PRAVAFENIX - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1.

Pravafenix 40 mg/160 mg capsule rigide

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di pravastatina sodica e 160 mg di fenofibrato.

Eccipiente con effetti noti:

ogni capsula rigida contiene 19 mg di lattosio monoidrato e 33,3 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida.

Capsula rigida con un corpo verde chiaro e un cappuccio color oliva contenente una massa cerosa bianco-beige e una compressa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Pravafenix è indicato in aggiunta alla dieta e ad altro trattamento non farmacologico (per esempio esercizio fisico, riduzione del peso) per il trattamento dei pazienti adulti ad alto rischio cardiovascolare con iperlipidemia mista, per ridurre il livello dei trigliceridi e aumentare i livelli di colesterolo HDL, quando i livelli di colesterolo LDL sono adeguatamente controllati nel corso di una terapia con pravastatina 40 mg in monoterapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare la terapia con Pravafenix devono essere escluse le cause secondarie di dislipidemia combinata e i pazienti devono essere sottoposti a una dieta standard per la riduzione di colesterolo e trigliceridi che devono essere continuate durante la terapia stessa.

Posologia

La dose raccomandata è di una capsula al giorno. Le restrizioni dietetiche iniziate prima della terapia devono essere continuate.

La risposta alla terapia deve essere monitorata con la misurazione dei livelli sierici di lipidi. Di solito dopo il trattamento con Pravafenix si verifica una riduzione rapida dei livelli sierici di lipidi, ma la terapia deve essere interrotta se non si ottiene una risposta adeguata entro tre mesi.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

La terapia con Pravafenix deve essere decisa dopo la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.4 Disturbi renali e delle vie urinarie). Nei pazienti di età superiore ai 75 anni sono disponibili dati di sicurezza limitati su Pravafenix e si deve usare cautela.

Compromissione renale

Pravafenix è controindicato nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa (definita come clearance della creatinina <60 ml/min.) (vedere paragrafo 4.3.) Nei pazienti con compromissione renale moderata non dovrebbe essere necessaria alcuna variazione posologica.

Compromissione epatica Pravafenix non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata ed è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3).

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Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario un aggiustamento posologico.

Popolazione pediatrica (età pari o inferiore a 18 anni)

Nella popolazione pediatrica (età pari o inferiore a 18 anni) , per l’indicazione dislipidemia mista, non è indicato l’uso di Pravafenix (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Uso orale.

La dose raccomandata è di una capsula assunta ogni giorno durante il pasto serale. Dato che a stomaco vuoto l'assorbimento è minore, Pravafenix deve essere sempre assunto con alimenti (vedere paragrafi 4.5. e 5.2).

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.Severa compromissione epatica compresa la cirrosi biliare o epatopatie attive tra cui le alterazioni non spiegate dei parametri di funzionalità epatica (compreso l’aumento delle transaminasi sieriche) con aumenti superiori a 3 volte i limiti superiori della norma (ULN) (vedere paragrafo 4.4).Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni).Compro­missione renale da moderata a severa (definita come clearance, eliminazione, della creatinina stimata <60 ml/min).

– Fotosensibilità o reazioni fototossiche note durante il trattamento con fibrati o ketoprofene­.Patologie della colecisti (vedere paragrafo 4.4).

– Pancreatite acuta o cronica, fatta eccezione per la pancreatite acuta causata da una severa ipertrigliceridemia (vedere sezione 4.4).Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).Anamnesi di miopatie e/o rabdomiolisi durante la terapia con statine e/o fibrati o valori confermati di creatinfosfochinasi (CK) aumentati più di 5 volte (l’ULN durante un precedente trattamento con statine (vedere paragrafo 4.4).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le proprietà farmacocinetiche di Pravafenix non sono perfettamente identiche alla co-somministrazione delle monoterapie esistenti quando assunte con i pasti grassi o a digiuno. I pazienti non devono passare da una co-somministrazione libera di fenofibrato e pravastatina a Pravafenix (vedere paragrafo 5.2).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, la pravastatina o il fenofibrato sono stati associati alla comparsa di mialgie, miopatie e molto raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è un evento acuto, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico, che può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiva associata a un consistente aumento della CK (di solito >30 o 40 volte l’ULN) risultante in mioglobinuria.

Il rischio di tossicità muscolare è aumentato quando un fibrato e un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi sono somministrati insieme. Si deve considerare una miopatia in tutti i pazienti che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o dolorabilità, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi si deve procedere al dosaggio dei livelli di CK (vedi oltre).

Di conseguenza il potenziale rapporto rischi/benefici di Pravafenix deve essere attentamente valutato prima dell’inizio della terapia e nei pazienti devono essere monitorati i segni di tossicità muscolare. Alcuni fattori predisponenti come un'età superiore a 70 anni, compromissione renale, compromissione epatica, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, anamnesi personale o famigliare di una miopatia ereditaria o di abuso di alcool possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e quindi è indicato in questi pazienti il dosaggio della CK prima di iniziare la terapia in associazione (vedere sotto).

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Le statine compresa pravastatina non devono essere co-somministrate con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano la combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere consigliato di ricorrere a cure mediche immediatamente se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia con statina può essere ripristinata sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, dove l'uso sistemico prolungato di acido fusidico è necessario, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Pravafenix e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta supervisione medica.

Prima di iniziare il trattamento

I livelli di CK devono essere misurati prima di iniziare la terapia. I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia in associazione. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio intenso o traumi muscolari; se necessario, la misurazione dev’essere ripetuta.

Se i livelli di CK risultano significativamente elevati, superiori di 5 volte l’ULN al basale, i risultati devono essere controllati dopo 5–7 giorni. Se confermato il trattamento non deve essere assolutamente iniziato (vedere paragrafo 4.3).

Durante il trattamento Si raccomanda sistematicamente il monitoraggio di routine della CK ogni 3 mesi nei primi 12 mesi di terapia di associazione e secondo il parere del medico oltre questo periodo iniziale.

Si deve consigliare ai pazienti di riferire prontamente la comparsa di dolore muscolare, dolorabilità, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK.

Se viene rilevato e confermato un livello di CK marcatamente elevato (superiore a 5 volte l’ULN), la terapia con Pravafenix deve essere interrotta. L’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche nel caso di sintomi muscolari severi, associati a disturbi quotidiani (con qualunque livello di CK). Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, non è raccomandata la reintroduzione della terapia con Pravafenix.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy , IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Patologie epatobiliari

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, è stato osservato un modesto aumento dei livelli di transaminasi in alcuni pazienti trattati con pravastatina o fenofibrato. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento.

Si raccomanda di monitorare i livelli di transaminasi ogni 3 mesi nei primi 12 mesi di terapia e lasciare il monitoraggio alla discrezione del medico oltre tale periodo iniziale.

Si deve fare particolare attenzione a quei pazienti nei quali si osservano aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta nel caso in cui gli aumenti dell'aspartato aminotransferasi (AST) e dell’alanina aminotransferasi (ALT) superino di 3 volte l’ULN e siano persistenti.Si deve usare cautela nel somministrare Pravafenix a pazienti con storia di epatopatia o alcolismo.

Pancreatite

Nei pazienti che assumevano fenofibrato o pravastatina sono state osservate pancreatiti (vedere sezione 4.3). Questo evento può rappresentare un’insufficiente efficacia nei pazienti con

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ipertrigliceri­demiasevera, un effetto diretto del farmaco o un fenomeno secondario mediato dalla formazione di una colelitiasi o fango biliare che porti a un’ostruzione del dotto biliare comune.

Disturbi renali e delle vie urinarie

Pravafenix è controindicato nellacompromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di controllare sistematicamente la clearance (eliminazione) stimata della creatinina all’inizio della terapia e ogni 3 mesi nei primi 12 mesi di terapia di associazione e quindi a discrezione del medico oltre questo periodo.

La terapia deve essere interrotta in caso di clearance stimata della creatinina <60 ml/min. Patologia polmonare interstiziale

Casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali sono stati osservati con alcune statine, soprattutto nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche con cui si presenta possono comprendere dispnea, tosse stizzosa e deterioramento dello stato generale (astenia, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia una patologia polmonare interstiziale la terapia con Pravafenix deve essere sospesa.

Colelitiasi Il fenofibrato può aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile causando potenzialmente una colelitiasi. Se si sospetta una colelitiasi, è indicato uno studio della colecisti. Pravafenix deve essere sospeso se si trovano calcoli della colecisti.

Eventi di tromboembolia venosa

Nello studio FIELD è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo placebo rispetto all’1,1% nel gruppo con fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo della trombosi venosa profonda (placebo 1.0%, 48/4 900 pazienti) rispetto al fenofibrato 1,4% (67/4 895); p=0,074. L’aumento del rischio di eventi trombotici venosi può essere correlato all’aumento del livello di omocisteina, un fattore di rischio per la trombosi, e ad altri fattori non identificati. Il significato clinico di questo dato non è chiaro. Deve quindi essere usata cautela nei pazienti con storia di embolia polmonare.

Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che i medicinali della classe delle statine determinano un aumento della glicemia e che, in alcuni pazienti ad elevato rischio di diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da richiedere un appropriato trattamento antidiabetico. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare determinato dalle statine, pertanto esso non deve costituire motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno tra 5,6 e 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, aumentata trigliceridemia, ipertensione) devono essere monitorati sia per gli aspetti clinici che per i parametri di laboratorio, in accordo con le linee guida nazionali.

Uso concomitante con glecaprevir/pi­brentasvir

L'uso di Pravafenix non è raccomandato in pazienti trattati con glecaprevir/pi­brentasvir. L'uso concomitante di pravastatina e glecaprevir/pi­brentasvir può aumentare la concentrazione plasmatica di pravastatina e può portare ad un aumento degli eventi avversi dose-dipendenti compreso il rischio di miopatia. I pazienti trattati con glecaprevir/pi­brentasvir non devono superare 20 mg al giorno di pravastatina.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, il deficit totale di lattasi o il malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene 33,3 mg di sodio per capsula (eccipienti e principio attivo), equivalente a 1,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

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4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi formali di interazione per Pravafenix; tuttavia l’uso concomitante dei principi attivi nei pazienti degli studi clinici non ha causato nessuna interazione inattesa. Quanto segue riflette le informazioni disponibili per i singoli principi attivi (fenofibrato e pravastatina).

Interazioni pertinenti per la pravastatina

Colestiramina/Co­lestipolo

Quando somministrati contemporaneamente, si è osservata una diminuzione approssimativa tra il 40 e il 50% della biodisponibilità della pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipolo non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell’effetto terapeutico della pravastatina.

Ciclosporina

La contemporanea somministrazione di pravastatina e ciclosporina porta a un aumento di circa 4 volte nell’esposizione sistemica alla pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l'aumento dell'esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa associazione.

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

La pravastatina non viene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti a una terapia continuativa con pravastatina senza causare alterazioni significative nei livelli plasmatici della pravastatina stessa, come è stato rilevato con altre statine. L'assenza di interazioni farmacocinetiche significative con la pravastatina è stata dimostrata specificamente per numerosi farmaci, in particolare per quelli che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo).

In uno di due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'area sotto la curva (AUC) (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'area sotto la curva (AUC) (110%) e della Cmax (127%). Sebbene queste siano variazioni minori, si deve prestare attenzione nell'associare pravastatina a eritromicina o claritromicina.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica o farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

Se il trattamento con acido fusidico sistemico è necessario, il trattamento con pravastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4

Glecaprevir/pi­brentasvir

L'uso concomitante di pravastatina e glecaprevir/pi­brentasvir può aumentare la concentrazione plasmatica di pravastatina e può portare ad un aumento degli eventi avversi dose-dipendenti, compreso il rischio di miopatia. I pazienti trattati con glecaprevir/pi­brentasvir non devono superare 20 mg al giorno di pravastatina. Pertanto Pravafenix non è raccomandato in tali pazienti.

Altri medicinal

In studi d'interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando la pravastatina viene somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.

Interazioni pertinenti per il fenofibrato

Resine leganti gli acidi biliari

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Le resine leganti gli acidi biliari riducono frequentemente l’assorbimento dei prodotti medicinali e in caso di co-somministrazione il fenofibrato deve essere assunto 1 ora prima o 4–6 ore dopo la resina in modo da non impedire l’assorbimento del fenofibrato stesso.

Anticoagulanti orali

Il fenofibrato aumenta l’effetto degli anticoagulanti orali e può aumentare il rischio di sanguinamenti. Si raccomanda di ridurre di circa un terzo la dose degli anticoagulanti all’inizio della terapia e quindi adeguarla gradualmente se necessario a seconda del valore dell’INR (International Normalised Ratio , rapporto normalizzato internazionale). Questa associazione, quindi, non è raccomandata.

Ciclosporina

Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e ciclosporina sono stati osservati alcuni casi severi di compromissione reversibile della funzione renale. La funzione renale di questi pazienti, perciò, deve essere monitorata strettamente e la terapia con fenofibrato sospesa in caso di alterazioni severe dei parametri di laboratorio.

Glitazoni

Durante la somministrazione concomitante di fenofibrato e glitazoni sono stati riportati alcuni casi di riduzione paradossale reversibile del colesterolo HDL. Pertanto, si raccomanda di monitorare i valori di colesterolo HDL in caso di co-somministrazione di Pravafenix con un glitazone e di interrompere uno dei due trattamenti qualora i valori di colesterolo HDL risultino troppo bassi.

Interazione con gli alimenti

Pravafenix deve essere assunto con il cibo, dato che il cibo stesso aumenta la biodisponibilità del fenofibrato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In tutti gli studi clinici i pazienti hanno ricevuto l’istruzione di assumere Pravafenix giornalmente durante il pasto serale e di dover continuare le restrizioni dietetiche istituite prima della terapia. Dal momento che i dati di sicurezza ed efficacia attuali si basano sulla somministrazione con il cibo mantenendo le restrizioni dietetiche, si raccomanda che Pravafenix sia somministrato durante i pasti. (vedere paragrafi 4.2 e 5.2.)

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Pravafenix

Non esistono dati sull’uso in associazione di pravastatina e fenofibrato nelle donne in gravidanza. L’associazione non è stata testata in studi di tossicità della riproduzione.Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Perciò, dato che la pravastatina è controindicata (vedi oltre), Pravafenix è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Pravastatina sodica

La pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e quando tali pazienti siano state informate del rischio potenziale. Si raccomanda una particolare prudenza nelle donne in età fertile per garantire la corretta comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza.. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.

Fenofibrato

Non esistono dati sufficienti sull’uso del fenofibrato nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni.Sono stati dimostrati effetti embriotossici a dosi nell’ambito della tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Allattamento

Pravafenix

Con Pravafenix non sono stati effettuati studi su animali in allattamento. Perciò, tenendo presente la controindicazione della pravastatina in allattamento, anche Pravafenix è controindicato durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

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Pravastatina sodica

Una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, per tale motivo la pravastatina è controindicata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Fenofibrato

Il fenofibrato è escreto nel latte della femmina di ratto.Non ci sono dati sull’escrezione di fenofibrato e/o suoi metaboliti nel latte umano.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti negli studi di tossicità della riproduzione con fenofibrato e pravastatina (vedere paragrafo 5.3).Non ci sono dati sugli effetti sulla fertilità nell’uso in associazione di fenofibrato e pravastatina.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Pravafenix non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione la possibilità che, durante il trattamento, si possano verificare capogiri e disturbi della vista.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più comunemente durante l’assunzione di Pravafenix sono un aumento delle transaminasi e disturbi gastrointestinali.

Tabella delle reazioni avverse

Negli studi clinici, più di 1.566 pazienti sono stati trattati con Pravafenix. Le reazioni avverse solitamente sono state lievi e transitorie.

La frequenza delle reazioni avverse è classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).

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Descrizione di reazioni avverse particolari

Muscolo scheletrico : raramente sono stati osservati aumenti marcati e persistenti della creatinfosfochinasi (CK). Negli studi clinici l’incidenza di aumenti importanti della creatinfosfochinasi (CK ≥ 3 volte i limiti superiori della norma (ULN), < 5 volte i limiti superiori della norma (ULN) ) era di 1,92% per i pazienti trattati con Pravafenix. Aumenti clinicamente importanti della creatinfosfochinasi (CK ≥ 5 volte i limiti superiori della norma, < 10 volte i limiti superiori della norma senza sintomi muscolari) sono stati osservati nello 0,38% dei pazienti trattati con Pravafenix. Aumenti clinicamente importanti (CK ≥ 10 volte i limiti superiori della norma (ULN) senza sintomi muscolari) sono stati osservati nello 0,06% dei pazienti trattati con Pravafenix (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni epatiche: raramente sono stati osservati aumenti marcati e persistenti della creatinfosfochinasi (CK). Negli studi clinici l’incidenza di aumenti importanti della creatinfosfochinasi (ALT e/o AST ≥ 3 volte i limiti superiori della norma (ULN), < 5 volte i limiti superiori della norma (ULN)) era dello 0,83% per i pazienti trattati con Pravafenix. Aumenti clinicamente importanti delle transaminasi (ALT e/o AST ≥ 5 volte i limiti superiori della norma (ULN) ) sono stati osservati nello 0,38% dei pazienti trattati con Pravafenix (vedere paragrafo 4.4).

Informazioni aggiuntive sui singoli principi attivi della combinazione a dose fissa

Pravafenix contiene pravastatina e fenofibrato. Qui sotto sono elencate ulteriori reazioni avverse associate all’uso dei prodotti medicinali contenenti pravastatina o fenofibrato osservate in studi clinici e durante l’esperienza successiva all’immissione in commercio che possono potenzialmente verificarsi con Pravafenix. Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni disponibili nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di pravastatina e fenofibrato disponibili nell’Unione europea.

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Nello studio FIELD (studio sul fenofibrato), uno studio randomizzato e controllato con placebo effettuato su 9 795 pazienti con diabete mellito di tipo 2, è stato osservato un aumento statisticamente significativo di pancreatiti in pazienti trattati con fenofibrato rispetto ai pazienti che ricevevano il placebo (0,8% rispetto a 0,5%; p = 0,031). Nello studio FIELD è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di embolia polmonare (0,7% nel gruppo placebo rispetto all’1,1% nel gruppo con fenofibrato; p=0,022) e un aumento statisticamente non significativo della trombosi venosa profonda (placebo 1,0 %, 48/4 900 pazienti) rispetto al fenofibrato 1,4% (67/4 895 pazi­enti); p=0,074.

I seguenti eventi avversi sono stati osservati con alcune statine:

– Incubi

– perdita di memoria,

– depressione,casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, soprattutto con la terapia a lungo

termine (vedere paragrafo 4.4).

– Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, aumentata trigliceridemia, storia di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ris­chio del

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medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. Pravastatina

I casi osservati di sovradosaggio erano asintomatici e non hanno causato anomalie agli esami di laboratorio. Non è noto un antidoto specifico. Se si sospetta un sovradosaggio è necessario usare una terapia sintomatica e istituire le adeguate misure di supporto richieste.

Fenofibrato

Non è noto un antidoto specifico. Se si sospetta un sovradosaggio è necessario usare una terapia sintomatica e istituire le adeguate misure di supporto richieste. Il fenofibrato non può essere eliminato con l’emodialisi.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell’HMG CoA reduttasi in associazione ad altri ipolipemizzanti, codice ATC: C10BA03

Effetti farmacodinamici

Pravafenix contiene fenofibrato e pravastatina, che hanno diversi meccanismi di azione e mostrano effetti additivi in termini di riduzione della lipidemia. Le affermazioni che seguono riflettono le proprietà farmacodinamiche/far­macocinetiche dei singoli principi attivi di Pravafenix.

Fenofibrato Il fenofibrato è un derivato dall’acido fibrico i cui effetti modificanti i lipidi osservati negli esseri umani sono mediati dall’attivazione del recettore attivante la proliferazione dei perossisomi tipo alfa (PPARα). Gli studi con il fenofibrato sulle frazioni lipoproteiche mostrano una riduzione dei livelli di colesterolo LDL e VLDL. I livelli di colesterolo HDL sono spesso aumentati. I trigliceridi LDL e VLDL sono ridotti. L’effetto complessivo è una riduzione del rapporto tra lipoproteine a bassa densità e lipoproteine a densità molto bassa rispetto alle proteine ad alta densità.

Le proprietà ipolipemizzanti del fenofibrato osservate nella pratica clinica sono state spiegate in vivo con l’attivazione del recettore attivante la proliferazione dei perossisomi tipo alfa (PPARα ) in colture di epatociti di topi transgenici e di esseri umani. Attraverso questo meccanismo il fenofibrato aumenta la lipolisi e l’eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando la lipoproteinlipasi e riducendo la produzione di Apoproteina C-III. L’attivazione del PPARα induce anche la sintesi di Apoproteine A-I, A-II e colesterolo HDL.

Esistono evidenze del fatto che il trattamento con fibrati può ridurre gli eventi legati a patologie coronariche, ma non è stato dimostrato che i fibrati riducano la mortalità per tutte le cause nella prevenzione primaria o secondaria di malattia cardiovascolare.

Lo studio clinico Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) sui lipidi era uno studio randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 5518 pazienti con diabete mellito di tipo 2, trattati con fenofibrato in aggiunta a simvastatina. La terapia con fenofibrato più simvastatina non ha dimostrato differenze significative rispetto alla monoterapia con simvastatina, nel risultato primario composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare (rapporto di rischio [HR] 0,92, IC al 95% 0,79–1,08, p = 0,32; riduzione del rischio assoluto: 0,74%). Nel sottogruppo prespecificato di pazienti con dislipidemia, definiti come i pazienti nel terzile più basso dell’HDL-C (≤34 mg/dl o 0,88 mmol/l) e nel terzile più alto dei TG (≥204 mg/dl o 2,3 mmol/l) al basale, la terapia con fenofibrato più simvastatina ha dimostrato una riduzione relativa del 31%, rispetto alla monoterapia con simvastatina, per l’esito primario composto (rapporto di rischio [HR]

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0,69, IC al 95% 0,49–0,97, p = 0,03; riduzione del rischio assoluto: 4,95%). L’analisi di un altro sottogruppo prespecificato ha identificato un’interazione trattamento-per-genere statisticamente significativa (p = 0,01), indicando un possibile beneficio di trattamento della terapia in associazione negli uomini (p=0,037), ma un rischio potenzialmente più elevato per l’esito primario nelle donne sottoposte alla terapia in associazione, rispetto alla monoterapia con simvastatina (p=0,069). Ciò non è stato osservato nel succitato sottogruppo di pazienti con dislipidemia, ma non vi è stata inoltre una chiara evidenza di beneficio nelle donne con dislipidemia trattate con fenofibrato più simvastatina, e non si è potuto escludere un possibile effetto dannoso in questo sottogruppo.

L’uricemia aumenta nel 20% circa dei casi di pazienti iperlipidemici , particolarmente in quelli con malattia di tipo IV. Il fenofibrato ha un effetto uricosurico e quindi fornisce a questi pazienti un beneficio aggiuntivo.

Pravastatina La pravastatina è un inibitore competitivo della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza il primo passaggio della biosintesi del colesterolo e che ne limita la velocità; essa produce il suo effetto ipolipemizzante in due modi. Primo, attraverso un'inibizione competitiva specifica e reversibile dell'HMG-CoA reduttasi, la pravastatina produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò causa un aumento del numero di recettori LDL sulla superficie cellulare e un maggior catabolismo mediato dal recettore con una clearance del colesterolo LDL circolante.

In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.

Sia nei soggetti sani sia nei pazienti con ipercolesterolemia la pravastatina riduce le seguenti frazioni lipidiche: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre vengono aumentati il colesterolo HDL e l'apolipoprote­ina A.

Pravafenix

I rispettivi effetti di pravastatina e fenofibrato sono complementari. La pravastatina è più efficace nel ridurre il colesterolo LDL e totale, ma ha solo effetti modesti su trigliceridi e colesterolo HDL, mentre il fenofibrato è molto efficace nel ridurre i trigliceridi e nell’aumentare il colesterolo HDL ma è poco efficace sul colesterolo LDL.

Un’ulteriore proprietà dei fibrati è quella di modificare la dimensione e la densità delle particelle di colesterolo LDL rendendole meno aterogene. Si è osservato che fibrati e statine in associazione aumentano le attività trascrizionali dei recettori PPARα.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti quattro studi multicentrici con Pravafenix 40 mg/160 mg o pravastatina 40 mg o simvastatina 20 mg: 3 studi comprendevano un periodo di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco e con controllo attivo con una fase estesa in aperto e uno era uno studio di 24 settimane in aperto.

In totale in questi studi sono stati arruolati 1637 pazienti che non hanno avuto una risposta adeguata alle terapie con pravastatina 40 mg in monoterapia o simvastatina 20 mg in Europa e negli USA.

Nello studio registrativo europeo , multicentrico, di 64 settimane, comprendente un periodo di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, con 2 gruppi paralleli, 248 pazienti ad alto rischio cardiovascolare con dislipidemia mista sono stati randomizzati in uno di due gruppi di trattamento: Pravafenix 40 mg/160 mg o pravastatina 40 mg. Sono stati randomizzati solo i pazienti che non avevano soddisfatto gli obiettivi delle linee guida NCEP ATP III in termini di colesterolo LDL e trigliceridi (LDL >100 mg/dl e trigliceridi >150 mg/dl) dopo 8 settimane di terapia con pravastatina 40 mg (1 compressa una volta al giorno). I pazienti trattati con Pravafenix 40 mg/160 mg sono stati confrontati con quelli trattati con pravastatina 40 mg: Pravafenix ha ridotto significativamente il colesterolo non-HDL ed LDL e i trigliceridi e aumentato significativamente il colesterolo HDL in misura maggiore rispetto a pravastatina 40 mg (tabella).

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PCR HS (mg/L) –1,1 ± 0,61 +0,6 ± 0,70 0,003

a Numero di pazientib Variazione percentuale media (media dei minimi quadrati ± errore standard) tra i valori basali misurati dopo 8 settimane di terapia con pravastatina 40 mg e 12 ulteriori settimane con Pravafenix 40 mg/160 mg o pravastatina 40 mgc Valore p a coppie significativo se <0,05

Gli effetti di Pravafenix 40 mg/160 mg sono stati confermati in uno studio simile, multicentrico, di 64 settimane comprendente una fase in doppio cieco, randomizzata, di 12 settimane effettuata negli USA che confrontava Pravafenix 40 mg/160 mg a fenofibrato 160 mg in monoterapia e pravastatina 40 mg in monoterapia in pazienti con dislipidemia mista. È stato anche stabilito il beneficio incrementale di Pravafenix 40 mg/160 mg sui principali parametri di lipidemia rispetto a pravastatina 40 mg e fenofibrato 160 mg in monoterapia.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pravafenix in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per disturbi del metabolismo lipoproteico e altre iperlipidemie (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Somministrando il fenofibrato in associazione con pravastatina non è stata osservata alcuna significativa interazione farmacocinetica.

Assorbimento

In uno studio in dose singola Pravafenix è risultato bioequivalente a fenofibrato somministrato in associazione a pravastatina. In uno studio in dose multipla, tuttavia, i risultati mostravano che il prodotto non è bioequivalente in quanto la sua biodisponibilità dopo una dose multipla è del 20% inferiore per la componente di fenofibrato dell’associazione. Ciò è causato dal contenuto di grasso del pasto.

Perciò l’associazione a dose fissa (Pravafenix) non può essere considerata intercambiabile con la somministrazione libera in associazione di farmaci monocomponente contenenti fenofibrato e pravastatina.

Uno studio di farmacocinetica è stato effettuato dopo una somministrazione in dose singola di Pravafenix in condizioni di alimentazione e digiuno. I risultati di questo studio mostrano che il cibo ha effetto su velocità ed entità di assorbimento nell’associazione a dose fissa. La biodisponibilità dell’acido fenofibrico è minore in condizioni di digiuno dopo una somministrazione in dose singola dell’associazione fenofibrato-pravastatina 160/40 mg. La riduzione di AUCt, AUC∞ e Cmax dell’acido fenofibrico (stima puntuale) è rispettivamente del 30,94%, del 10,9% e del 68,71%.

La biodisponibilità della pravastatina è maggiore dopo la somministrazione di una dose singola del prodotto in studio fenofibrato/pra­vastatina 160/40 mg in condizioni di digiuno rispetto a una dose

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

singola del prodotto assunto dopo il pasto. L’aumento di AUC∞, AUCt e Cmax è rispettivamente del 111,88%, 114,06% e 115,28%. In linea con alcune formulazioni di fenofibrato, si raccomanda che l’associazione fissa sia assunta con il cibo poiché la biodisponibilità del fenofibrato è aumentata se somministrato con il cibo e l’efficacia ipolipemizzante della pravastatina non viene modificata.

Pravastatina

La pravastatina è somministrata per bocca nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1–1,5 ore dall'ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.

La presenza di cibo nel tratto gastroenterico porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l'effetto ipocolesterole­mizzante della pravastatina è identico quando questa venga assunta con o senza cibo. Dopo l'assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, il principale sito della sua azione, della sintesi del colesterolo e della clearance (eliminazione) del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule. Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipemizzante.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

Fenofibrato

Le concentrazioni plasmatiche raggiungono quelle massimali (Cmax) da 4 a 5 ore dopo la somministrazione orale. In ciascun individuo le concentrazioni plasmatiche sono stabili durante la terapia continuativa.

L’assorbimento di fenofibrato è aumentato quando somministrato con il cibo. L’effetto del cibo aumenta con il contenuto di grasso: maggiore è il contenuto di grasso maggiore è la biodisponibilità del fenofibrato.

Distribuzione

Pravastatina Circa il 50% della pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg. Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.

Fenofibrato

L’acido fenofibrico è strettamente legato all’albumina plasmatica (più del 99%). Biotrasformazione ed eliminazione

Pravastatina

La pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450, né sembra essere un substrato o un inibitore della glicoproteina P ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto. Dopo la somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine e il 70% con le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina orale va da 1,5 a 2 ore.

Dopo una somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione della pravastatina è il metabolita isomerico 3-α-idrossi. Questo metabolita possiede un'attività di inibizione dell'HMG-CoA reduttasi che va da un decimo a un quarantesimo del composto originale.

La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg, dato che indica una secrezione tubulare.

Fenofibrato

Non si può trovare nel plasma fenofibrato immodificato; il principale metabolita è l’acido fenofibrico. Il farmaco è escreto principalmente nelle urine. Praticamente tutto il farmaco viene eliminato entro 6 giorni. Il fenofibrato è escreto principalmente in forma di acido fenofibrico e del suo glucuronide coniugato. Negli anziani la clearance plasmatica totale apparente dell’acido fenofibrico non si modifica. L’emivita di eliminazione plasmatica dell’acido fenofibrico è di circa 20 ore.

Gli studi di cinetica dopo la somministrazione di una dose singola e nella terapia continuativa hanno dimostrato che il farmaco non si accumula. L’acido fenofibrico non è eliminato dall’emodialisi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

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La sicurezza della somministrazione in associazione di pravastatina e fenofibrato è stata stabilita nei ratti. I risultati tossicologici in questi studi di co-somministrazione erano coerenti con quelli osservati con pravastatina e fenofibrato somministrati individualmente.

Pravastatina

In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità della riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d'azione farmacologico.

Studi a dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre gradi variabili di epatotossicità e miopatia; in genere, effetti sostanziali su questi tessuti si sono evidenziati solo a dosi 50 volte superiori o più della massima dose nell'uomo in mg/kg. Negli studi in vitro ed in vivo di genotossicità non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (>310 volte la dose massima nell'uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell'incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad una dose di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell'uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.

Fenofibrato

Studi di tossicità cronica non hanno prodotto informazioni rilevanti sulla tossicità specifica del fenofibrato. Gli studi di mutagenicità del fenofibrato sono risultati negativi. In ratti e topi sono stati osservati tumori epatici a dosaggi elevati che sono attribuibili alla proliferazione dei perossisomi. Queste alterazioni sono specifiche per i piccoli roditori e non sono state osservate in altre specie animali. Ciò non ha rilevanza per l’uso terapeutico negli esseri umani.

Studi in topi, ratti e conigli non hanno rivelato alcun effetto teratogeno. Gli effetti embriotossici sono stati osservati a dosi nell’ambito della tossicità materna. Ad alte dosi sono stati osservati prolungamento del periodo di gestazione e difficoltà durante il parto. Non è stato osservato alcun segno sulla fertilità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Ascorbil palmitato Povidoneb K29–32 Sodio amido-glicolato Magnesio stearato Talco

Triacetina

Sodio idrogeno carbonato

Macrogolgliceridi laurici Tipo 1500

Idrossipropil­cellulosa

Macrogol 20 000

Rivestimento della capsula

GelatinaIndigotina

Ossido di ferro nero

Biossido di titanio

Ossido di ferro giallo

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Blister in poliamide-alluminio-PVC/allumino rigide.

2 anni.

Bottiglia in polietilene ad alta densità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezione con blister in poliamide-alluminio-PVC/allumino contenente 30, 60 e 90 casule rigide.Bottiglia bianca opaca in polietilene ad alta densità contenente 14, 30, 60 e 90 capsule rigide.È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26–28

B-1080 Bruxelles

Belgio

Tel. +32 (2) 411 48 28

Fax +32 (2) 411 28 28

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/679/001–007

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 14 Aprile 2011

Data del rinnovo più recente: 14 Gennaio 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZA­ZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

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Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti:

SMB Technology s.a.

rue du Parc Industriel 39

B-6900 Marche en Famenne

Belgio