre, lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidici può portare ad un coma epatico nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva.
Pertanto, è controindicato l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in pazienti con compromissione epatica moderata e grave, colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafi 4.3, 5.2). Si deve prestare attenzione nei pazienti con lieve compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Stenosi della valvola aortica e mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
valvola aortica o mitrale, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperaldosteronismo primitivo
Generalmente i pazienti con iperaldosteronismo primitivo non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato in questi pazienti.
Effetto metabolico ed endocrino
La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto l’adattamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici.
Un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono effetti indesiderati noti associate alla terapia con diuretici tiazidici.
Può verificarsi iperuricemia e la gotta può portare in alcuni pazienti a rivedere una terapia con tiazidici.
Squilibrio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, deve essere effettuato il controllo periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (inclusa ipopokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). I segni di allarme di squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi abbondante, in pazienti che assumono una inadeguata quantità orale di elettroliti e nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Al contrario, a causa dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) attraverso la componente olmesartan medoxomil dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Si raccomanda un monitoraggio adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina) deve essere co-somministrato con cautela con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5).
Non ci sono evidenze che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l'iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.
I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può essere la prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.
I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia.
Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda.
Litio
Come per altri medicinali contenenti associazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e tiazidici, la somministrazione contemporanea di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è
raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Enteropatia simil-Sprue
In rari casi molto gravi, nei pazienti trattati con olmesartan ,è stata riportata pochi mesi o anni dopo l'inizio del trattamento, diarrea cronica con perdita di peso sostanziale forse causata da una reazione di ipersensibilità ritardata localizzata. Le biopsie intestinali dei pazienti spesso hanno dimostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie, il trattamento con i olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non più riavviato Se la diarrea non migliora durante la settimana dopo la sospensione, è necessario prendere inconsiderazione la possibilità di consultare altri specialisti (ad esempio un gastroenterologo).Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
L'idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi, che tipicamente si verificano dopo ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale, includono l'insorgenza in acuto di una diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere il prima possibile l'idroclorotiazide. Potrebbe essere necessario considerare altri trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o all penicillina.
Differenze etniche
Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil è inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.
Test anti-doping
L’idroclorotiazide contenuta nei medicinali può produrre un risultato positivo al test anti-doping.
Gravidanza
Gli AIIRAs (Antagonisti del Recettore Angiotensina II) non devono essere assunti durante la gravidanza. A meno che la terapia continuativa con AIIRA sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altri
Come con qualsiasi agente ipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.
Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi nei pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile nei pazienti con tale tipo di storia.
Sono state riportate esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici.
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)
esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren aumentano il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, questo deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetto ad un frequente ed attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
5
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil e a idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Litio:
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e, raramente, con gli antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto l'uso dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Baclofene:
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
I FANS (compreso l'acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die e anche inibitori COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.
In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può risultare in un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile.
Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia in associazione e di seguito periodicamente.
Uso concomitante da tenere in considerazione
Amifostina:
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo.
Altri agenti anti-ipertensivi:
L’effetto di abbassamento della pressione del sangue dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può essere aumentato dall’uso concomitante di altri medicinali anti-ipertensivi.
Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi:
Può verificarsi una potenziale ipotensione ortostatica.
Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil:
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio:
Sulla base dell'esperienza con l'uso di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina,
6
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, ACE-inibitori) può portare ad un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere prescritti medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con olmesartan/idroclorotiazide, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
Colesevelam agente sequestrante acidi biliari:
La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, agente sequestrante acidi biliari, riduce la concentrazione plasmatica del picco di esposizione e sistemica di olmesartan e riduce il t 1/2. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato ha diminuito l'effetto di interazione farmacologica. Deve essere considerata la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS):
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente con effetto RAAS effetto (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Informazioni aggiuntive
Dopo trattamento con anti-acidi (idrossido di magnesio e alluminio), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.
Olmesartan medoxomil non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
La co-somministrazione di olmesartan medoxomil con parvastatina non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di entrambi i componenti in soggetti sani.
Olmesartan non ha avuto effetti inibitori clinicamente rilevanti in vitro sul citocromo umano P450 isoforme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e non ha avuto effetti di induzione o ne ha avuti minimi sulle attività del citocromo P450 del ratto. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi del citocromo P450.
Potenziali interazioni correlate a idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio:
L'effetto di deplezione di potassio indotto dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla co-somministrazione di altri medicinali associati alla perdita di potassio e ipokaliemia (per es. altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell'acido salicilico). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato.
Sali di calcio:
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, devono essere monitorati i livelli sierici di calcio e di conseguenza adattato il dosaggio di calcio.
Colestiramina e resine di colestipolo:
7
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
L’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico.
Glicosidi digitalici:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
Medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico:
E’ raccomandato il monitoraggio periodico dei livelli di potassio sierico ed ECG quando l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide viene somministrata con medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni anti-aritmici), ipokaliemia come fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare):
– Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).
– Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
– Alcuni antipsicotici (per es. tioridazine, cloropromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
– Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).
Miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti (per es. tubocurarina):
L’effetto dei miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.
Agenti anti-colinergici (per es. atropina, biperidene):
Possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.
Medicinali anti-diabetici (agenti orali e insulina):
Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto l’adattamento del dosaggio dei medicinali anti-diabetici (vedere paragrafo 4.4).
Metformina:
La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da un possibile insufficienza renale correlata ad idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossido:
L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.
Amine pressorie (per es. noradrenalina):
Può essere diminuito l’effetto delle amine pressorie.
Medicinali utilizzati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):
Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid e sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.
Amantadina:
I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni averse causate da amantadina.
Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato):
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore.
8
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Salicilati:
In caso di elevati dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Metildopa:
Sono stati riportati casi isolate di anemia emolitica che si verifica durante l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Ciclosporina:
Il trattamento concomitante con ciclosporine può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni della gotta.
Tetracicline:
Il trattamento concomitante con tetraciclina e tiazidici aumenta il rischio di un aumento dell’urea tetraciclina-dipendente. Questa interazione non è probabilmente applicabile alla doxiciclina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza (vedere paragrafo 4.3):
A causa degli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza, l'uso di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Olmesartan medoxomil
L’uso di AIIRAs non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; comunque un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Mentre non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, possono esistere rischi simili per questa classe di farmaci. A meno che la terapia con AIIRA sia considerata essenziale, pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriata, deve essere iniziata una terapia alternativa.
L'esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (vedere paragrafo 5.3.).
In caso di esposizione ad AIIRAs si sono verificati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
C’è una esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipo-perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.
L'idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza se non in rare situazioni in cui non può essere utilizzato nessun altro trattamento
Allattamento:
Olmesartan medoxomil
Poichè non sono disponibili informazioni riguardo l’uso di Presdiur durante l’allattamento, Presdiur non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccolo quantità. I tiazidici ad alte dosi causano una intense diuresi che può inibire la produzione di latte.
L’uso di Presdiur durante l’allattamento non è raccomandato.
Se Presdiur viene utilizzato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg può avere una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare ed utilizzare macchinari. Occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza in pazienti che assumono una terapia anti-ipertensiva, che possono compromettere la capacità di reagire.
4.8 effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil /idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e stanchezza (1,0%).
L’idroclorotiazide può causare o esacerbare l’ipovolemia che può determinare uno squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).
La sicurezza di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata investigata in studi clinici in 3709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide.
Ulteriori reazioni avverse riportate con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide ai dosaggi inferiori di 20 mg / 12,5 mg e 20 mg/25 mg possono essere potenziali reazioni avverse ad olmesartan medoxomil/ idroclorotiazide 40 mg / 12,5 mg e 40 mg / 25 mg.
Le reazioni avverse con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in studi clinici, studi sulla sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee, sono riassunte nella tabella seguente, così come le reazioni avverse dei singoli componenti olmesartan e idroclorotiazide basate sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze.
Per classificare il verificarsi delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a <1/10); non comune ( ≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000,
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
<1/1.000); molto raro ( <1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| MedDRA Classificazion e per Sistemi e Organi | Reazioni avverse | Frequenza | ||
| Olmesartan medoxomil / idroclorotiazide in associazione | Olmesartan medoxomil | Idroclorotiazide | ||
| Infezioni ed infestazioni | Scialadenite | Raro | ||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Anemia aplastica | Raro | ||
| Depressione midollare | Raro | |||
| Anemia emolitica | Raro | |||
| Leucopenia | Raro | |||
| Neutropenia/ Agranulocitosi | Raro | |||
| Trombocitopenia | Non comune | Raro | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | Non comune | Non comune | |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Non comune | ||
| Glicosuria | Comune | |||
| Ipercalcemia | Comune | |||
| Ipercolesterolemia | Non comune | Molto comune | ||
| Iperglicemia | comune | |||
| Iperkaliemia | Raro | |||
| Ipertrigliceridemia | Non comune | Comune | Molto comune | |
| Iperuricemia | Non comune | Comune | Molto comune | |
| Iporcloremia | Comune | |||
| Alcalosi ipocloremica | Molto raro | |||
| Ipokaliemia | Comune | |||
| Ipomagnesiemia | Comune | |||
| Iponatriemia | Comune | |||
| Iperamilasemia | Comune | |||
| Disturbi psichiatrici | Apatia | Raro | ||
| Depressione | Raro | |||
| Irrequietezza | Raro | |||
| Disturbi del sonno | Raro | |||
| Patologie del sistema nervoso | Stato confusionale | Comune | ||
| Convulsioni | Raro | |||
| Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) | Raro | |||
| Capogiri/stordimento mentale | Comune | Comune | Comune | |
| Mal di testa | Comune | Comune | Raro | |
| Perdita di appetito | Non comune | |||
| Parestesia | Raro | |||
| Capogiro posturale | Non comune | |||
| Sonnolenza | Non comune | |||
| Sincope | Non comune | |||
| Patologie dell’occhio | Diminuzione della lacrimazione | Raro | ||
| Visione offuscata transitoria | Raro | |||
| Peggioramento della | Non comune | |||
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
| miopia pre-esistente | ||||
| Miopia acuta, glaucoma acuto da chiusura d'angolo | Non nota | |||
| Xantopsia | Raro | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | Non comune | Non comune | Raro |
| Patologie cardiache | Angina pectoris | Non comune | ||
| Aritmia cardiaca | Raro | |||
| Palpitazioni | Non comune | |||
| Patologie vascolari | Embolia | Raro | ||
| Ipotensione | Non comune | Raro | ||
| Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) | Raro | |||
| Ipotensione ortostatica | Non comune | Non comune | ||
| Trombosi | Raro | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Bronchite | Comune | ||
| Tosse | Non comune | Comune | ||
| Dispnea | Raro | |||
| Polmonite interstiziale | Raro | |||
| Faringite | Comune | |||
| Edema polmonare | Raro | |||
| Problemi respiratori | Non comune | |||
| Rinite | Comune | |||
| Patologie gastrointestinal i | Dolore addominale | Non comune | Comune | Comune |
| Costipazione | Comune | |||
| Diarrea | Non comune | Comune | Comune | |
| Dispepsia | Non comune | Comune | ||
| Irritazione gastrica | Comune | |||
| Gastroenterite | Comune | |||
| Meteorismo | Comune | |||
| Nausea | Non comune | Comune | Comune | |
| Pancreatite | Raro | |||
| Ileo paralitico | Molto raro | |||
| Vomito | Non comune | Non comune | Comune | |
| Enteropatia simil-Sprue (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||
| Patologie epatobiliari | Colecistite acuta | Rare | ||
| Itterizia (ittero colestatico intraepatico) | Raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite allergica | Non comune | ||
| Reazioni cutanee anafilattiche | Raro | |||
| Edema angioneurotico | Raro | Raro | ||
| Reazioni simili al lupus eritematoso cutaneo | Raro | |||
| Eczema | Non comune | |||
| Eritema | Non comune | |||
| Esantema | Non comune | |||
| Reazioni di fotosensibilità | Non comune | |||
| Prurito | Non comune | Non comune | ||
| Porpora | Non comune | |||
| Eruzione cutanea | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Riattivazione del lupus | Raro |
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
| eritematoso cutaneo | ||||
| Necrolisi epidermica tossica | Raro | |||
| Orticaria | Raro | Non comune | Non comune | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Non comune | ||
| Artrite | Comune | |||
| Dolore dorsale | Non comune | Comune | ||
| Spasmo muscolare | Non comune | Raro | ||
| Debolezza muscolare | Raro | |||
| Mialgia | Non comune | Non comune | ||
| Dolore agli arti | Non comune | |||
| Paresi | Raro | |||
| Dolore scheletrico | Comune | |||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale acuta | Raro | Raro | |
| Ematuria | Non comune | Comune | ||
| Nefrite interstiziale | Raro | |||
| Insufficienza renale | Raro | |||
| Disfunzione renale | Raro | |||
| Infezione del tratto urinario | Comune | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Non comune | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Astenia | Comune | Non comune | |
| Dolore addominale | Comune | Comune | ||
| Edema facciale | Non comune | |||
| Stanchezza | Comune | Common | ||
| Febbre | Raro | |||
| Sintomi simil-influenzali | Comune | |||
| Letargia | Raro | |||
| Malessere | Raro | Non comune | ||
| Dolore | Comune | |||
| Edema periferico | Comune | Comune | ||
| Debolezza | Non comune | |||
| Esami diagnostici | Aumento dell’alanina amminotransferasi | Non comune | ||
| Aumento dell’aspartato amminotransferasi | Non comune | |||
| Aumento del calcio ematico | Non comune | |||
| Aumento della creatinina ematica | Non comune | Raro | Comune | |
| Aumento della creatinin fosfochinasi ematica | Comune | |||
| Aumento del glucosio ematico | Non comune | |||
| Diminuzione dell’ematocrito ematico | Raro | |||
| Diminuzione dell’emoglobina ematica | Raro | |||
| Aumento dei lipidi ematici | Non comune | |||
| Diminuzione del potassio ematico | Non comune | |||
| Aumento del potassio | Non comune |
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
| ematico | ||||
| Aumento dell’urea ematica | Non comune | Comune | Comune | |
| Aumento dell’azotemia | Raro | |||
| Aumento dell’acido urico ematico | Raro | |||
| Aumento della gamma glutamiltransferasi | Non comune | |||
| Aumento degli enzimi epatici | Comune |
Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di antagonisti dell'angiotensina II.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Il paziente deve essere attentamente monitorato, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Devono essere controllati frequentemente elettroliti sierici e creatinina. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, e prontamente reintegrato con sali e liquidi.
Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici.
Non sono disponibili informazioni in merito alla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: diuretici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; codice ATC: C09DA08.
Meccanismo di azione/effetti farmacodinamici
Presdiur è un’ associazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, olmesartan medoxomil, e di un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. L’associazione di queste due sostanze ha un effetto anti-ipertensivo additivo, che riduce la pressione del sangue in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo
La dose giornaliera di Presdiur genera un efficace e graduale riduzione nella pressione del sangue durante l’intervallo terapeutico di 24 ore.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo per il recettore angiotensina II (tipo AT1), attivo per via orale..
L'angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca il vasocostrittore e gli effetti aldosterone-secernenti dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti tra cui muscolatura liscia vascolare e ghiandola surrenale. L'azione di olmesartan è indipendente dalla sorgente o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina II (AT1) risulta in un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, e una certa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nell’ipertensione, olmesartan medoxomil provoca una duratura e dose dipendente riduzione della pressione arteriosa. Non c'è stata alcuna evidenza di ipotensione da prima dose, di tachifilassi durante il trattamento a lungo termine, o effetto rebound dopo la sospensione della terapia.
La mono-somministrazione giornaliera di olmesartan medoxomil fornisce una riduzione effettiva e regolare della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Il dosaggio giornaliero ha provocato riduzioni simili della pressione sanguigna come due somministrazioni al giorno alla stessa dose giornaliera totale.
Con trattamento continuo, la massima riduzione della pressione sanguigna viene raggiunta in 8 settimane dopo l'inizio della terapia, anche se una parte sostanziale degli effetti ipotensivi viene già osservato dopo 2 settimane di trattamento.
L'effetto di olmesartan sulla mortalità e morbilità non è ancora noto.
Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) su 4447 pazienti con diabete tipo 2, normo-albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, ha indagato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri agenti antipertensivi, esclusi ACE-inibitori o sartani.
Per l'endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di insorgenza della microalbuminuria, a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa,questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L' 8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.
Per gli endpoint secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L'incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) rispetto a 3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi simili per ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs. 8 pazienti ( 0,4%)), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) vs 26 pazienti (1,2%)) e la mortalità non-cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)). La mortalità complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)), data soprattutto da un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.
Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha studiato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazientigiapponesi e cinesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri medicinali antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori.
L'endpoint composito primario (tempo al primo evento del raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, per tutte le cause di morte) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo
15
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
olmesartan (41,1%) e 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75–1,24); p = 0,791). L'endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito comprendeva: morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan rispetto a 3 (1,1%) trattati con placebo, la mortalità generale 19 (6,7%) contro il 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) rispetto a 11 (3,9%) e non fatale infarto miocardico 3 (1,1%) rispetto al 7 (2,5%), rispettivamente.
Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo di effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto.
I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’ angiotensina II e quindi la co-somministrazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a diuretici tiazidici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio a circa 2 ore e l'effetto di picco si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione, mentre l'azione persiste per circa 612 ore.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in mono-terapia reduce il rischio di mortalità cardiovascolare e morbidità.
Efficacia e sicurezza clinica
L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide p roduce una riduzione additiva della pressione del sangue che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente.
In studi controllati con placebo, la somministrazione delle combinazioni 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo, rispettivamente di 12/7 mmHg e 16/9 mmHg.
La somministrazione di 12,5 mg e 25 mg di idroclorotiazide in pazienti non adeguatamente controllati da olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapia ha dato ulteriori riduzioni in 24 ore sulla pressione sistolica/diastolica, misurata nel monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa, rispettivamente di 7/5 mmHg e 12/7 mmHg, in confronto alla monoterapia basale con olmesartan medoxomil. Le ulteriori riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica a valle rispetto al basale, misurata convenzionalmente, sono risultate rispettivamente 11/10 mmHg e 16/11 mmHg.
L’efficacia dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata mantenuta nella terapia a lungo termine (un anno). L’interruzione della terapia con olmesartan medoxomil, con o senza la terapia concomitante con idroclorotiazide, non ha determinato un effetto rebound sull’ipertensione.
L’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg è stata studiata in tre studi clinici che includevano 1482 pazienti ipertesi.
Uno studio in doppio cieco con ipertensione essenziale ha valutato l’efficacia della terapia con l’associazione olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg in confronto alla monoterapia con 40 mg di olmesartan medoxomil, utilizzando come parametro primario di efficacia la pressione diastolica media in posizione seduta. La pressione sistolica/diastolica è stata ridotta di 31,9/18,9 mmHg nel gruppo trattato con l’associazione in confronto a 26,5/15,8 nel gruppo trattato con la monoterapia (p<0.0001) dopo 8 settimane di trattamento.
Nella seconda fase di questo studio in doppio cieco, ma non controllato, l’aumento della titolazione dei pazienti che non hanno risposto alla monoterapia con olmesartan 40 mg, , così come l’associazione fissa di olmesartan e idroclorotiazide 40 mg/12,5 mg e l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
idroclorotiazide 40 mg/25 mg ha comportato una riduzione più rilevante della pressione sanguigna sistolica/diastolica, confermando in tal modo che l'incremento del dosaggio è un metodo clinicamente significativo per migliorare il controllo della pressione del sangue.
Un secondo studio in doppio cieco randomizzato, controllato con placebo ha valutato l’efficacia delll’aggiunta di idroclorotiazide al trattamento dei pazienti non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di trattamento con la monoterapia di 40 mg di olmesartan medoxomil.
I pazienti hanno continuato con olmesartan medoxomil 40 mg in monoterapia o hanno ricevuto ulteriore idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg, rispettivamente, per altre 8 settimane. Un quarto gruppo è stato randomizzato a ricevere l’associazione fissa di olmesartan e idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg.
Con l’aggiunta di idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg è stata ottenuto una maggiore riduzione della pressione sistolica/diastolica di 5,2/3,4 mmHg (p<0.0001) e 7,4/5,3 mmHg (p<0.0001) rispettivamente in confronto alla terapia con olmesartan medoxomil 40 mg da solo.
Un confronto tra i pazienti trattati con l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg e pazienti trattati con 40 mg/12,5 mg ha evidenziato una differenza statisticamente significativa della riduzione della pressione arteriosa sistolica di 2,6 mmHg a favore dell’associazione con dose più elevata (p = 0,0255 ) mentre per la riduzione della pressione diastolica è stata osservata una differenza di 0,9 mmHg. Il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (MAPA) sulla base dei cambiamenti medi nelle 24 ore, i dati di pressione diastolica e di pressione arteriosa sistolica di giorno e di notte hanno confermato i risultati delle misure di pressione sanguigna convenzionali.
Un altro studio in doppio cieco randomizzato ha confrontato l'efficacia del trattamento di combinazione con l’associazione fissa di olmesartan medoxomile idroclorotiazide 20 mg/25 mg e l’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata dopo 8 settimane di trattamento con olmesartan 40 mg.
Dopo 8 settimane di terapia con l’ associazione la pressione sanguigna diastolica/sistolica è stata significativamente ridotta rispetto al basale nel gruppo in terapia con associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 20 mg/25 mg da 17,1 / 10,5 mmHg e nel gruppo nella terapia in associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg a 17,4 / 11,2 mmHg. La differenza tra i due gruppi di trattamento non era statisticamente significativa quando è stata utilizzata la misurazione convenzionale della pressione arteriosa, ciò potrebbe essere spiegato dal noto effetto dose-risposta degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, come olmesartan medoxomil.
Tuttavia, una differenza clinicamente e statisticamente significativa in favore dell’ associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide 40 mg/25 mg rispetto al dosaggio 20 mg/25 mg, è stata osservata per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica media nelle 24 ore (ABPM), sia diurna che notturna del.
L'effetto antipertensivo dell’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide era simile, indipendentemente dall'età, dal sesso o dal livello di diabete.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare e cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 accompagnato da un evidente danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato effetti benefici su eventi renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, traumatismo renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio dell'aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cronica renale, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
5.2 proprietà farmacocineticheolmesartan medoxomil:
Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Esso viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, da parte delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.
Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o la catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan nella formulazione in compresse è stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dopo somministrazione orale con olmesartan medoxomil, e la concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta approssimativamente in modo lineare all’aumentaredella dose singola orale fino a circa 80 mg.
Il cibo ha effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan e pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.
Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan correlate al genere.
Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma le potenziali interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame con proteico tra olmesartan e altri principi attivi ad elevato legame somministrati concomitanza contemporaneamente,è bassa (come confermato dalla mancanza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione per via endovenosa è basso (16–29 l).
Idroclorotiazide:
Dopo somministrazione orale del di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 e 2 ore trattamento dalla somministrazione. L’idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche ed il volume apparente di distribuzione è 0,83 – 1,14 l/kg.
Olmesartan medoxomil:
La clearance plasmatica totale olmesartan è risultata pari a 1,3 l / h (CV, 19%) relativamente ridotta se confrontata al flusso sanguigno epatico (circa 90 l / h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10 – 16% della radioattività somministrata è stato escreta nelle urine (la grande maggioranza entro 24 ore dalla somministrazione) mentre la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l'olmesartan assorbito venga venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività riscontrata è stata identificata come olmesartan. Non è stato rilevato nessun altro metabolita significativo. Il riciclo enteroepatico di olmesartan è minimo. Dal momento che una grande percentuale di olmesartan è escreta per via biliare, è controindicato l'uso in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni orali ripetute. Lo steady state è stato raggiunto dopo le prime dosi e non è stato evidenziato nessun ulteriore accumulo dopo 14 giorni di dosi ripetute. La clearance renale è stata approssimativamente di 0,5 – 0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose.
Idroclorotiazide:
Idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo e viene escreta quasi interamente in forma immodificata nell’urina.
Circa il 60% della dose orale viene eliminata come forma non modificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250 – 300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione di idroclorotiazide è di 10 – 15 ore.
L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide
La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando co-somministrato con olmesartan medoxomil, ma questa modesta diminuzione non ha alcuna rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla co-somministrazione con idroclorotiazide.
Anziani (al di sopra dei 65 anni di età e oltre):
Nei pazienti ipertesi, l’AUC allo steady state era aumentata di circa il 35% negli anziani (65 – 75 anni) e di circa il 44% nelle persone più anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti di inferiore più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Dati limitati hanno suggerito che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani,sani od ipertesi, rispetto a volontari sani giovani.
Compromissione renale:
Nei pazienti con compromissione renale, l’AUC allo steady state è risultata aumentata del 62%, 82% e del 179% , , rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4).
La massima dose di olmesartan medoxomil nei pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina di 30 – 60 ml/min) è 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Non è raccomandato l’uso di olmesartan medoxomil nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina di < 30 ml/min).
L’emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con danno della funzionalità renale.
Compromissione epatica:
Dopo somministrazione singola per via orale, i valori di AUC di olmesartan erano rispettivamente il 6% e il 65% più alti nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata , rispetto ai loro corrispondenti controlli sani. La frazione non legata di olmesartan dopo 2 ore dalla somministrazione in soggetti sani, nei pazienti con compromissione epatica lieve e nei pazienti con insufficienza epatica moderata era rispettivamente 0,26%, 0,34% e 0,41%.
A seguito di somministrazione ripetuta nei pazienti con compromissione epatica moderata, l'AUC media di olmesartan è risultata ancora superiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani corrispondenti. La media dei valori di Cmax di olmesartan sono risultati simili sia nei soggetti con compromissione epatica che in quelli sani.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg al giorno.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L'olmesartan medoxomil non è stato valutato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4).
La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.
Colesevelam agente sequestrante degli acidi biliari:
La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan e 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha comportato una riduzione del 28% della Cmax e una riduzione del 39% della AUC di olmesartan. Sono stati riscontrati minori effetti di riduzione, 4% e 15%, rispettivamente della Cmax e della AUC, quando olmesartan è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato. L'emivita di eliminazione di olmesartan è stata ridotta del 50–52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).
5.3 dati preclinici di sicurezza
La tossicità potenziale dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dose ripetuta per più di sei mesi nei ratti e nei cani.
Per quanto riguarda ciascuna delle singole sostanze e altri farmaci di questa classe, il principale organo bersaglio tossicologico dell’associazione è il rene. L’associazionedi olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha indotto cambiamenti della funzionalità renale (incrementi di azoto ureico nel siero e della creatinina sierica). Alti dosaggi hanno causato la degenerazione e la rigenerazione tubulare dei reni di ratti e cani, probabilmente attraverso un cambiamento nell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale derivante da ipotensione con ipossia tubolare e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha causato una diminuzione dei parametri delle cellule del sangue (eritrociti, emoglobina ed ematocrito) e una riduzione ponderale cuore nei ratti.
Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE inibitori e sembra che siano indotti dall’azione ad alte dosi di olmesartan medoxomil e non sembrano rilevanti nell’uomo alle dosi terapeutiche consigliate.
Gli studi di genotossicità condotti utilizzando l’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, nonché i singoli componenti non hanno mostrato alcun segno di attività genotossica clinicamente rilevante.
Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato indagatp in quanto non sono stati evidenziati effetti canrcinogeni rilevanti dei due componenti individuali in condizioni di uso clinico.
Non vi sono evidenze di teratogenicità nei topi o nei ratti trattati con l’ associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come previsto da questa classe di medicinali, nei ratti è stata osservata tossicità fetale, come evidenziato da una significativa riduzione del peso corporeo fetale, quando trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide durante la gestazione (vedere paragrafi 4.3, 4.6).
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Magnesio stearato
Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Rivestimento della compressa:
Titanio diossido
Talco
Alcol polivinilico
Macrogol 3000
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
6.5
Blisters (OPA/Al/ PVC foglio, foglio Al): 28 e 30 compresse rivestite con film in una scatola.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Non ci sono precauzioni particolari.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
LABORATORIO FARMACEUTICO CT S.r.l. – Strada Solaro, 97 – 18038 Sanremo (IM) Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 045151038 – "40 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 045151040 – "40 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 045151077 – „40 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 045151089 – „40 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
Data dell’ultimo rinnovo:
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. denominazione del medicinale
Presdiur 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Presdiur 20 mg/25 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Presdiur 20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Presdiur 20 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
20 mg/12,5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, rotonde, biconvesse, con inciso su un lato della compressa il marchio C1; diametro della compressa: 9 mm.
20 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film da bianche a biancastre, ovali, biconvesse, con inciso su un lato della compressa il marchio C2; dimensioni 12 mm x 6 mm.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ ipertensione arteriosa essenziale.
Presdiur 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg associazione fissa è indicato negli adulti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con olmesartan medoxomil da solo.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Presdiur non deve essere impiegato come terapia iniziale, ma è indicato in quei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con 20 mg di olmesartan medoxomil da solo. Presdiur è somministrato una volta al giorno con o senza cibo.
Quando clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia con 20 mg di olmesartan medoxomil alla terapia con l’associazione fissa, tenendo in considerazione che l’effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è massimo dopo circa 8 settimane dall’inizio della terapia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un aggiustamento della dose dei singoli componenti.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
L’associazione di 20 mg olmesartan medoxomil/12,5 mg idroclorotiazide può essere somministrato a quei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla terapia ottimale di olmesartan 20 mg da solo.
L’associazione di 20 mg olmesartan medoxomil/25 mg idroclorotiazide può essere somministrata in quei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da 20 mg olmesartan medoxomil/12,5 mg idroclorotiazide.
Negli anziani è raccomandato lo stesso dosaggio in associazione che per gli adulti.
Quando Presdiur viene somministrato in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30 – 60 ml/min) è raccomandato il monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Presdiur è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3).
Presdiur deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4, 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Deve essere eseguito un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri agenti antipertensivi. Non vi è esperienza sull’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione epatica.
Presdiur non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3, 5.2), colestasi e ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Presdiur nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione:
La compressa deve essere deglutita con una quantità sufficiente di liquido (per es. un bicchiere d’acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta alla stessa ora ogni giorno.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad una qualunque sostanza derivata da sulfonamide (poiché idroclorotiazide è un medicinale derivato della sulfonamide).
Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.
Grave compromissione epatica, colestasi e patologie biliari ostruttive.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
L’uso concomitante di Presdiur con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Deplezione del volume intravascolare
Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima della somministrazione dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare
Esiste un aumento del rischio di ipotensione grave e insufficienza renale in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Compromissione renale e trapianto renale
L’ associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non deve essere usata in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 60 ml/min).
Tuttavia in alcuni pazienti l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può essere somministrata con cautela ed è raccomandato un periodico monitoraggio del potassio sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico. L’azotemia associata a tiazidici diuretici può verificarsi nei pazienti con compromissione renale. Se si evidenzia una progressiva compromissione renale , è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione una data di sospensione della terapia con diuretici. Non c’è esperienza nella somministrazione dell’ associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide nei pazienti che hanno subito di recente un trapianto di rene.
Compromissione epatica
Non c'è esperienza di utilizzo di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione epatica.
Inoltre, lievi alterazioni dei fluidi e del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidici può portare ad un coma epatico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva.
Pertanto si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2). E’ controindicato l’uso dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide nei pazienti con compromissione epatica grave, colestasi ed ostruzione biliare (vedere paragrafi 4.3, 5.2).
Stenosi della valvola aortica e mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come con altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperaldosteronismo primitivo
Generalmente i pazienti con iperaldosteronismo primitivo non rispondono ai medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato in questi pazienti.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Effetto metabolico ed endocrino
La terapia con tiazidici può interferire con la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto un adattamento del dosaggio di insulina o di ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici.
Un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono effetti indesiderati noti associati alla terapia con diuretici tiazidici.
Può verificarsi iperuricemia e la gotta può portare in alcuni pazienti a rivedere una terapia con tiazidici.
Squilibrio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, deve essere effettuato il controllo periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (inclusa ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni di allarme di squilibrio idro-elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi abbondante, in pazienti che assumono una inadeguata quantità orale di elettroliti e nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Al contrario, a causa dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II (AT1) attraverso la componente olmesartan medoxomil dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide, può verificarsi iperkaliemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Si raccomanda un monitoraggio adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio. Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina) deve essere co-somministrato con cautela con l’associazione olmesartan medoxomil / idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.5).
Non ci sono evidenze che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l'iponatriemia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.
I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L'ipercalcemia può essere la prova di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.
I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può risultare in ipomagnesiemia.
Iponatriemia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda.
Litio
Come per altri medicinali contenenti combinazione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e tiazidici, la somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil / idroclorotiazide e litio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Enteropatia simil- sprue
In rari casi molto gravi, nei pazienti trattati con olmesartan,dopo pochi mesi o anni dall'inizio del trattamento,è stata riportata diarrea cronica con perdita di peso sostanziale, forse causata da una reazione di ipersensibilità ritardata localizzata. Le biopsie intestinali dei pazienti spesso hanno dimostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa questi sintomi durante il trattamento con
26
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
olmesartan, e in assenza di altre manifeste eziologie, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non più riavviato.. Se la diarrea non migliora durante la settimana dopo la sospensione, è necessario prendere in considerazione la possibilità di consultare altri specialisti (ad esempio un gastroenterologo).
Miopia acuta e Glaucoma secondario ad angolo chiuso
L'idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi, che tipicamente si verificano dopo ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale, includono l'insorgenza in acuto di una diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare.. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere il prima possibile l'idroclorotiazide. Potrebbe essere necessario considerare altri trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.
Differenze etniche
Come tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil è inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.
Test anti-doping
L’idroclorotiazide contenuta nei medicinali può produrre un risultato positivo al test anti-doping.
Gravidanza
Gli AIIRAs (Antagonisti del Recettore Angiotensina II) non devono essere assunti durante la gravidanza. A meno che la terapia continuativa con AIIRA sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Altro
In presenza di arteriosclerosi generalizzata, nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare ischemica c’è sempre un rischio che la diminuzione eccessiva della pressione sanguigna possa determinare infarto del miocardio o ictus.
Le reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi nei pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile nei pazienti con tale tipo di storia.
Sono state riportate esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico con l’uso di diuretici tiazidici.
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, questo deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e soggetto ad un frequente ed attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil e a idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Litio:
Sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e, raramente, con gli antagonisti dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici e di conseguenza può aumentare il rischio di tossicità da litio. Pertanto l'uso dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide e litio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante,, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela
Baclofene:
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto antipertensivo.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
I FANS (compreso l'acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die e anche inibitori COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.
In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (per es. pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di antagonisti dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può risultare in un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile.
Pertanto, l’associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia in associazione e di seguito periodicamente.
Uso concomitante da tenere in considerazione
Amifostina:
Può verificarsi un potenziamento dell’effetto anti-ipertensivo.
Altri agenti anti-ipertensivi:
L’effetto di abbassamento della pressione del sangue dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può essere aumentato dall’uso concomitante di altri medicinali anti-ipertensivi.
Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi:
Può verificarsi una potenziale ipotensione ortostatica.
Interazioni potenziali correlate ad olmesartan medoxomil:
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio:
Sulla base dell'esperienza con l'uso di altri medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, ACE-inibitori) può portare ad un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Se devono essere prescritti medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
olmesartan/idroclorotiazide, è raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.
Colesevelam agente sequestrante acidi biliari:
La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, agente sequestrante acidi biliari, riduce la concentrazione plasmatica del picco di esposizione e sistemica di olmesartan e riduce il t1/2. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato ha diminuito l'effetto di interazione farmacologica. Deve essere considerata la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS):
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente con effetto RAAS effetto (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Informazioni aggiuntive
Dopo trattamento con antiacidi (idrossido di magnesio e alluminio), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.
Olmesartan medoxomil non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
La co-somministrazione di olmesartan medoxomil con parvastatina non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di entrambi i componenti in soggetti sani.
Olmesartan non ha avuto effetti inibitori clinicamente rilevanti in vitro sul citocromo umano P450 isoforme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e non ha avuto effetti di induzione o ne ha avuti minimi sulle attività del citocromo P450 del ratto. Non sono sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e prodotti medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi del citocromo P 450.
Potenziali interazioni correlate a idroclorotiazide:
Uso concomitante non raccomandato
Medicinali che influenzano i livelli di potassio:
L'effetto di deplezione di potassio indotto dall’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla co-somministrazione di altri medicinali associati alla perdita di potassio e ipokaliemia (per es. altri diuretici risparmiatori di potassio, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell'acido salicilico). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato.
Sali di calcio:
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, devono essere monitorati i livelli sierici di calcio e di conseguenza adattato il dosaggio di calcio.
Colestiramina e resine di colestipolo:
L’assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Glicosidi digitalici:
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.
Medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico:
E’ raccomandato il monitoraggio periodico dei livelli di potassio sierico ed ECG quando l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide viene somministrata con medicinali che influenzano le alterazioni dei livelli di potassio sierico (ad esempio glicosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni anti-aritmici), ipokaliemia come fattore predisponente alle torsioni di punta (tachicardia ventricolare):
– Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).
– Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).
– Alcuni antipsicotici (per es. tioridazine, cloropromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).
– Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina IV, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).
Miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti (per es. tubocurarina):
L’effetto dei miorilassanti scheletrici non-depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.
Agenti anti-colinergici (per es. atropina, biperidene):
Possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.
Medicinali anti-diabetici (agenti orali e insulina):
Il trattamento con tiazidici può influenzare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto l’adattamento dose del dosaggio dei medicinali anti-diabetici (vedere paragrafo 4.4).
Metformina:
La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da un possibile insufficienza renale correlata ad idroclorotiazide.
Beta-bloccanti e diazossido:
L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.
Amine pressorie (per es. noradrenalina):
Può essere diminuito l’effetto delle amine pressorie.
Medicinali utilizzati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):
Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid e sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.
Amantadina:
I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni averse causate da amantadina.
Agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, metotressato):
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Salicilati:
In caso di elevati dosaggi di salicilati, l’idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Metildopa:
Sono stati riportati casi isolate di anemia emolitica che si verifica durante l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Ciclosporina:
Il trattamento concomitante con ciclosporine può aumentare il rischio di iperuricemia e complicazioni della gotta.
Tetracicline:
Il trattamento concomitante con tetraciclina e tiazidici aumenta il rischio di un aumento dell’urea tetraciclina-dipendente. Questa interazione non è probabilmente applicabile alla doxiciclina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza (vedere paragrafo 4.3):
A causa degli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza, l'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Olmesartan medoxomil
L’uso di AIIRAs non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di AIIRAs è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; comunque un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. Mentre non ci sono dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRAs, possono esistere rischi simili per questa classe di farmaci. A meno che la terapia con AIIRA sia considerata essenziale, pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono ricorrere ad un trattamento anti-ipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con AIIRAs deve essere immediatamente interrotto e, se appropriata, deve essere iniziata una terapia alternativa.
L'esposizione alla terapia con AIIRA durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3.).
In caso di esposizione ad AIIRAs si sono verificati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
C’è una esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti.
L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e ipo-perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia.
L'idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza se non in rare situazioni in cui non può essere utilizzato nessun altro trattamento.
Allattamento:
Olmesartan medoxomil
Poichè non sono disponibili informazioni riguardo l’uso di Presdiur durante l’allattamento, Presdiur non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccolo quantità. I tiazidici ad alte dosi causano una intense diuresi che può inibire la produzione di latte.
L’uso di Presdiur durante l’allattamento non è raccomandato.
Se Presdiur viene utilizzato durante l’allattamento, la dose deve essere mantenuta più bassa possibile.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide può avere una minore o moderata influenza sulla capacità di guidare ed utilizzare macchinari. Occasionalmente possono verificarsi capogiri o stanchezza in pazienti che assumono una terapia anti-ipertensiva, che possono compromettere la capacità di reagire.
4.8 effetti indesiderati
Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con l’associazione olmesartan medoxomil /idroclorotiazide sono cefalea (2,9%), capogiri (1,9%) e stanchezza (1,0%).
L’idroclorotiazide può causare o esacerbare l’ipovolemia che può determinare uno squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici che hanno coinvolto 1155 pazienti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide alle dosi di 20/12,5 mg o 20/25 mg e 466 pazienti trattati con placebo per un periodo superiore a 21 mesi, la frequenza complessiva di eventi avversi della terapia in combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è risultata simile a quella con il placebo. Le interruzioni a causa di eventi avversi sono stati simili per la terapia in associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20/12,5 mg – 20/25 mg (2%) e placebo (3%). La frequenza di eventi avversi complessiva con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide rispetto a placebo, sembrava essere correlata all'età (<65 anni versus ≥ 65 anni), sesso o razza anche se la frequenza di capogiri è risultata un po’ aumentata nei pazienti di età ≥ 75 anni.
Inoltre, la sicurezza di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide come combinazioni ad alte dosi è stata investigata in studi clinici in 3709 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con idroclorotiazide ad un dosaggio di 40 mg/12,5 mg e 40 mg/25 mg.
Le reazioni avverse da olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in studi clinici, studi sulla sicurezza post-autorizzazione e segnalazioni spontanee, sono riassunte nella tabella seguente, così come le reazioni avverse dei singoli componenti olmesartan e idroclorotiazide sulla base del profilo di
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
sicurezza noto di queste sostanze.
Per classificare il verificarsi delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune ( ≥1/1,000, <1/100); raro (≥ 1/10,000, <1/1,000); molto raro ( <1/10,000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| MedDRA Classificazione per Sistemi e Organi | Reazioni avverse | Frequenza | ||
| Olmesartan medoxomil / idroclorotiazide in associazione | Olmesartan medoxomil | Idroclorotiazide | ||
| Infezioni ed infestazioni | Scialadenite | Raro | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietic o | Anemia aplastica | Raro | ||
| Depressione midollare | Raro | |||
| Anemia emolitica | Raro | |||
| Leucopenia | Raro | |||
| Neutropenia/ Agranulocitosi | Raro | |||
| Trombocitopenia | Non comune | Raro | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | Non comune | Non comune | |
| Patologie del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Non comune | ||
| Glicosuria | Comune | |||
| Ipercalcemia | Comune | |||
| Ipercolesterolemia | Non comune | Molto comune | ||
| Iperglicemia | Comune | |||
| Iperkaliemia | Raro | |||
| Ipertrigliceridemia | Non comune | Comune | Molto comune | |
| Iperuricemia | Non comune | Comune | Molto comune | |
| Ipocloremia | Comune | |||
| Alcalosi ipocloremica | Molto raro | |||
| Ipokaliemia | Comune | |||
| Ipomagnesiemia | Comune | |||
| Iponatriemia | Comune | |||
| Iperamilasemia | Comune | |||
| Disturbi psichiatrici | Apatia | Raro | ||
| Depressione | Raro | |||
| Irrequietezza | Raro | |||
| Disturbi del sonno | Raro | |||
| Patologie del sistema nervoso | Stato confusionale | Comune | ||
| Convulsioni | Raro | |||
| Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) | Raro | |||
| Capogiri/ stordimento mentale | Comune | Comune | Comune | |
| Mal di testa | Comune | Comune | Raro | |
| Perdita di appetito | Non comune | |||
| Parestesia | Raro | |||
| Capogiro posturale | Non comune | |||
| Sonnolenza | Non comune | |||
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
| Sincope | Non comune | |||
| Patologie dell’occhio | Diminuzione della lacrimazione | Raro | ||
| Visione offuscata transitoria | Raro | |||
| Peggioramento della miopia pre-esistente | Non comune | |||
| Miopia acuta, glaucoma acuto da chiusura d'angolo | Non nota | |||
| Xantopsia | Raro | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | Non comune | Non comune | Raro |
| Patologie cardiache | Angina pectoris | Non comune | ||
| Aritmia cardiaca | Raro | |||
| Palpitazioni | Non comune | |||
| Patologie vascolari | Embolia | Raro | ||
| Ipotensione | Non comune | Raro | ||
| Angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea) | Raro | |||
| Ipotensione ortostatica | Non comune | Non comune | ||
| Trombosi | Raro | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Bronchite | Comune | ||
| Tosse | Non comune | Comune | ||
| Dispnea | Raro | |||
| Polmonite interstiziale | Raro | |||
| Faringite | Comune | |||
| Edema polmonare | Raro | |||
| Problemi respiratori | Non comune | |||
| Rinite | Comune | |||
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Non comune | Comune | Comune |
| Costipazione | Comune | |||
| Diarrea | Non comune | Comune | Comune | |
| Dispepsia | Non comune | Comune | ||
| Irritazione gastrica | Comune | |||
| Gastroenterite | Comune | |||
| Meteorismo | Comune | |||
| Nausea | Non comune | Comune | Comune | |
| Pancreatite | Raro | |||
| Ileo paralitico | Molto raro | |||
| Vomito | Non comune | Non comune | Comune | |
| Enteropatia simil-Sprue (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | |||
| Patologie epatobiliari | Colecistite acuta | Raro | ||
| Itterizia (ittero colestatico intraepatico) | Raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite allergica | Non comune | ||
| Reazioni cutanee anafilattiche | Raro | |||
| Edema angioneurotico | Raro | Raro | ||
| Reazioni simili al lupus eritematoso cutaneo | Raro | |||
| Eczema | Non comune | |||
| Eritema | Non comune |
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
| Esantema | Non comune | |||
| Reazioni di fotosensibilità | Non comune | |||
| Prurito | Non comune | Non comune | ||
| Porpora | Non comune | |||
| Eruzione cutanea | Non comune | Non comune | Non comune | |
| Riattivazione del lupus eritematoso cutaneo | Raro | |||
| Necrolisi epidermica tossica | Raro | |||
| Orticaria | Raro | Non comune | Non comune | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Non comune | ||
| Artrite | Comune | |||
| schiena Dolore dorsale | Non comune | Comune | ||
| Spasmo muscolare | Non comune | Raro | ||
| Debolezza muscolare | Raro | |||
| Mialgia | Non comune | Non comune | ||
| Dolore estremità agli arti | Non comune | |||
| Paresi | Raro | |||
| Dolore scheletrico | Comune | |||
| Patologie renali e urinarie | Insufficienza renale acuta | Raro | Raro | |
| Ematuria | Non comune | Comune | ||
| Nefrite interstiziale | Raro | |||
| Insufficienza renale | Raro | |||
| Disfunzione renale | Raro | |||
| Infezione del tratto urinario | Comune | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Non comune | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | Astenia | Comune | Non comune | |
| Dolore addominale | Comune | Comune | ||
| Edema facciale | Non comune | |||
| Stanchezza | Comune | Common | ||
| Febbre | Raro | |||
| Sintomi simil-influenzali | Comune | |||
| Letargia | Raro | |||
| Malessere | Raro | Non comune | ||
| Dolore | Comune | |||
| Edema periferico | Comune | Comune | ||
| Debolezza | Non comune | |||
| Esami diagnostici | Aumento dell’alanina amminotransferasi | Non comune | ||
| Aumento dell’aspartato amminotransferasi | Non comune | |||
| Aumento del calcio ematico | Non comune | |||
| Aumento della creatinina ematica | Non comune | Raro | Comune | |
| Aumento della creatininafosfochinasi ematica | Comune | |||
| Aumento del glucosio ematico | Non comune | |||
| Diminuzione | Raro |
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
| dell’ematocrito | ||||
| Diminuzione dell’emoglobina ematica | Raro | |||
| Aumento dei lipidi ematici | Non comune | |||
| Diminuzione del potassio ematico | Non comune | |||
| Aumento del potassio ematico | Non comune | |||
| Aumento dell’urea ematica | Non comune | Comune | Comune | |
| Aumento dell’azotemia | Raro | |||
| Aumento dell’acido urico ematico | Raro | |||
| Aumento della gamma glutamiltransferasi | Non comune | |||
| Aumento degli enzimi epatici | Comune |
Sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di antagonisti dell'angiotensina II.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni specifiche sugli effetti o sul trattamento del sovradosaggio dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Il paziente deve essere attentamente monitorato, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. Devono essere controllati frequentemente elettroliti sierici e creatinina. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, e prontamente reintegrato con sali e liquidi.
Le più probabili manifestazioni di sovradosaggio da olmesartan medoxomil sono l’ipotensione e la tachicardia; può verificarsi anche bradicardia. Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all'uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni medicinali anti-aritmici.
Non sono disponibili informazioni in merito alla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: diuretici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; codice ATC: C09DA08.
Meccanismo di azione/effetti farmacodinamici
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Presdiur è un’ associazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, olmesartan medoxomil, e di un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. L’associazione combinazione di queste due sostanze ha un effetto anti-ipertensivo additivo, che riduce la pressione del sangue in grado maggiore rispetto a ciascun componenti da solo.
La dose giornaliera di Presdiur genera un’efficace e graduale riduzione nella pressione del sangue durante l’intervallo terapeutico di 24 ore.
Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo per il recettore angiotensina II (tipo AT1), attivo per via orale..
L'angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell’angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca il vasocostrittore e gli effetti aldosterone-secernenti dell’angiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti tra cui muscolatura liscia vascolare e ghiandola surrenale. L'azione di olmesartan è indipendente dalla sorgente o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina II (AT1) risulta in un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, e una certa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nell’ipertensione, olmesartan medoxomil provoca una duratura e dose dipendente riduzione della pressione arteriosa. Non c'è stata alcuna evidenza di ipotensione da prima dose, di tachifilassi durante il trattamento a lungo termine, o effetto rebound dopo la sospensione della terapia.
La mono-somministrazione giornaliera di olmesartan medoxomil fornisce una riduzione effettiva e regolare della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Il dosaggio giornaliero ha provocato riduzioni simili della pressione sanguigna come due somministrazioni al giorno alla stessa dose giornaliera totale.
Con trattamento continuo, la massima riduzione della pressione sanguigna viene raggiunta in 8 settimane dopo l'inizio della terapia, anche se una parte sostanziale degli effetti ipotensivi viene già osservato dopo 2 settimane di trattamento.
L'effetto di olmesartan sulla mortalità e morbilità non è ancora noto.
Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) su 4447 pazienti con diabete tipo 2, normo-albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, ha indagato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri agenti antipertensivi, ad eccezione di ACE-inibitori o sartani.
Per l'endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di insorgenza della microalbuminuria, a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L' 8,2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.
Per gli endpoint secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) del gruppo placebo. L'incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) rispetto a 3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi simili per ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs. 8 pazienti ( 0,4%)), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) vs 26 pazienti (1,2%)) e la mortalità non-cardiovascolare (11 pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)). La mortalità complessiva con olmesartan è stata numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)), data soprattutto da un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha studiato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti, giapponesi e cinesi, con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri medicinali antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori.
L'endpoint composito primario (tempo al primo evento del raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, per tutte le cause di morte) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1%) e 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75–1,24); p = 0,791). L'endpoint secondario cardiovascolare composito si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito comprendeva: morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan rispetto a 3 (1,1%) trattati con placebo, la mortalità generale 19 (6,7%) contro il 20 (7,0%), ictus non fatale 8 (2,8%) rispetto a 11 (3,9%) e non fatale infarto miocardico 3 (1,1%) rispetto al 7 (2,5%), rispettivamente.
Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo di effetto anti-ipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto.
I tiazidici influenzano i meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L'azione diuretica di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’ angiotensina II e quindi la co-somministrazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a diuretici tiazidici. Con idroclorotiazide, la diuresi ha inizio a circa 2 ore e l'effetto di picco si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione, mentre l'azione persiste per circa 612 ore.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide in mono-terapia reduce il rischio di mortalità cardiovascolare e morbidità.
Efficacia e sicurezza clinica
L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide p roduce una riduzione additiva della pressione del sangue che generalmente aumenta all’aumentare della dose di ciascun componente.
In studi controllati con placebo, la somministrazione delle combinazioni 20 mg/12,5 mg e 20 mg/25 mg di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo, rispettivamente di 12/7 mmHg e 16/9 mmHg.
L’età e il sesso non hanno avuto effetti clinici rilevanti sulla risposta al trattamento con la terapia in associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide.
La somministrazione di 12,5 mg e 25 mg di idroclorotiazide in pazienti insufficientemente controllati da 20 mg di olmesartan medoxomil in monoterapia, ha comportato un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica in 24 ore misurata mediante monitoraggio pressorio ambulatoriale , rispettivamente di 7/5 mmHg e 12/7 mmHg, rispetto ai valori dopo monoterapia con olmesartan medoxomil. Le ulteriori riduzioni medie della pressione sistolica/diastolica a valle rispetto al basale, misurata convenzionalmente, sono risultate rispettivamente 11/10 mmHg e 16/11 mmHg.
L’efficacia dell’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata mantenuta nella terapia a lungo termine (un anno). L’interruzione della terapia con olmesartan medoxomil, con o senza la terapia concomitante con idroclorotiazide, non ha determinato un effetto rebound sull’ipertensione.
Gli effetti dell’associazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide sulla mortalità e la morbidità cardiovascolare non sono attualmente noti.
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Duplice blocco del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 accompagnato da un evidente danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno mostrato effetti benefici su eventirenali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono pertanto essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio dell'aggiunta di aliskiren ad una terapia standard con un ACE inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cronica renale, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. i e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
5.2 proprietà farmacocineticheolmesartan medoxomil:
Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Esso viene rapidamente convertito, durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale, nel metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, da parte delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale..
Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale intatta di medoxomil nel plasma o negli escreti. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, è stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dopo somministrazione orale con olmesartan medoxomil, e la concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta approssimativamente in modo lineare all’aumentare della dose singola fino a circa 80 mg.
Il cibo ha effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan e pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.
Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica dell’olmesartan correlate al genere.
Olmesartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni, clinicamente significative, da spiazzamento del legame proteico, tra olmesartan e altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, è bassa (come confermato dalla mancanza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione per via endovenosa è basso (16–29 l).
Idroclorotiazide:
Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica dell’ idroclorotiazide è risultata compresa tra 1,5 – e 2ore dalla somministrazione. L’idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
plasmatiche ed il volume apparente di distribuzione è 0,83 – 1,14 l/kg.
Olmesartan medoxomil:
La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata pari a 1,3 l / h (CV, 19%) relativamente ridotta se paragonata al al flusso epatico (circa 90 l / h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10 – 16% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine (la grande maggioranza entro 24 ore dalla somministrazione) e la restante radioattività è stata eliminata con le feci. In base ad una biodisponibilità sistemica del 25,6%, si può calcolare che l'olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattività riscontrata è stata identificata come olmesartan. Non è stato rilevato nessun altro metabolita significativo. Il riciclo enteroepatico di olmesartan è minimo. Dal momento che una grande percentuale di olmesartan è escreta per via biliare, è controindicato l'uso in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni orali ripetute. Lo steady state è stato raggiunto dopo le prime dosi e non è stato evidenziato nessun ulteriore accumulo dopo 14 giorni di dosi ripetute. La clearance renale è stata approssimativamente di 0,5 – 0,7 l/h ed è risultata indipendente dalla dose.
Idroclorotiazide:
Idroclorotiazide non è metabolizzata nell’uomo e viene escreta quasi interamente in forma immmodificata nell’urina.
Circa il 60% della dose orale viene eliminata immodificata entro 48 ore. La clearance renale è di circa 250 – 300 ml/min. L’emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10 – 15 ore.
L’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide
La disponibilità sistemica di idroclorotiazide è ridotta di circa il 20% quando co-somministrato con olmesartan medoxomil, ma questa modesta diminuzione non ha alcuna rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non è influenzata dalla co-somministrazione con idroclorotiazide.
Anziani (65 anni di età e oltre):
Nei pazienti ipertesi, l’AUC di olmesartan allo steady state era aumentata di circa il 35% negli anziani (65 – 75 anni) e di circa il 44% nelle persone più anziane (≥ 75 anni) rispetto a pazienti più giovani. (vedere paragrafo 4.2).
Dati limitati hanno suggerito che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide sia ridotta negli anziani, sani od ipertesi, rispetto a volontari sani giovani.
Compromissione renale:
Nei pazienti con compromissione renale, l’AUC di olmesartan allo steady state è risultata aumentata del 62%, 82% e del 179% , rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, confronto rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
L’emivita di idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Compromissione epatica:
Dopo somministrazione singola per via orale, i valori di AUC di olmesartan erano rispettivamente il 6% e il 65% più alti nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, rispetto ai loro corrispondenti controlli sani. La frazione non legata di olmesartan dopo 2 ore dalla somministrazione in soggetti sani, nei pazienti con compromissione epatica lieve e nei pazienti con compromissione epatica moderata era rispettivamente 0,26%, 0,34% e 0,41%.
A seguito di somministrazione ripetuta nei pazienti con compromissione epatica moderata, l'AUC media di olmesartan è risultata ancora superiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani
4 0
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
corrispondenti. La media dei valori di Cmax di olmesartan sono risultati simili sia nei soggetti con renale compromissione epatica che in quelli sani.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, è raccomandata una dose iniziale di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno.
Olmesartan medoxomil non è stato valutato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4).
La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dell’idroclorotiazide.
Colesevelam agente sequestrante degli acidi biliari:
La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan e 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha comportato una riduzione del 28% della Cmax e una riduzione del 39% della AUC di olmesartan. Sono stati riscontrati minori effetti di riduzione, 4% e 15%, rispettivamente della Cmax e della AUC, quando olmesartan è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato. L'emivita di eliminazione di olmesartan è stata ridotta del 50–52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).
5.3 dati preclinici di sicurezza
La potenziale tossicità dell’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stata valutata in studi di tossicità orale a dose ripetuta per più di sei mesi nei ratti e nei cani.
Per quanto riguarda ciascuna delle singole sostanze e altri farmaci di questa classe, il principale organo bersaglio tossicologico dell’associazione è il rene. L’associazione di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha indotto cambiamenti della funzionalità renale (incrementi di azoto ureico nel siero e della creatinina sierica). Alti dosaggi hanno causato la degenerazione e rigenerazione tubulare dei reni di ratti e cani, probabilmente attraverso un cambiamento nell’emodinamica renale (ridotta perfusione renale derivante da ipotensione con ipossia tubolare e degenerazione delle cellule tubulari). Inoltre olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha causato una diminuzione dei parametri delle cellule del sangue (eritrociti, emoglobina ed ematocrito) e una riduzione ponderale del cuore nei ratti.
Questi effetti sono stati osservati anche con gli altri antagonisti del recettore AT1 e con gli ACE inibitori e sembra che siano indotti dall’azione farmacologica ad alte dosi di olmesartan medoxomil e non sembrano essere rilevanti nelll’uomo alle dosi terapeutiche consigliate.
Gli studi di genotossicità condotti utilizzando l’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, nonché i singoli componenti, non hanno mostrato alcun segno di attività genotossica clinicamente rilevante.
Il potenziale carcinogenico dell’associazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato indagato in quanto non sono stati evidenziati effetti carcinogeni rilevanti dei due componenti individuali in condizioni di uso clinico.
Non vi sono evidenze di teratogenicità nei topi o nei ratti trattati con l’associazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come previsto da questa classe di medicinali, nei ratti è stata osservata tossicità fetale, come evidenziato da una significativa riduzione del peso corporeo fetale, quando trattati con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide durante la gestazione (vedere paragrafi 4.3, 4.6).
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Magnesio stearato
Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione
Rivestimento della compressa:
Titanio diossido
Talco
Alcol polivinilico
Macrogol 3000
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blisters (OPA/Al/ foglio PVC, foglio Al): 28 e 30 compresse rivestite con film in una scatola.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Non ci sono precauzioni particolari.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
LABORATORIO FARMACEUTICO CT S.r.l. – Strada Solaro, 97 – 18038 Sanremo (IM) Italia
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 045151014 – "20 mg/12,5mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 045151026 – "20 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film " 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 045151053 – „20 mg/12,5 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister OPA/Al/PVC/Al
AIC n. 045151065 – „20 mg/25 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister
OPA/Al/PVC/Al
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
Data dell’ultimo rinnovo:
Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).