Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PREGABALIN LIQMEDS
Pregabalin LIQMEDS 20mg/mL Solutione orale
2 composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml contiene 20 mg di pregabalin
Eccipienti con effetti noti:
Ogni ml di soluzione contiene 0,813 mg di metil paraidrossibenzoato, 0,102 mg di etil paraidrossibenzoato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
3 forma farmaceutica
Soluzione orale
Liquido chiaro e trasparente.
4 informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Dolore neuropatico
Pregabalin LIQMEDS è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti.
Epilessia
Pregabalin LIQMEDS è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria.
Disturbo d’Ansia Generalizzata
Pregabalin LIQMEDS è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.
4.2 posologia e modo di somministrazione
P osologia
L’intervallo della è compreso tra 150 e 600 mg al giorno (da 7,5 a 30 ml), suddivisa in due o tre somministrazioni.
Dolore neuropatico
Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni. In base alla
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risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, può essere aumentata ad una dose massima di 600 mg al giorno (30 ml) dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni.
Epilessia
Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno suddivisa in
due o tre somministrazioni. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo
1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno. La dose massima di 600 mg
(30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.
Disturbo d’Ansia Generalizzata
L’ intervallo della dose è compreso tra 150 e 600 mg (da 7,5 a 30 ml) al giorno da somministrare in due o tre somministrazioni. La necessità del trattamento deve essere rivalutata regolarmente.
Il trattamento con pregabalin può essere iniziato alla dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno. In base alla risposta individuale ed alla tollerabilità del paziente, dopo 1 settimana la dose può essere aumentata a 300 mg (15 ml) al giorno. Dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata a 450 mg (22,5 ml) al giorno. La dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno può essere raggiunta dopo un’ulteriore settimana.
Sospensione del trattamento con pregabalin
In accordo all’attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere sospeso, indipendentemente dall’indicazione, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell’arco di almeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Compromissione renale
Pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale
sotto forma di farmaco immodificato. Poiché la clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), come indicato nella Tabella 1 applicando la seguente formula:
Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50 % del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti ad emodialisi, il dosaggio giornaliero di pregabalin deve essere corretto in base alla funzionalità renale. In aggiunta alla dose giornaliera,
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un’ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore (vedere Tabella 1).
| Clearance della creatinina (CLcr) (ml/min) | Dose totale giornaliera di pregabaline | Regime posologico | |
| Dose iniziale (mg/die) | Dose massima (mg/die) | ||
| ≥ 60 | 150 (7,5 ml) | 600 (30 ml) | BID o TID |
| ≥ 30 – <60 | 75 (3,75 ml) | 300 (15 ml) | BID o TID |
| ≥ 15 – <30 | 25 – 50 (1,25 2,5 ml) | 150 (7,5 ml) | Una volta al giorno o BID |
| < 15 | 25 (1,25 ml) | 75 (3,75 ml) | Una volta al giorno |
| Dose supplementare a seguito di emodialisi (mg) | |||
| 25 (1,25 ml) | 100 (5 ml) | Dose+ singola | |
TID = Tre somministrazioni
BID = Due somministrazioni
La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa come indicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg
+ La dose supplementare è una singole dose aggiuntiva
Compromissione epatica
Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Pregabalin LIQMEDS nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12–17 anni) non è ancora stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non è possibile formulare una raccomandazione per la posologia.
Anziani
Nei pazienti anziani può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una
riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).
Metodo di somministrazione
Pregabalin LIQMEDS può essere assunto con o senza cibo.
Pregabalin LIQMEDS è solo per uso orale.
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Una siringa per somministrazione orale da 5 ml con graduazioni da 1,25 ml equivalenti a 25 mg di pregabalin e un adattatore per bottiglie press-in (PIBA) sono fornite insieme al prodotto
Vedere il paragrafo 6.6. per informazioni sulla somministrazione.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Pazienti diabetici
In accordo all’attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il
trattamento con pregabalin può essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti.
Reazioni di ipersensibilità
Nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilità,
inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deve essere immediatamente interrotto in
presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respiratorie superiori.
Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione della memoria
Il trattamento con pregabalin è stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei
pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Sono stati inoltre segnalati casi di perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovrà consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale.
Effetti relativi alla vista
Negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato segnalato un offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui è stato effettuato un test oftalmologico, l’incidenza di riduzione dell’acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l’incidenza delle alterazioni rilevate all’esame fondoscopico è stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1).
Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perdita della vista, offuscamento della vista o altre
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alterazioni dell’acuità visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di
commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con pregabalin può portare ad
una risoluzione o ad un miglioramento di questi sintomi della vista.
Insufficienza renale
Sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l’interruzione del trattamento con
pregabalin ha messo in evidenza che questa reazione avversa è reversibile.
Interruzione del trattamento concomitante con medicinali antiepilettici Non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo degli attacchi epilettici mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici e mantenere la monoterapia con pregabalin.
Sintomi da astinenza
In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da astinenza. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento.
Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l’interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, incluso stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male.
Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.
Insufficienza cardiaca congestizia
Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza
cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il
dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin può risolvere questa condizione.
Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale
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Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, è aumentata. Ciò può essere attribuito ad un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agenti antispastici) necessari per questa patologia. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia.
Idea e comportamento suicida
Casi di ideazione e comportamento suicida sono stati riportati nei pazienti in trattamento con
medicinali antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha inoltre evidenziato un lieve incremento del rischio di idea e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumentato rischio durante il trattamento con pregabalin.
Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicida e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di idea o comportamento suicida.
Ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore
Sono stati riportati eventi correlati ad una ridotta funzionalità del tratto gastrointestinale inferiore
(p.es. ostruzione intestinale, ileo paralitico, stipsi) quando pregabalin è stato somministrato insieme ai medicinali che possono causare stipsi, come gli analgesici oppioidi. Quando pregabalin e gli oppioidi vengono utilizzati in associazione, si possono prendere in considerazione misure preventive della stipsi (in particolare nelle donne e nei soggetti anziani).
Uso improprio, abuso potenziale o dipendenza
Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. È necessario fare attenzione in pazienti con storia di abuso di sostanze e il paziente deve essere monitorato per la possibile insorgenza di sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza, aumento della dose, comportamento di ricerca compulsiva del farmaco).
Encefalopatia
Sono stati segnalati casi di encefalopatia, per la maggior parte in pazienti con condizioni di base che possono far precipitare un’encefalopatia.
Eccipienti che possono causare reazioni allergiche
La soluzione orale di Pregabalin LIQMEDS contiene metil paraidrossibenzoato ed etil paraidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Sodio
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Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente
‘senza sodio’.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Poiché pregabalin viene principalmente escreto immodificato nella urine, subisce un metabolismo
trascurabile nell’uomo (< 2% di una dose si ritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metabolismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche.
Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione
Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica sulla popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin.
Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo
La somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi orali noretisterone e/o
etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo steady-state.
Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale
Pregabalin può potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. In studi clinici controllati, dosi orali
multiple di pregabalin somministrato con ossicodone, lorazepam o etanolo non hanno avuto effetti
clinicamente importanti sulla respirazione. Durante la fase di commercializzazione del medicinale
sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria e coma in pazienti in trattamento con pregabalin ed altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria causate dall’ossicodone.
Interazioni e soggetti anziani
Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacodinamica in volontari sani anziani. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Poichè non è ancora conosciuto il potenziale rischio nell’uomo, le donne in età fertile devono
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utilizzare un metodo di contraccezione efficace.
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di pregabalin in donne in gravidanza.
Studi condotti sull’animale hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l’uomo.
Pregabalin LIQMEDS non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre è chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto).
Allattamento
Pregabalin è escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di pregabalin su neonati/lattanti è sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non ci sono dati clinici sugli effetti del pregabalin sulla fertilità femminile.
In uno studio clinico per valutare l’effetto del pregabalin sulla motilità dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti ad una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilità dello sperma.
Uno studio di fertilità nelle femmine di ratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione.
Lo studio di fertilità nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello
sviluppo. La rilevanza clinica di queste patologie è sconosciuta. (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Pregabalin LIQMEDS può avere un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare e usare macchinari. Pregabalin LIQMEDS può causare capogiri e sonnolenza e pertanto può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Si deve consigliare ai pazienti di non guidare, utilizzare macchinari complessi o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se questo medicinale influenza la loro capacità di svolgere queste attività.
4.8 effetti indesiderati
Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le
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reazioni averse sono state di solito di intensità lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 12 % per i pazienti in trattamento con pregabalin e del 5 % per quelli in trattamento con placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza.
Nella tabella 2 sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un’incidenza maggiore del placebo ed in più di un paziente e sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono segnalati in ordine di gravità decrescente.
Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all’impiego di farmaci concomitanti.
Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto ad una lesione del midollo spinale l’incidenza
delle reazioni avverse in generale, delle reazioni del SNC e della sonnolenza in particolare, è
aumentata (vedere paragrafo 4.4).
Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante.
Tabella 2. Reazioni avverse da pregabalin
Classificazione per sistemi e organi
Reazioni averse
Infezioni ed infestazioni Nasofaringite
Comune
Non comune Neutropenia
Non comune Ipersensibilità
Raro Angioedema, reazione allergica
Comune Aumento dell’appetito
Non Comune Anoressia, ipoglicemia
Comune Euforia, confusione, irritabilità,
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| disorientamento, insonnia, riduzione della libido | |
| Non Comune | Allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, innalzamento del tono dell’umore, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà nel trovare le parole, sogni alterati, aumento della libido, anorgasmia, apatia |
| Raro | Disinibizione |
| Patologie del sistema nervoso Molto comune | Capogiri, sonnolenza, cefalea |
| Comune | Atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell’attenzione, parestesia ipoestesia, sedazione, disturbi dell’equilibrio, letargia |
| Non Comune | Sincope, stupore, mioclono, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, alterazioni del linguaggio, iporeflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere |
| Raro | Convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia |
| Patologie dell’occhio Comune | Offuscamento della vista, diplopia |
| Non comune | Perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare, disturbi del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare |
| Raro | Perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, luminosità visive |
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| Patologie dell'orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Iperacusia | |
| Patologie cardiache Non comune Raro | Tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradycardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia Prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale |
| Patologie vascolari Non comune | Ipotensione, ipertensione, vampate di calore, rossore (flushing), sensazione di freddo a livello periferico |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare, secchezza nasale Raro Edema polmonare, senso di costrizione alla gola | |
| Patologie gastrointestinali Comune Non comune Raro | Vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca Malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale Ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia |
| Patologie epatobiliari Non comune Raro Molto raro | Enzimi del fegato elevati* Ittero Insufficienza epatica, epatite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutaneA papulare, orticaria, iperidrosi, prurito Raro Sindrome di Stevens-Johnson , sudori freddi | |
| Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi del tratto cervicale | |
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| Non comune | Gonfiore delle articolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare |
| Raro | Rabdomiolisi |
| Patologie renali e urinarie Non comune Raro | Incontinenza urinaria, disuria Insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria |
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
| Comune Non comune | Disfunzione erettile Disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno |
| Raro | Amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno, gynecomastia |
| Patologie sistemiche e somministrazione Comune | condizioni relative alla sede di Edema periferico, edema, anomalie dell’andatura, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazione di anormalità, stanchezza |
| Non comune | Edema generalizzato, edema facciale, costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia |
| Esami diagnostici Comune Non comune | Aumento di peso creatinfosfochinasi ematica |
| aumentata glicemia aumentata, conta delle piastrine diminuita, creatinina ematica aumentata, potassio ematico diminuito, riduzione di peso | |
| Raro | Conta dei leucociti diminuita |
* Aumento della alanina amino transferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST).
In alcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono state segnalate le seguenti reazioni: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e capogiri, suggestivi di dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell’inizio del trattamento.
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Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l’incidenza e la gravità dei sintomi da sospensione possano essere correlati alla dose.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza di pregabalin osservato in tre studi pediatrici in pazienti con crisi epilettiche
parziali con o senza generalizzazione secondaria (studio di sicurezza ed efficacia di 12 settimane in
pazienti con crisi epilettiche parziali, n=295; studio di farmacococinetica e tollerabilità, n=65 e studio di estensione in aperto di 1 anno per la sicurezza, n=54) era simile a quello osservato negli studi sugli adulti di pazienti con epilessia. Gli eventi avversi più comuni osservati nello studio di 12 settimane con il trattamento con pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezione delle vie respiratory superiori, appetito aumentato, peso aumentato e nasofaringite (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
4.9 sovradosaggio
Durante la fase di commercializzazione del medicinale, le reazioni avverse più comunemente
osservate quando pregabalin è stato assunto a dosi superiori a quelle raccomandate hanno incluso
sonnolenza, stato confusionale, agitazione e irrequietezza. Sono state riportate anche crisi convulsive.
In rare occasioni, sono stati riportati casi di coma.
Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin deve includere misure generali di supporto e, se
necessario, può includere l’emodialisi (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettici, altri antiepilettici codice ATC: N03AX16
Il principio attivo, pregabalin, è un analogo [(S)-3-(aminometil)-5-acido metilesanoico] dell’acido gamma-aminobutirrico.
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Meccanismo d’azione
Pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2-δ) dei canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale.
Efficacia e sicurezza clinica
Dolore neuropatico
L’efficacia è stata dimostrata in studi sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia post-erpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico.
Pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati, nei quali è stato somministrato 2 volte al giorno (BID) per un periodo fino a 13 settimane e 3 volte al giorno (TID) per un periodo fino a 8 settimane. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi posologici BID e TID sono stati simili.
Negli studi clinici fino a 12 settimane su entrambi, dolore neuropatico periferico e centrale, è stata osservata una riduzione del dolore dopo una settimana di trattamento e tale riduzione si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.
Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico il 35% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 18% di quelli in trattamento con placebo ha riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore. Nei pazienti che non hanno riportato sonnolenza, questo miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli in trattamento con placebo.
La percentuale di risposta per i pazienti che hanno riportato sonnolenza è stata del 48% per i pazienti trattati con pregabalin e del 16% per quelli trattati con placebo.
Nello studio clinico controllato sul dolore neuropatico centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin ed il 7% di quelli che assumevano placebo hanno riportato un miglioramento del 50% nella scala del dolore.
Epilessia
Trattamento aggiuntivo
Pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane sia con somministrazione BID che TID. Nel complesso, i profili di sicurezza e di efficacia per i regimi di somministrazione BID o TID sono stati simili.
È stata osservata una riduzione nella frequenza degli attacchi epilettici entro una settimana di trattamento.
Popolazione pediatrica
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L’efficacia e la sicurezza di pregabalin come trattamento aggiuntivo per l’epilessia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Gli eventi avversi osservati in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità nel quale sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi epilettiche parziali erano simili a quelli osservati negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo di 12 settimane di 295 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 16 anni eseguito per valutare l’efficacia e la sicurezza di pregabalin come terapia aggiuntiva per il trattamento di crisi epilettiche parziali e di uno studio di sicurezza in aperto di 1 anno, condotto in 54 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 16 anni, con epilessia, indicano che gli eventi avversi di piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto agli studi condotti negli adulti in pazienti con epilessia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Nello studio di 12 settimane, controllato con placebo pazienti pediatrici sono stati assegnati a pregabalin 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale dei soggetti con una riduzione di almeno il 50% dell’insorgenza di attacchi epilettici parziali, in confronto alla baseline è stato del 40,6% dei soggetti trattati con pregabalin 10 mg/kg/die (p=0,0068 versus placebo), del 29,1% dei soggetti trattati con pregabalin 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 versus placebo), e del 22,6% di quelli che hanno ricevuto il placebo.
Monoterapia (Pazienti di nuova diagnosi)
Pregabalin è stato studiato in 1 studio clinico controllato della durata di 56 settimane con
somministrazione BID. Pregabalin non ha mostrato non-inferiorità alla lamotrigina considerato come endpoint un periodo di 6 mesi senza attacchi epilettici. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati similmente sicuri e ben tollerati.
Disturbo d’Ansia Generalizzata
Pregabalin è stato studiato in 6 studi clinici controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio su soggetti anziani della durata di 8 settimane ed in uno studio a lungo termine, con una fase di 6 mesi in doppio cieco, sulla prevenzione delle ricadute.
Entro una settimana di trattamento è stata osservata un’attenuazione dei sintomi del Disturbo d’Ansia Generalizzata della Scala di Hamilton per l’Ansia (HAM-A).
Negli studi clinici controllati (durata 4–8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin ed il
38% di quelli del gruppo placebo hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nel punteggio
totale della scala HAM-A dal basale alla fine dello studio.
In studi controllati, una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti
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trattati con placebo ha segnalato offuscamento della vista che si è risolto, nella maggior parte dei casi, con il proseguimento del trattamento. In oltre 3600 pazienti arruolati negli studi clinici controllati è stato effettuato un test oftalmologico (incluso il test dell’acuità visiva, l’esame formale del campo visivo e l’esame fondoscopico con pupilla dilatata). In questi pazienti, l’acuità visiva si è ridotta del 6,5% nei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 4,8% di quelli trattati con placebo. Alterazioni del campo visivo sono state rilevate nel 12,4% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nell’11,7% di quelli trattati con placebo. Alterazioni all’esame fondoscopico sono state osservate nell’1,7% dei pazienti in trattamento con pregabalin e nel 2,1% di quelli trattati con placebo.
5.2 proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di pregabalin allo steady-state è simile nei volontari sani, nei pazienti epilettici in trattamento con medicinali antiepilettici e nei pazienti con dolore cronico.
Assorbimento
Pregabalin viene rapidamente assorbito quando somministrato a digiuno, con concentrazioni
plasmatiche di picco raggiunte entro 1 ora dalla somministrazione di una dose singola o di dosi
multiple. La biodisponibilità orale di pregabalin è ≥ 90% ed è indipendente dalla dose. A seguito di
somministrazioni ripetute, lo steady-state viene raggiunto entro 24–48 ore. Il tasso di assorbimento di pregabalin diminuisce quando viene somministrato insieme al cibo, con una riduzione della Cmax di circa il 25–30 % ed un ritardo nel tmax di circa 2,5 ore. Tuttavia, la somministrazione di pregabalin con il cibo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento di pregabalin.
Distribuzione
Negli studi preclinici, è stato dimostrato che pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, ratti e scimmie. È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti ed è presente nel latte dei ratti che allattano. Nell’uomo, il volume apparente di distribuzione di pregabalin a seguito di somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Pregabalin viene metabolizzato nell’uomo in modo trascurabile. In seguito alla somministrazione di
una dose di pregabalin radiomarcato, circa il 98 % della radioattività riscontrata nelle urine era
presente sotto forma di farmaco immodificato. Il derivato N-metilato del pregabalin, il principale
metabolita del pregabalin riscontrato nelle urine, corrisponde allo 0,9 % della dose. Negli studi
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preclinici, non vi è stata un’indicazione di racemizzazione del pregabalin S-enantiomero in Renantiomero.
Eliminazione
Pregabalin viene eliminato dalla circolazione principalmente attraverso escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita media di eliminazione di pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plsmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clerance della creatinina (vedere paragrafo 5.2 Compromissione renale).
In pazienti con ridotta funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi è necessario un aggiustamento
posologico (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Linearità/ non-linearità
La farmacocinetica di pregabalin è lineare nell’ambito del range posologico giornaliero raccomandato. La variabilità nella farmacocinetica fra i soggetti è bassa (<20%). La farmacocinetica a seguito di dosi multiple è prevedibile dai dati in dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio di routine delle concentrazioni plasmatiche di pregabalin.
Sesso
Gli studi clinici indicano che il sesso non influisce in modo clinicamente significativo sulle
concentrazioni plasmatiche di pregabalin.
Compromissione renale
La clearance di pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, pregabalin viene rimosso in maniera efficace dal plasma mediante emodialisi (dopo una seduta di emodialisi di 4 ore le concentrazioni plasmatiche di pregabalin si riducono di circa il 50%). Poiché
l’eliminazione renale rappresenta la principale via di eliminazione, nei pazienti con compromissione
renale è necessaria una riduzione della dose e dopo una seduta di emodiliasi è necessaria la
somministrazione di una dose supplementare (vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica in pazienti con compromissione della
funzionalità epatica. Poiché pregabalin non viene metabolizzato in modo significativo e viene escreto principalmente sotto forma di farmaco immodificato nelle urine, la compromissione della funzionalità epatica non dovrebbe alterare significativamente le concentrazioni plasmatiche di pregabalin.
Popolazione pediatrica
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La farmacocinetica di pregabalin è stata valutata in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità in
pazienti pediatrici con epilessia (fasce d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a
16 anni) a livelli di dose di 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg/die.
Dopo la somministrazione orale di pregabalin a pazienti pediatrici a digiuno, in generale, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco era simile in tutte le fasce d’età ed era compreso tra 0,5 ore e 2 ore dopo la dose.
I parametri di Cmax e AUC di pregabalin aumentavano in modo lineare con l’incremento della dose in ciascuna fascia d’età. L’AUC risultava ridotta del 30% nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 30 kg, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo per questi pazienti in confronto ai pazienti di peso ≥30 kg.
L’emivita terminale di pregabalin era in media di circa 3–4 ore nei pazienti pediatrici fino ai 6 anni di età e di 4–6 ore in quelli di età pari e superiore ai 7 anni.
L’analisi di farmacocinetica sulla popolazione ha mostrato che la clearance della creatinina era una
covariata significativa della clearance di pregabalin somministrato per via orale, il peso corporeo era una covariata significativa del volume di distribuzione orale apparente di pregabalin e queste
correlazioni erano simili nei pazienti pediatrici e adulti.
La farmacocinetica di pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedere
paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).
Anziani
La clearance di pregabalin tende a diminuire con l’aumentare dell’età. Questa riduzione nella
clearance di pregabalin somministrato per via orale è in linea con le riduzioni della clearance della
creatinina associate all’aumentare dell’età. In pazienti che presentano una compromissione della
funzionalità renale correlata all’età può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin
(vedere paragrafo 4.2 Tabella 1).
Madri che allattano al seno
La farmacocinetica di pregabalin alla dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano ad almeno 12 settimane dal parto. L’allattamento ha influito poco o nulla sulla farmacocinetica di pregabalin. Pregabalin è stato escreto nel latte materno con concentrazioni medie allo stato stazionario pari al 76% circa di quelle del plasma materno. La dose stimata per il neonato dal latte materno (presupponendo un consumo medio di latte di 150
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ml/kg/die) di donne trattate con 300 mg/die o con la dose massima di 600 mg/die sarebbe rispettivamente di 0,31 o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi stimate corrispondono al 7% circa della dose giornaliera materna totale in termini di mg/kg.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza nell’animale, pregabalin è stato ben
tollerato alle dosi clinicamente significative. Negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute nel ratto e nella scimmia, sono stati osservati effetti sul Sistema Nervoso Centrale inclusi ipoattività, iperattività e atassia. Nel ratto albino anziano è stato comunemente osservato un aumento di incidenza dell’atrofia retinica a seguito dell’esposizione a lungo termine al pregabalin con un’esposizione ≥5 volte l’esposizione media nell’uomo alle massime dosi cliniche raccomandate.
Pregabalin non si è dimostrato teratogeno nel topo, nel ratto o nel coniglio. Nei ratti e nei conigli si è verificata tossicità fetale solo con esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione nell’uomo. Negli studi di tossicità prenatale/postnatale, pregabalin ha indotto tossicità nello sviluppo della prole nei ratti ad un’esposizione >2 volte l’esposizione umana massima raccomandata.
Effetti avversi sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto, sono stati osservati solo con
esposizioni sufficientemente al di sopra dell’esposizione terapeutica. Gli effetti avversi negli organi
riproduttivi e nei parametri dello sperma dei maschi di ratto sono reversibili e si verificano solo ad una esposizione al di sopra di quella terapeutica oppure sono associati ad un processo degenerativo spontaneo dell’organo riproduttivo del maschio del ratto. Tuttavia gli effetti sono considerati minori o comunque non di rilevanza clinica.
Pregabalin non si è dimostrato genotossico sulla base dei risultati di una serie di test in vitro ed in vivo.
