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1. denominazione del medicinale

Pregabalin Sandoz GmbH 25 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 50 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 75 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 150 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 200 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 225 mg capsule rigide

Pregabalin Sandoz GmbH 300 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Pregabalin Sandoz GmbH 25 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 25 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 50 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 75 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 75 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 150 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 150 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 200 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 225 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 225 mg di pregabalin.

Pregabalin Sandoz GmbH 300 mg capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 300 mg di pregabalin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida.

Pregabalin Sandoz GmbH 25 mg capsule rigide

Cappuccio e corpo opachi di colore giallo-bruno chiaro, capsula misura 4 (14,3 mm x 5,3 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Pregabalin Sandoz GmbH 50 mg capsule rigide

Cappuccio e corpo opachi di colore giallo chiaro, capsula misura 3 (15,9 mm x 5,8 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Pregabalin Sandoz GmbH 75 mg capsule rigide

Cappuccio opaco di colore rosso e corpo opaco di colore bianco, capsula misura 4 (14,3 mm x

5,3 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/02/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Pregabalin Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide

Cappuccio e corpo opachi di colore rosso, capsula misura 3 (15,9 mm x 5,8 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Pregabalin Sandoz GmbH 150 mg capsule rigide

Cappuccio e corpo opachi di colore bianco, capsula misura 2 (18,0 mm x 6,4 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Pregabalin Sandoz GmbH 200 mg capsule rigide

Cappuccio e corpo opachi di colore arancione chiaro, capsula misura 1 (19,4 mm x 6,9 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Pregabalin Sandoz GmbH 225 mg capsule rigide

Cappuccio opaco di colore arancione chiaro e corpo opaco di colore bianco, capsula misura 1 (19,4 mm x 6,9 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

Pregabalin Sandoz GmbH 300 mg capsule rigide

Cappuccio opaco di colore rosso e corpo opaco di colore giallo-bruno chiaro, capsula misura 0 (21,7 mm x 7,6 mm), contenente una polvere da bianca a biancastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Epilessia

Pregabalin Sandoz GmbH è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria.

Disturbo d’ansia generalizzata

Pregabalin Sandoz GmbH è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in due o tre somministrazioni.

Epilessia

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.

Disturbo d’ansia generalizzato

La dose è 150–600 mg al giorno da somministrare in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente.

Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.

Sospensione del trattamento con pregabalin

In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere sospeso, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

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Compromissione renale

Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula:

CLcr(ml⁄min) =

1,23 × [140 – età (anni)] × peso(kg)

creatinina sierica (mol⁄l)

(× 0,85 per le pazienti donne)

Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Aggiustamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità re­nale

TID = Tre somministrazioni

BID = Due somministrazioni

La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg

+ La dose supplementare è una singole dose aggiuntiva

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12–17 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare una raccomandazione per la posologia.

4

Anziani

Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Pregabalin Sandoz GmbH può essere assunto con o senza cibo.

Pregabalin Sandoz GmbH è solo per uso orale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Pazienti diabetici

In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori.

Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale

Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati inoltre segnalati casi di perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.

Effetti relativi alla vista

Negli studi controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare ad una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile.

Sospensione del trattamento con altri medicinali antiepilettici

Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo degli attacchi epilettici mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin.

Sintomi da astinenza

In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin,

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sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento.

Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male.

Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia

Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione.

Reazioni avverse in pazienti con lesione del midollo spinale

L’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agenti anti-spastici) necessari per questa patologia.

Depressione respiratoria

Si sono verificati casi di grave depressione respiratoria in relazione all’uso di pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, compromissione renale, uso concomitante di depressori del SNC e gli anziani potrebbero presentare un rischio maggiore di manifestare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2).

Ideazione e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio durante il trattamento con pregabalin.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore

Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati riportati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore (p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani).

Uso concomitante con oppioidi

A causa del rischio di depressione del SNC, si consiglia cautela nel prescrivere pregabalin in concomitanza con oppioidi (vedere paragrafo 4.5). In uno studio caso-controllo condotto su consumatori di oppioidi, nei pazienti che assumevano pregabalin in concomitanza con un oppioide era presente un aumentato rischio di decesso correlato agli oppioidi, rispetto all'uso di soli oppioidi (odds ratio corretto [aOR], 1,68 [IC al 95%, 1,19–2,36]). Questo aumentato rischio era a basse dosi di

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pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 – 2,22]) ed era presente un trend per un maggiore rischio a dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).

Uso improprio, abuso potenziale, o dipendenza

Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. È necessario fare attenzione in pazienti con storia di abuso di sostanze e il paziente deve essere monitorato per la possibile insorgenza di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati riportati casi di sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca compulsiva del farmaco).

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’uomo (< 2 % di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica sulla popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestra­diolo

La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o etinilestra­diolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo steady-state.

Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale

Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam.

Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e decessi in pazienti in trattamento con pregabalin e oppioidi e/o altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati effettuati specifici studi d’interazione farmacodinamica in volontari sani anziani. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Poiché non è ancora conosciuto il potenziale rischio nell’uomo, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati relativi all’uso di pregabalin in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo.

Pregabalin Sandoz GmbH non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto).

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Allattamento

Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma.

Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta. (vedere paragrafo 5.3)

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pregabalin Sandoz GmbH può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Pregabalin Sandoz GmbH può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.

4.8 effetti indesiderati

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8.900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5.600 sono stati arruolati in studi clinici in doppio cieco controllati verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza.

Nella tabella 2 sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di medicinali concomitanti.

L’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale (vedere paragrafo 4.4).

Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante.

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* Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransfera­si (AST).

In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono state segnalate le seguenti reazioni: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento.

Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in cinque studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295 studio di sicurezza ed efficacia di 14 giorni in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; studio di farmacocinetica e tollerabilità, n=65 e due studi di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54 e n=431) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 14 giorni con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, infezione delle vie respiratorie superiori e piressia (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

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Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi convulsive.

In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX16

Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acido gamma-aminobutirrico.

Meccanismo d’azione

Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.

Efficacia e sicurezza clinica

Epilessia

Trattamento aggiuntivo

Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con somministrazione BID che TID. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID o TID sono stati simili.

È stata osservata una riduzione nella frequenza degli attacchi epilettici entro una settimana di trattamento.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi epilettiche parziali erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane di 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo di 14 giorni di 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni eseguiti per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parziali e di due studi di sicurezza in aperto di 1 anno, condotti rispettivamente in 54 e 431 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Nello studio di 12 settimane, controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 16 anni) sono stati assegnati a pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo, 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo, 600 mg/die) o placebo. La percentuale di soggetti con una riduzione di almeno il 50 % dell’insorgenza di attacchi epilettici parziali, in confronto alla baseline è stato del 40,6 % dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0.0068 versus placebo), del 29,1 % dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0.2600 versus placebo), e del 22,6 % di quelli che hanno ricevuto il placebo.

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Nello studio di 14 giorni controllato con placebo, pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) sono stati assegnati a pregabalin 7 mg/kg/die, pregabalin 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza degli attacchi epilettici mediana in 24 ore al basale e alla visita finale è stata di 4,7 e 3,8 per pregabalin 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo, rispettivamente. Pregabalin 14 mg/kg/die ha significativamente ridotto la frequenza trasformata logaritmicamente degli attacchi epilettici parziali rispetto al placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/die non ha mostrato alcun miglioramento rispetto al placebo

In uno studio di 12 settimane controllato con placebo in soggetti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC) a 219 soggetti (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) è stato assegnato pregabalin 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo, come terapia aggiuntiva. La percentuale di soggetti con una riduzione di almeno il 50 % della frequenza di crisi PGTC è stata rispettivamente del 41,3 %, 38,9 % e 41,7 % per pregabalin 5 mg/kg/die, pregabalin 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (Pazienti di nuova diagnosi)

Pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con somministrazione BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza attacchi epilettici. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzata

Pregabalin è stato studiato in 6 studi clinici controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute.

Entro una settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi del Disturbo d’Ansia Generalizzata della Scala di Hamilton per l’Ansia (HAM-A).

Negli studi clinici controllati (durata 4–8 settimane), il 52 % dei pazienti trattati con pregabalin ed il 38 % di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50 % nel punteggio totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio.

Negli studi controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3.600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5 % nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8 % di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4 % dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7 % di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7 % dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1 % di quelli trattati con placebo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di pregabalin allo steady-state è simile nei volontari sani e nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è ≥ 90 % ed è indipendente dalla dose. A seguito di somministrazioni ripetute, lo steady-state viene raggiunto entro 24–48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25–30 % ed un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin.

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Distribuzione

Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98 % della radioattività riscontrata nelle urine era presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in R-enantiomero.

Eliminazione

Pregabalin viene eliminato dalla circolazione principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale).

In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (< 20 %). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Sesso

Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Compromissione renale

La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50 %). Poiché l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodialisi è necessaria la somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die.

Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose.

I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in

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ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg.

L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3–4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4–6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni.

L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti.

La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Anziani

La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).

Madri che allattano al seno

La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150 mL/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 m­g/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza nell’animale, pregabalin è stato ben tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione ≥ 5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate.

Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/pos­tnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione > 2 volte l’esposizione umana massima raccomandata.

Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica.

Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo.

Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media

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nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici limitati a breve ed a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo.

Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e bruxismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1–2 settimane dopo un’esposizione 2 volte maggiore l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Pregabalin Sandoz GmbH 25 mg, 300 mg capsule rigide

Contenuto della capsula

Amido di mais pregelatinizzato

Amido di mais

Talco

Opercolo della capsula

Gelatina

Diossido di titanio (E 171)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Ossido di ferro rosso (E 172)

Ossido di ferro nero (E 172)

Pregabalin Sandoz GmbH 50 mg capsule rigide

Contenuto della capsula

Amido di mais pregelatinizzato

Amido di mais

Talco

Opercolo della capsula

Gelatina

Diossido di titanio (E 171)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Pregabalin Sandoz GmbH 75, 100, 200, 225 mg capsule rigide

Contenuto della capsula

Amido di mais pregelatinizzato

Amido di mais

Talco

Opercolo della capsula

Gelatina

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Diossido di titanio (E 171)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Ossido di ferro rosso (E 172)

Pregabalin Sandoz GmbH 150 mg capsule rigide

Contenuto della capsula

Amido di mais pregelatinizzato

Amido di mais

Talco

Opercolo della capsula

Gelatina

Diossido di titanio (E 171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

[Pregabalin Sandoz GmbH 25, 50, 75, 150, 300 mg capsule rigide]

Dopo la prima apertura del contenitore: 6 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Pregabalin Sandoz GmbH 25 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCallumi­nio.

Contenitore in HDPE con tappo a vite in PP.

Confezioni:

Confezioni blister: 14, 28, 56, 70, 84, 100 o 120 cap­sule rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 56 × 1, 84 × 1 o 100 × 1 capsule rigide.

Confezioni contenitore: 200 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 50 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCalluminio.

Contenitore in HDPE con tappo a vite in PP.

Confezioni:

Confezioni blister: 14, 21, 28, 56, 84 o 100 capsu­le rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 84 × 1 capsule rigide.

Confezioni contenitore: 200 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 75 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCallumi­nio.

Contenitore in HDPE con tappo a vite in PP.

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Confezioni:

Confezioni blister: 14, 21, 28, 56, 70, 84, 100 o 120 cap­sule rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 14 × 1, 56 × 1, 84 × 1, 100 × 1 o 210 × 1 (3 × 70) capsule rigide.

Confezioni contenitore: 100, 200 o 250 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCalluminio.

Confezioni:

Confezioni blister: 14, 21, 28, 56, 84 o 100 capsu­le rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 84 × 1 o 100 × 1 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 150 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCallumi­nio.

Contenitore in HDPE con tappo a vite in PP.

Confezioni:

Confezioni blister: 14, 21, 28, 56, 70, 84, 100 o 120 cap­sule rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 56 × 1, 84 × 1, 100 × 1 o 210 × 1 (3 × 70) capsule rigide.

Confezioni contenitore: 100, 200 o 250 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 200 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCalluminio.

Confezioni:

Confezioni blister: 21, 28, 84 o 100 capsule rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 84 × 1 o 100 × 1 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 225 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCallumi­nio.

Confezioni:

Confezioni blister: 14, 56, 70, 84, 100 o 120 capsule rigide.

Pregabalin Sandoz GmbH 300 mg capsule rigide

Blister in PVC/PVDCalluminio.

Contenitore in HDPE con tappo a vite in PP.

Confezioni:

Confezioni blister: 14, 21, 28, 56, 70, 84 (2 × 42), 100 (2 × 50) o 120 (2 × 60) capsule rigide

Confezioni blister (dose unitaria): 56 × 1, 84 × 1 (2 × 42), 100 × 1 (2 × 50) o 210 × 1 (3 × 70) capsule rigide.

Confezioni contenitore: 100, 200 o 250 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

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Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pregabalin Sandoz GmbH 25 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/001–010

EU/1/15/1012/084

Pregabalin Sandoz GmbH 50 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/011–017

EU/1/15/1012/085

Pregabalin Sandoz GmbH 75 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/018–033

Pregabalin Sandoz GmbH 100 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/034–041

Pregabalin Sandoz GmbH 150 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/042–056

Pregabalin Sandoz GmbH 200 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/057–062

Pregabalin Sandoz GmbH 225 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/063–068

Pregabalin Sandoz GmbH 300 mg capsule rigide

EU/1/15/1012/069–083

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Giugno 2015

Data del rinnovo più recente: 19 Giugno 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slovenia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE