PRECTIAZIDE - riassunto delle caratteristiche del prodotto

PRECTIAZIDE 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film

PRECTIAZIDE 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film

2- composizione qualitativa e quantitativa

PRECTIAZIDE 50 mg + 12,5 mg

Ogni compressa contiene 50 mg di losartan potassico e 12,5 mg di idroclorotiazide.

PRECTIAZIDE 100 mg + 25 mg

Ogni compressa contiene 100 mg di losartan potassico e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetto noto: lattosio

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3- forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4- informazioni cliniche

4.1- indicazioni terapeutiche

PRECTIAZIDE è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con losartan o idroclorotiazide da soli.

4.2- posologia e modo di somministrazione

PRECTIAZIDE può essere somministrato con altri farmaci antiipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4,.4.5 e 5.1).

Le compresse di PRECTIAZIDE devono essere assunte con un bicchiere d'acqua.

PRECTIAZIDE può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

Ipertensione:

Losartan/HCTZ non si deve usare come terapia iniziale, ma in pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con losartan potassico o con idroclorotiazide da soli.

E’ raccomandata la titolazione del dosaggio con i singoli principi attivi (losartan e idroclorotiazide). Quando ritenuto appropriato dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambiamento diretto dalla monoterapia all'associazione fissa nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è controllata adeguatamente.

Il dosaggio abituale di PRECTIAZIDE è di una compressa da 50 mg/12,5 mg (Iosartan 50 mg/Idroclo­rotiazide 12,5 mg) in monosomministra­zione giornaliera. Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a PRECTIAZIDE 50 mg + 12,5 mg, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa di PRECTIAZIDE 100 mg + 25 mg (losartan 100 mg/idroclo­rotiazide 25 mg) in monosomministra­zione giornaliera. Il dosaggio massimo è di una compressa di PRECTIAZIDE 100 mg + 25 mg, in monosomministra­zione giornaliera. In generale l'effetto antiipertensivo viene raggiunto entro tre-quattro settimane dall'inizio della terapia. E’ disponibile Losartan/Idro­clorotiazide 100 mg + 12,5 mg per i pazienti titolati a 100 mg di PRECTIAZIDE che richiedono un ulteriore controllo pressorio.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio iniziale in pazienti con compromissione moderata della funzione renale (cioè clearance della creatinina 30–50 ml/min). Losartan e idroclorotiazide compresse non è raccomandato nei pazienti in emodialisi. Losartan/HCTZ compresse non deve essere usato in pazienti con compromissione grave della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

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La deplezione di volume e/o sodio deve essere corretta prima della somministrazione di Losartan/HCTZ compresse.

Losartan/HCTZ è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione epatica (vedere paragrafo 4.3).

4.3- controindicazioni

Ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Ipokalemia o ipercalcemia resistenti alla terapia; Grave compromissione epatica; colestasi e disturbi biliari ostruttivi; Iponatremia refrattaria; Iperuricemia sintomatica/gotta; Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); Grave compromissione renale (cioè clearance della creatinina <30 ml/min); Anuria; L'uso concomitante di PRECTIAZIDE con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4- avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Losartan

Angioedema:

I pazienti con storia di angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua) devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.8).

Ipotensione e deplezione del volume intravascolare:

Può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose, in pazienti volume e/o sodio-depleti da forte terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di PRECTIAZIDE compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Squilibri elettrolitici:

Gli squilibri elettrolitici si verificano comunemente in pazienti con compromissione della funzione renale, con o senza diabete, e devono essere tenuti in considerazione. Pertanto le concentrazioni plasmatiche di potassio e i valori della clearance della creatinina devono essere attentamente monitorati; soprattutto i pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/min devono essere attentamente monitorati.

L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio e sostituti del sale contenenti potassio con losartan/idro­clorotiazide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica:

In base a dati di farmacocinetica, che dimostrano significativi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti cirrotici, PRECTIAZIDE deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di compromissione epatica da lieve a moderata. Non c’è esperienza

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terapeutica con losartan in pazienti con compromissione epatica grave. PRECTIAZIDE non deve pertanto essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione della funzione renale:

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati segnalati cambiamenti della funzione renale inclusa l'insufficienza renale (in particolare, in pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, quali quelli con insufficienza cardiaca grave o con disfunzione renale preesistente).

Come per altri farmaci che hanno effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati segnalati anche aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria tributaria di un rene unico; queste alterazioni della funzione renale possono essere reversibili con l'interruzione della terapia. Losartan deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico.

Trapianto renale:

Non ci sono dati disponibili in pazienti con recente trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario:

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono alle terapie antipertensive che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso delle compresse di PRECTIAZIDE non è raccomandato.

Patologia cardiaca coronaria e patologia cerebrovascolare:

Come con altri agenti antipertensivi, un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna in pazienti con patologia ischemica cardiovascolare e cerebrovascolare può provocare infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca:

In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale, c’è – come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina – un rischio di grave ipotensione arteriosa e compromissione renale (spesso acuta).

Stenosi della valvola mitralica e aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:

Come con altri vasodilatatori, particolare cautela è indicata nei pazienti che soffrono di stenosi aortica o mitralica, o di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Differenze etniche:

Come osservato per gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, losartan e gli altri antagonisti dell'angiotensina sono apparentemente meno efficaci nell’abbassare la pressione sanguigna in persone di razza nera che in quelle di razza non-nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Gravidanza :

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Idroclorotiazide

Documento reso disponibile da AIFA il 12/12/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico:

Come con tutte le terapie antiipertensive, può verificarsi ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Si devono osservare i pazienti per la comparsa di segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, come ad esempio deplezione del volume, iponatremia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, o ipokalemia che può verificarsi nel corso di diarrea o vomito intercorrenti.

In questi pazienti deve essere effettuata la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Iponatremia da diluizione può verificarsi in pazienti edematosi in acqua calda.

Effetti endocrini e metabolici:

La terapia con i tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.

I tiazidi possono diminuire l'escrezione di calcio urinario e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico. Un’ipercalcemia marcata può evidenziare un iperparatiroidismo latente. I tiazidi devono essere interrotti prima di effettuare test della funzione paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati con la terapia diuretica tiazidica.

La terapia tiazidica può precipitare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché losartan diminuisce l'acido urico, losartan in associazione con idroclorotiazide attenua l'iperuricemia indotta da diuretici.

Compromissione della funzione epatica :

I tiazidi devono essere usati con cautela in pazienti con compromissione della funzione epatica o epatopatia progressiva, in quanto possono causare colestasi intraepatica e poiché alterazioni minori dell'equilibrio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico.

PRECTIAZIDE è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere i paragrafi 4.3 e 5.2).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Cancro della pelle non melanoma

In due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non melanoma (TCNM) [carcinoma basocellulare(BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante del HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo per i NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC ed invitati a controllare regolarmente la propria cute per verificare la presenza di nuove lesioni e a segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette.

Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

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Altri:

Nei pazienti trattati con tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidi è stato riportato aggravamento o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione dell’acuità visiva ad insorgenza acuta o dolore oculare e si verificano tipicamente entro un tempo variabile da poche ore a settimane dall’inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nel sospendere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Potrebbe rendersi necessario un pronto intervento medico o chirurgico nel caso in cui la pressione intraoculare rimanga fuori controllo. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso potrebbero includere una storia di allergia alle sulfanilamidi o alla penicillina.

Importanti informazioni su alcuni eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco (vedere paragrafo 6.1).

Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5- interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Losartan:

È stato identificato che la rifampicina e il fluconazolo riducono i livelli del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, possono portare ad un aumento del potassio sierico. La somministrazione concomitante non è consigliata.

Come con altri medicinali che agiscono sull'escrezione di sodio, l'escrezione di litio può essere ridotta. Pertanto, i livelli sierici di litio devono essere attentamente monitorati se i sali di litio devono essere somministrati insieme agli antagonisti del recettore dell’angioten­sina II.

Quando gli antagonisti dell'angiotensina II vengono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioé inibitori selettivi della Cox-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie) e FANS non selettivi, può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, ed un aumento del potassio sierico, soprattutto in pazienti con ridotta funzione renale pre-esistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l'inizio della terapia di associazione, ed in seguito periodicamente.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa trattati con farmaci antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II può dar luogo ad un ulteriore deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di solito reversibili.

Altre sostanze che inducono ipotensione, come antidepressivi triciclici, antipsicotici, baclofene, amifostine: l'uso concomitante con questi farmaci che abbassano la pressione sanguigna, come effetto indesiderato o principale, possono aumentare il rischio di ipotensione.

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Idroclorotiazide:

Se somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici.

Alcool, barbiturici, narcotici o antidepressivi:

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (per via orale e insulina):

Il trattamento con un tiazide può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale connessa all'idrocloro­tiazide.

Altri farmaci antiipertensivi:

Effetto additivo.

Resine colestiramina e colestipolo:

La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l'assorbimento dell’idrocloro­tiazide. Singole dosi delle resine colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono l'assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all'85% ed al 43% rispettivamente.

Corticosteroidi, ACTH:

Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare ipokaliemia.

Amine pressorie (ad es. adrenalina):

L'effetto delle amine pressorie può essere diminuito ma non abbastanza da precluderne l'uso.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina):

Possibile aumento della risposta ai miorilassanti.

Litio:

I diuretici riducono la clearance renale del litio e aggiungono un rischio alto di tossicità da litio; l'uso concomitante non è raccomandato.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):

Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicinali uricosurici, poichè l'idroclorotiazide può aumentare i livelli di acido urico sierico. Un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone può essere necessario. La somministrazione concomitante di un tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidina):

Aumento della biodisponibilità ai diuretici simil tiazidici, attraverso una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.

Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato):

I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare il loro effetto mielosoppressore.

Salicilati:

In caso di alti dosaggi di salicilati, l'idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa:

Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina:

Documento reso disponibile da AIFA il 12/12/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipiche della gotta.

Glucosidi digitalici:

L'ipokalemia o l'ipomagnesemia indotte dai tiazidi possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Medicinali influenzati da alterazioni del potassio sierico:

Un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG è raccomandato quando losartan/idro­clorotiazide è somministrato con medicinali influenzati da alterazioni del potassio e sierico (ad es. glucosidi digitalici e antiaritmici) e con i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l'ipokalemia un fattore predisponente alla torsione di punta (tachicardia ventricolare):

Sali di calcio:

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa di una diminuizione dell’escrezione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, i livelli di calcio sierico devono essere monitorizzati ed il dosaggio di calcio deve essere aggiustato di conseguenza.

Interazioni con i test di laboratorio:

A causa dei loro effetti sul metabolismo del calcio, i tiazidi possono interferire con i test per la funzione paratiroidea (vedere paragrafo 4.4).

Carbamazepina:

Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario il monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto iodati:

In caso di disidratazione indotta da diuretici, c’è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di prodotto iodato.

I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

Amfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ACTH o lassativi stimolanti: L'idroclorotiazide può aumentare lo squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokalemia.

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II e aliskiren

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

4.6- fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA):

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L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Idroclorotiazide:

C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

Allattamento

Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA):

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di PRECTIAZIDE durante l’allattamento, PRECTIAZIDE non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allatta allattamento di neonati o prematuri..

Idroclorotiazide:

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di PRECTIAZIDE durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se PRECTIAZIDE viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

4.7- effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Deve tuttavia essere tenuto in considerazione il fatto che si possono occasionalmente verificare capogiro o sonnolenza quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante la terapia antipertensiva, in particolare all'inizio del trattamento o con l’aumento del dosaggio.

4.8- effetti indesiderati

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Gli eventi avversi di seguito sono riportati, dove appropriato, secondo la classificazione per sistemi e organi, e le frequenze secondo le seguenti convenzioni.

Molto comuni: ≥ 1/10

Comuni: ≥ 1/100, < 1/10

Non comuni: ≥ 1/1.000, ≤ 1/100

Rari: ≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000

Molto rari: ≤ 1/10.000

Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Negli studi clinici condotti con losartan potassico e idroclorotiazide, non sono stati osservati effetti indesiderati specifici di questo farmaco di associazione. Gli effetti indesiderati sono stati limitati a quelli segnalati in precedenza con losartan potassico e/o idrocloro­tiazide.

Negli studi clinici controllati sull'ipertensione essenziale, il capogiro è stato l'unico effetto indesiderato segnalato come correlato al farmaco, che si è verificato con un'incidenza più elevata di quella osservata con placebo nell'1% o più dei pazienti trattati con losartan e idroclorotiazide.

Oltre a questi effetti, le seguenti ulteriori reazioni sono state segnalate dopo l'introduzione del prodotto sul mercato:

Patologie epatobiliari:

Rari: epatite

Esami diagnostici:

Rari: iperkalemia, aumento delle ALT

Ulteriori eventi avversi osservati con uno dei singoli componenti e che possono essere potenziali eventi avversi di losartan potassico/idro­clorotiazide sono i seguenti:

Losartan

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comuni: anemia, porpora di Henoch-Schonlein, ecchimosi, emolisi

Disturbi del sistema immunitario:

Rari: reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comuni: anoressia, gotta

Disturbi psichiatrici:

Comuni: insonnia

Non comuni: ansia, disturbi d'ansia, panico, confusione, depressione, anormalità dei sogni, disturbi del sonno, sonnolenza, alterazione della memoria

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: cefalea, capogiro

Non comuni: nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope

Non nota: disgeusia

Patologie dell'occhio:

Non comuni: visione offuscata, bruciore/dolore puntorio nell'occhio, congiuntivite, diminuzione dell'acuità visiva

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comuni: capogiro, tinnito

Documento reso disponibile da AIFA il 12/12/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Patologie cardiache:

Non comuni: potensione, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di grado II, eventi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazioni striali, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare)

Patologie vascolari:

Non comuni: vasculite

Non nota: effetti ortostatici dose dipendenti

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comuni: tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore, congestione nasale, sinusite, disturbi sinusali

Non comuni: fastidio faringeo, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione respiratoria

Patologie gastrointestinali:

Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, dispepsia

Non comuni: stipsi, dolore dentale, secchezza delle fauci, flatulenza, gastrite, vomito

Patologie epatobiliari:

Non nota: anormalità della funzione epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comuni: alopecia, dermatite, cute secca, eritema, arrossamenti, fotosensibilità, prurito, rash cutaneo, orticaria, sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comuni: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia

Non comuni: dolore alle braccia, gonfiore alle articolazioni, dolore alle ginocchia, dolore muscoloscheletrico, dolore alle spalle, intorpidimento, artralgia, artrite, coxalgia, fibromialgia, debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie:

Non comuni: nicturia, aumento della frequenza della minzione, infezioni del tratto urinario Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comuni: diminuzione della libido, impotenza

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comuni: astenia, affaticamento, dolore al torace

Non comuni: edema facciale, febbre

Esami diagnostici:

Comuni: iperkalemia, lieve riduzione dell'ematocrito e dell'emoglobina

Non comuni: lieve aumento dei livelli sierici di urea e creatinina

Molto rari: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina

Idroclorotiazide

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comuni: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia

Patologie del sistema immunitario:

Rari: reazione anafilattica

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Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Non comuni: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokalemia, iponatremia

Disturbi psichiatrici:

Non comuni: insonnia

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: cefalalgia

Patologie dell'occhio:

Non comuni: visione offuscata transitoria, xantopsia

Non nota: effusione coroidale

Patologie vascolari:

Non comuni: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comuni: sindrome da distress respiratorio inclusa polmonite ed edema polmonare

Patologie gastrointestinali:

Non comuni: sialoadenite, spasmi, irritazione allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, stipsi

Patologie epatobiliari:

Non comuni: ittero (colestasi intraepatica), pancreatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comuni: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica

Non nota: lupus eritematoso cutaneo

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Non comuni: crampi muscolari

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose)

Patologie renali e urinarie:

Non comuni: glicosuria, nefrite interstiziale, disfunzione renale, insufficienza re­nale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comuni: febbre, capogiro

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologi, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

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Documento reso disponibile da AIFA il 12/12/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.9- sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con PRECTIAZIDE. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con PRECTIAZIDE deve essere interrotta ed il paziente posto sotto stretta osservazione. Misure suggerite includono induzione dell'emesi in caso di ingestione recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico, del coma epatico e dell'ipotensione tramite procedure validate.

Losartan:

Sono disponibili dati limitati riguardo al sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazioni più probabili del sovradosaggio sono l'ipotensione e la tachicardia; potrebbe verificarsi bradicardia da stimolazione parasimpatica (vagale). Se si dovesse verificare ipotensione sintomatica, istituire il trattamento di supporto.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi.

Idroclorotiazide:

I segni e i sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione di elettroliti (ipokalemia, ipocloremia, iponatremia) e la disidratazione conseguenza di diuresi eccessiva. In presenza di terapia con digitale, l'ipokalemia può accentuare le aritmie cardiache.

Non è stato accertato in che misura l'idroclorotiazide viene rimossa dall’emodialisi.

5- proprietá farmacologiche

5.1- proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: associazione contenente un antagonista del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1) ed un diuretico tiazidico, antiipertensivi.

Codice ATC: C09DA01

Losartan-Idroclorotiazide

I principi attivi di PRECTIAZIDE hanno mostrato di avere un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore alla riduzione raggiungibile con i due singoli principi attivi da soli. Questo effetto è ritenuto essere il risultato dell’azione complementare di entrambi i principi attivi. Inoltre, come risultato del suo effetto diuretico, l'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, diminuisce il potassio sierico e aumenta i livelli di angiotensina II. La somministrazione di losartan blocca tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II e attraverso l'inibizione di aldosterone potrebbe tendere ad attenuare la perdita di potassio associata al diuretico.

Losartan ha mostrato di possedere un lieve e transitorio effetto uricosurico. L'idroclorotiazide ha mostrato di causare aumenti modesti dell'acido urico; l'associazione di losartan e idroclorotiazide tende ad attenuare l'iperuricemia indotta dal diuretico.

L'effetto antiipertensivo di PRECTIAZIDE si mantiene per un periodo di 24 ore. In studi clinici di almeno un anno di durata, l'effetto antiipertensivo è stato mantenuto con il trattamento continuato. Nonostante la diminuzione significativa di pressione arteriosa, la somministrazione di PRECTIAZIDE non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca. Negli studi clinici, dopo 12 settimane di terapia con losartan 50 mg/idroclo­rotiazide 12,5 mg, la pressione diastolica di valle in posizione seduta è stata ridotta in media fino a 13,2 mmHg.

PRECTIAZIDE è efficace nel ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, in pazienti di razza nera e non, nei più giovani (< 65 anni) e nei più anziani (> 65 anni), ed è efficace in tutti i gradi di ipertensione.

Losartan

Losartan è un antagonista recettoriale dell'angiotensina II (tipo AT1) di sintesi. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è l'ormone attivo primario del sistema renina/angiotensina ed è un fattore determinante nella fisiopatologia dell'ipertensione. L'angiotensina II si lega al recettore AT1

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presente in molti tessuti (ad es. muscolatura liscia vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e stimola diversi importanti processi biologici, tra cui la vasocostrizione e il rilascio dell’aldosterone. Inoltre, l'angiotensina II stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo , sia il losartan che il suo metabolica acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano ogni attività fisiologicamente rilevante dell'angiotensina II, indipendentemente dall'origine e dal processo di sintesi.

Losartan non ha effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Inoltre, losartan non inibisce l'ACE (chininasi II), l'enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non si verifica il potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante la somministrazione di losartan, la rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell'attività reninica del plasma (ARP). Un aumento dell’ARP dà luogo ad un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione dell’aldosterone plasmatico vengono mantenute, indicando un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione di losartan, i valori dell’ARP e dell’angiotensina II tornano al basale entro tre giorni.

Sia losartan che il suo metabolita attivo principale hanno un'affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. A parità di peso, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di losartan.

In uno studio disegnato appositamente per valutare l'incidenza della tosse in pazienti trattati con losartan, rispetto a pazienti trattati con ACE inibitori, l'incidenza di tosse segnalata nei pazienti trattati con losartan o idroclorotiazide è risultata simile e significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con un ACE inibitore. Inoltre, in un'analisi combinata di 16 studi clinici in doppio cieco su 4131 pazienti, l'incidenza di tosse segnalata spontaneamente nei pazienti trattati con losartan è risultata simile (3,1%) a quella di pazienti trattati con placebo (2,6%) o idroclorotiazide (4,1%), laddove l'incidenza con ACE inibitori è stata dell'8,8%. In pazienti non diabetici ipertesi con proteinuria, la somministrazione di losartan potassico ha ridotto significativamente la proteinuria, l'escrezione frazionale di albumina e IgG. Losartan mantiene il tasso di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Generalmente losartan causa una diminuzione nell'acido urico sierico (normalmente <0,4 mg/dl), che di solito è persistente nella terapia cronica.

Losartan non ha effetti sui riflessi autonomi e non ha effetti sostanziali sulla norepinefrina plasmatica.

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosaggi di losartan 25 mg e 50 mg hanno dato luogo a effetti emodinamici e neuroormonali positivi, caratterizzati da un aumento dell'indice cardiaco e da diminuzioni nella pressione capillare polmonare di cuneo, della resistenza sistemica vascolare, della pressione arteriosa media sistemica e della frequenza cardiaca, e da una riduzione dei livelli dell’aldosterone e della noradrenalina circolanti, rispettivamente. Il verificarsi di ipotensione è risultato essere correlato alla dose in questi pazienti con insufficienza cardiaca.

Studi sull'ipertensione

Negli studi clinici controllati, la monosomministra­zione giornaliera di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale lieve-moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La misurazione della pressione arteriosa 24 ore dopo la dose rispetto a 5–6 ore dopo la dose ha mostrato una riduzione della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore; il naturale ritmo diurno è stato mantenuto. La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70–80% dell'effetto osservato nelle 5–6 ore dopo la dose.

L'interruzione di losartan nei pazienti ipertesi non ha dato luogo ad un aumento brusco della pressione arteriosa (rebound ). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, losartan non ha avuto effetti clinici significativi sulla frequenza cardiaca.

Losartan ha uguale efficacia in entrambi i sessi, e nei soggetti ipertesi più giovani (sotto i 65 anni) e più anziani.

Studio LIFE:

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Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension [studo LIFE] è stato uno studio randomizzato in triplo cieco, controllato in attivo, condotto su 9193 pazienti ipertesi dai 55 agli 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg in monosomministra­zione giornaliera o atenololo 50 mg in monosomministra­zione giornaliera. In caso di mancato raggiungimento del livello pressorio desiderato (<140/90mmHg), è stato aggiunto prima idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, il dosaggio di losartan o di atenololo è stato successivamente portato a 100 mg in monosomministra­zione giornaliera. Altri farmaci antiipertensivi, ad eccezione degli ACE inibitori, antagonisti dell'Angiotensina II o beta-bloccanti venivano aggiunti se necessario per raggiungere l'obiettivo pressorio.

La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni.

L'endpoint primario era un composito di mortalità e di morbilità cardiovascolare misurate dalla riduzione dell'incidenza combinata di decesso cardiovascolare, ictus e infarto del miocardio. La pressione arteriosa è stata diminuita significativamente ridotta a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha dato luogo ad una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95% 0,77–0,98), rispetto ad atenololo nei pazienti che hanno raggiunto l'endpoint composito primario. Questo dato è stato attribuibile principalmente ad una riduzione del rischio di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0,001, intervallo di confidenza al 95% 0,63–0,89). I tassi di decesso cardiovascolare e di infarto del miocardio non sono risultati significativamente differenti tra i gruppi di trattamento.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei tiazidi non è del tutto noto. I tiazidi agiscono sul meccanismo di riassorbimento degli elettroliti del tubulo renale distale, aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all’incirca uguali. L'azione diuretica dell'idrocloro­tiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività reninica plasmatica e la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento di potassio nelle urine e perdita di bicarbonato, e diminuzione di potassio sierico. Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II e pertanto la somministrazione concomitante di un antagonista del recettore dell'angiotensina II tende a far regredire la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici.

Dopo l’assunzione per os la diuresi inizia entro 2 ore, il picco viene raggiunto in circa 4 ore e dura circa da 6 a 12 ore, e l'effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e

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gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e di 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. L'uso elevato di HCTZ (≥50.000 mg dose cumulativa) è stato associato ad un odds ratio (OR) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per BCC pari a 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per SCC. È stata osservata un’evidente relazione dose-risposta cumulativa sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha evidenziato una possibile associazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC.

Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0–4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7– 10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2- proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Losartan:

In seguito a somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e sottoposto ad un metabolismo di primo passaggio, da cui si formano un metabolita attivo acido carbossilico e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan in compresse è di circa il 33%. Il losartan e il suo metabolita attivo raggiungono picchi medi di concentrazione in 1 ora e in 3–4 ore, rispettivamente. Non è stato osservato nessun effetto di rilevanza clinica sul profilo di concentrazione plasmatica del losartan quando il farmaco è stato somministrato con un pasto standard.

Distribuzione

Losartan:

Sia losartan che il suo metabolita attivo si legano per ≥ 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi nei ratti indicano un passaggio di losartan attraverso la barriera emato-encefalica scarso se non nullo.

Idroclorotiazide:

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non la barriera emato-encefalica e viene escreta nel latte umano.

Biotrasformazione

Losartan:

Circa il 14% della dose di losartan somministrata per via endovenosa o orale viene trasformata nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività circolante nel plasma viene principalmente attribuita al losartan e al suo metabolita attivo. In circa l'1% dei soggetti che hanno partecipato agli studi, è stata osservata una conversione minima del losartan nel suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi, inclusi due metaboliti principali, formati dall'idrossilazione della catena laterale butilica ed un metabolita minore, un N-2 tetrazolo glucuronide

Eliminazione

Losartan:

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Le clearance plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo sono di circa 600 ml/min e 50 ml/min rispettivamente. Le clearance renali del losartan e del suo metabolita sono circa 74 ml/min e 26 ml/min rispettivamente.

Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreta invariata nelle urine e circa il 6% della dose viene escreta nelle urine in forma di metabolita attivo. Le farmacocinetiche del losartan e del suo metabolita attivo hanno un andamento lineare, con dosaggi orali di losartan fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo poliesponenziale, con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6–9 ore rispettivamente. Con un dosaggio di 100 mg in monosomministra­zione giornaliera non si verfica accumulo significativo nel plasma né del losartan né del suo metabolita attivo.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia per via biliare che per via urinaria. Nell'uomo, in seguito a somministrazione orale di losartan marcato con 14C la radioattività viene ritrovata per il 35% circa nelle urine e per il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide:

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata ma è eliminata rapidamente dal rene. Quando i livelli plasmatici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è stata vista variare tra 5,6 e 14,8 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle urine entro 24 ore. Caratteristiche dei pazienti

Losartan/Idro­clorotiazide:

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo e l'assorbimento di idroclorotiazide osservate negli anziani ipertesi non sono significativamente differenti da quelli osservati negli ipertesi giovani.

Losartan:

Nei pazienti con cirrosi alcolica da lieve a moderata i livelli plasmatici di losartan e del suo metabolita attivo a seguito di somministrazione orale sono risultati rispettivamente di 5 e 1,7 volte più alti rispetto ai giovani volontari maschi.

Né losartan né il metabolita attivo possono essere rimossi con l’emodialisi.

5.3- dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno rilevato particolari pericol per l'uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia generale, genotossicità e potenziale carcinogenico.

Il potenziale tossico dell'associazione losartan/idro­clorotiazide è stato valutato in studi di tossicità cronica fino a sei mesi di durata in ratti e cani dopo somministrazione orale, e gli effetti osservati in questi studi con l’associazione sono state provocate principalmente dal losartan. La somministrazione dell'associazione losartan/idro­clorotiazide ha indotto una diminuizione nei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento di N-urea nel siero, una diminuizione del peso del cuore (senza un correlato istologico) e modifiche gastrointestinali (lesioni della membrana mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Non c’è stata evidenza di teratogenicità in ratti o conigli trattati con l'associazione di losartan/idro­clorotiazide. Tossicità fetale in ratti, come evidenziato da un lieve aumento di coste soprannumerarie nella generazione F1, è stata osservata quando le femmine venivano trattate prima e durante la gestazione. Come osservato negli studi con losartan da solo, gli effetti avversi fetali e neonatali, inclusi tossicità renale e morte fetale, si sono verificati quando le ratte gravide sono state trattate con l'associazione di losartan/idro­clorotiazide durante la fase tardiva della gestazione e/o l'allattamento.

6-INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1- elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, macrogol, ipromellosa, titanio diossido, E172 ossido di ferro giallo, E132 indigo carmine.

6.2- incompatibilità

Non pertinente.

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6.3- periodo di validità

5 anni

6.4- precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5- natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono contenute in blister opaco in PVC/PE/PVDC e alluminio.

PRECTIAZIDE – 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film – 28 compresse

PRECTIAZIDE – 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6- precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non pertinente.

7-TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

I.B.N. Savio s.r.l. – Via del Mare 36 – Pomezia (Rm)

8-NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

PRECTIAZIDE – 100 mg + 25 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC: 039033028

PRECTIAZIDE – 50 mg + 12,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC: 039033016