Sono stati condotti studi di carcinogenesi a due anni con pregabalin in ratti e topi. Non è stata
osservata formazione di tumori nei ratti esposti a dosi fino a 24 volte superiori l’esposizione media
nell’uomo alla massima dose clinica raccomandata di 600 mg/die. Nei topi, non è stato osservato un
aumento di incidenza dei tumori con esposizioni simili all’esposizione media nell’uomo, ma è stato
osservato un aumento di incidenza di emangiosarcoma con esposizioni più elevate. Il meccanismo non genotossico della formazione di tumori indotta da pregabalin nei topi causa alterazioni piastriniche ed un’associata proliferazione delle cellule endoteliali. Queste alterazioni piastriniche non sono state riscontrate nei ratti o nell’uomo sulla base dei dati clinici limitati a breve ed a lungo termine. Non vi è evidenza per suggerire un rischio associato nell’uomo.
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Nei ratti giovani i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati nei ratti adulti. Tuttavia, i ratti giovani sono più sensibili. Alle esposizioni terapeutiche, si sono evidenziati segni clinici a carico del Sistema Nervoso Centrale di iperattività e brussismo ed alcuni cambiamenti nella crescita (riduzione transitoria dell’aumento del peso corporeo). Sono stati osservati effetti sul ciclo mestruale con 5 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo. Una riduzione della risposta di soprassalto agli stimoli acustici è stata osservata nei ratti giovani 1–2 settimane dopo un’esposizione 2 volte maggiore l’esposizione terapeutica umana. Nove settimane dopo l’esposizione, questo effetto non è stato più osservato.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Metil-paraidrossibenzoato
Ethyl paraidrossibenzoato
Fosfato di sodio monobasico diidrato
Fosfato di sodio dibasico diidrato sucralosio
Sapore di fragola artificiale
Acqua purificata
6.2Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni.
dopo la prima apertura: 130 giorni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30o C. Per lo stoccaggio dopo la prima apertura, vedere la sezione 6.3
6.5 natura e contenuto del contenitore
Un flacone da 500 ml in polietilene bianco ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino, contenente 473 ml di soluzione orale, in una scatola di cartone.
Una siringa per somministrazione orale da 5 ml con graduazioni da 1,25 ml equivalenti a 25 mg di pregabalin e un adattatore per bottiglie press-in (PIBA) sono fornite insieme al prodotto.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
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Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.
Metodo di somministrazione
1. Aprire il flacone e al primo utilizzo inserire l’adattatore a pressione per il flacone (Figura 1 e 2).
2. Inserire la siringa nell’adattatore ed estrarre il volume necessario dal flacone capovolto (Figura
3 e 4).
3. Rimuovere la siringa riempita dal flacone disposto in posizione eretta (Figura 5 e 6).
4. Versare il contenuto della siringa in bocca (Figura 7). Ripetere gli step da 2 a 4, come
necessario, per ottenere la dose necessaria (Tabella 3).
5. Sciacquare la siringa e sostituire il tappo sul flacone (l’adattatore deve restare posizionato sul
flacone) (Figura 8 e 9).
Figura 7 Figura 8 Figura 9
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Tabella 3. Prelievi con la siringa orale per somministrare la dose prescritta di Pregabalin LIQMEDS
| Dose di Pregabalin (mg ) | Volume totale Della soluzione | Primo prelievo della siringa (ml) | Secondo prelievo della siringa (ml) | Terzo prelievo della siringa (ml) |
| 25 | (ml 1) ,2 | 1,25 | Non necessario | Non necessario |
| 50 | 52,5 | 2,5 | Non necessario | Non necessario |
| 75 | 3,75 | 3,75 | Non necessario | Non necessario |
| 10 | 5 | 5 | Non necessario | Non necessario |
| 015 | 7,5 | 5 | 2 | Non necessario |
| 020 | 10 | 5 | ,5 | Non necessario |
| 022 | 11,25 | 5 | 5 | 1,25 |
| 530 | 15 | 5 | 5 | 5 |
7.
LIQMEDS Limited
Cavendish House, 369 Burnt Oak
Broadway, Edgware,
HA8 5AW, Regno Unito
8.
045598012– “20 MG/ML SOLUZIONE ORALE” 1 FLACONE HDPE DA 473
ML CON SIRINGA
9.
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente: