PONVORY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Ponvory 2 mg compresse rivestite con film

Ponvory 3 mg compresse rivestite con film

rivestite con film rivestite con film rivestite con film rivestite con film rivestite con film rivestite con film

Ponvory 4 mg compresse

Ponvory 5 mg compresse

Ponvory 6 mg compresse

Ponvory 7 mg compresse

Ponvory 8 mg compresse

Ponvory 9 mg compresse

Ponvory 10 mg compresse rivestite con film

Ponvory 20 mg compresse rivestite con film

TIVA

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITA

Ponvory 2 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 23 mg di lattosio.

Ponvory 3 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 22 mg di lattosio.

Ponvory 4 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 21 mg di lattosio.

Ponvory 5 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 118 mg di lattosio.

Ponvory 6 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 6 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 117 mg di lattosio.

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Ponvory 7 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 7 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 117 mg di lattosio.

Ponvory 8 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 8 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 116 mg di lattosio.

Ponvory 9 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 9 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 115 mg di lattosio.

Ponvory 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 114 mg di lattosio.

Ponvory 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di ponesimod

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa contiene 104 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Ponvory 2 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda, biconvessa, di 5 mm di diametro, con impresso “2” su un lato e un arco sull’altro lato.

Ponvory 3 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, rossa, rotonda, biconvessa, di 5 mm di diametro, con impresso “3” su un lato e un arco sull’altro lato.

Ponvory 4 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, viola, rotonda, biconvessa, di 5 mm di diametro, con impresso “4” su un lato e un arco sull’altro lato.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ponvory 5 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, verde, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “5” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

Ponvory 6 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “6 ” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

Ponvory 7 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, rossa, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “7” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

Ponvory 8 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, viola, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “8” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

Ponvory 9 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, marrone, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “9 ” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

Ponvory 10 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, arancione, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “10” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

Ponvory 20 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, gialla, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “20” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ponvory è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva definita sulla base di caratteristiche cliniche o radiologiche.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Posologia

Inizio del trattamento

Il trattamento deve essere iniziato con la confezione di inizio del trattamento da 14 giorni (vedere paragrafo 6.5). Il trattamento ha inizio il giorno 1 con una compressa da 2 mg per via orale una volta al giorno, e l’incremento della dose procede secondo lo schema di titolazione specificato nella Tabella 1.

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Se la titolazione della dose viene interrotta, devono essere seguite le istruzioni per le dosi saltate (vedere anche paragrafo 4.2, “Ripresa della terapia dopo l’interruzione del trattamento durante la titolazione della dose o il periodo di mantenimento”).

Dose di mantenimento

Dopo il completamento della titolazione della dose (vedere anche paragrafo 4.2 “Inizio del trattamento”), la dose di mantenimento raccomandata di Ponvory è una compressa da 20 mg assunta per via orale una volta al giorno.

Ripresa della terapia dopo l’interruzione del trattamento durante la titolazione della dose o il periodo di mantenimento:

– se vengono saltate meno di 4 dosi consecutive, riprendere il trattamento con la prima dose

saltata

– se vengono saltate 4 o più dosi consecutive, ricominciare il trattamento dal giorno 1 (2 mg) del

regime di titolazione (nuova confezione di inizio del trattamento).

Quando vengono saltate 4 o più dosi consecutive di ponesimod durante i periodi di titolazione o mantenimento, si raccomanda lo stesso monitoraggio della prima dose come per l’inizio del trattamento.

Popolazioni speciali

Anziani

Gli studi clinici di ponesimod non hanno incluso pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni.

Ponesimod deve essere prescritto con cautela nei pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni a causa dell’assenza di dati su sicurezza ed efficacia.

Compromissione renale

Sulla base di studi di farmacologia clinica, non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve ( Child-Pugh classe A) (vedere paragrafo 5.2).

Ponvory è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh classe B e C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ponvory in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

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Modo di somministrazione

Ponesimod deve essere somministrato per via orale una volta al giorno. Ponesimod può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Stato di immunodeficienza (vedere paragrafo 4.4).

– Pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco

ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata con necessità di ricovero o insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA).

– Pazienti che presentano blocco atrioventricolare (BAV) di secondo grado tipo Mobitz II, blocco

atrioventricolare (BAV) di terzo grado o sindrome del seno malato, se non sono portatori di un pacemaker (vedere paragrafo 4.4).

– Infezioni attive severe, infezioni attive croniche.

– Neoplasie maligne attive.

– Compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh classe B e C).

– Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci

(vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Bradiaritmia

Inizio del trattamento con ponesimod

Prima dell’inizio del trattamento con ponesimod è necessario ottenere un elettrocardiogramma (ECG) in tutti i pazienti, per determinare se sono presenti anomalie di conduzione preesistenti. In pazienti con determinate condizioni preesistenti, si raccomanda il monitoraggio della prima dose (vedere di seguito).

L’inizio del trattamento con ponesimod può causare una transitoria riduzione della frequenza cardiaca (FC) e ritardi della conduzione atrioventricolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), pertanto deve essere utilizzato uno schema di incremento graduale per raggiungere la dose di mantenimento di ponesimod (20 mg) (vedere paragrafo 4.2).

Dopo la prima dose di ponesimod, la riduzione della FC inizia normalmente entro un’ora e raggiunge il valore più basso entro 2–4 ore. Di solito la FC ritorna ai livelli basali 4–5 ore dopo la somministrazione. La riduzione media della FC il giorno 1 della somministrazione (2 mg) è stata di 6 bpm. Con l’incremento graduale della dose dopo il giorno 1, la riduzione della FC è meno pronunciata e dopo il giorno 3 non si osserva alcuna riduzione post-dose ulteriore della FC.

È necessario prestare cautela quando si inizia ponesimod in pazienti che sono in trattamento con un beta-bloccante, a causa degli effetti additivi nel ridurre la frequenza cardiaca; potrebbe essere necessaria l’interruzione temporanea del trattamento beta-bloccante prima di iniziare ponesimod (vedere paragrafo seguente e paragrafo 4.5).

Per i pazienti che stanno ricevendo una dose stabile di un beta-bloccante, è necessario considerare la FC a riposo prima di avviare il trattamento con ponesimod. Se la FC a riposo è superiore a 55 battiti al minuto (bpm) sotto trattamento cronico con un beta-bloccante, può essere avviato il trattamento con ponesimod. Se la FC a riposo è pari o inferiore a 55 bpm, il trattamento con un beta-bloccante deve essere interrotto fino a quando la FC basale non sia superiore a 55 bpm. Il trattamento con ponesimod può quindi essere avviato e quello con un beta-bloccante può essere ripreso dopo che la dose di ponesimod è stata incrementata gradualmente fino a raggiungere la dose di mantenimento (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento con un beta-bloccante può essere avviato nei pazienti che ricevono dosi stabili di ponesimod.

Documento reso disponibile da AIFA il 18/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Monitoraggio della prima dose in pazienti con determinati problemi cardiaci preesistenti

Poiché l’inizio del trattamento con ponesimod può comportare una riduzione della FC, si raccomanda un monitoraggio di 4 ore dalla prima somministrazione nei pazienti con bradicardia sinusale [FC inferiore a 55 battiti al minuto (bpm)], BAV di primo o secondo grado [tipo Mobitz I], o storia clinica di infarto miocardico o insufficienza cardiaca verificatisi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento e in condizioni cliniche stabili (vedere paragrafo 5.1).

Somministrare la prima dose di ponesimod in un ambiente in cui siano disponibili le risorse per gestire in modo appropriato la bradicardia sintomatica. Monitorare i pazienti per4 ore dopo la prima dose per segni e sintomi di bradicardia, con misurazioni di polso e pressione sanguigna almeno ogni ora. Ottenere un ECG di questi pazienti al termine del periodo di osservazione di 4 ore.

È raccomandato un ulteriore monitoraggio dopo 4 ore se è presente una qualsiasi delle seguenti anomalie (anche in assenza di sintomi), proseguendo il monitoraggio fino a quando l’anomalia si risolve:

– 4 ore dopo la somministrazione, la FC è inferiore a 45 bpm

– 4 ore dopo la somministrazione, la FC è al valore più basso post-dose, suggerendo che il

massimo effetto farmacodinamico sul cuore potrebbe non essersi ancora verificato

– l’ECG a 4 ore dalla somministrazione mostra nuova insorgenza di BAV di secondo grado o

superiore.

Se dopo la somministrazione si manifestano bradicardia o bradiaritmia sintomatiche o si manifestano sintomi correlati alla conduzione, o se l’ECG a 4 ore dalla somministrazione mostra nuova insorgenza di BAV di secondo grado o superiore o intervallo QTc pari o superiore a 500 msec, avviare una gestione appropriata, iniziare un monitoraggio ECG continuo e proseguire il monitoraggio fino alla risoluzione dei sintomi, se non è richiesto alcun trattamento farmacologico. Se è necessario il trattamento farmacologico, proseguire il monitoraggio durante la notte e ripetere il monitoraggio di 4 ore dopo la seconda dose.

Consultare un cardiologo prima di iniziare ponesimod nei seguenti pazienti, al fine di determinare i rischi/benefici complessivi e la strategia di monitoraggio più appropriata

– Nei pazienti con prolungamento significativo del QT (QTc superiore a 500 msec) o già in

trattamento con medicinali che prolungano il QT, con note proprietà aritmogene (rischio di torsioni di punta)

– Nei pazienti con flutter/fibri­llazione atriale o aritmie trattati con medicinali antiaritmici di classe

IA (ad es., chinidina, procainamide) o classe III (ad es., amiodarone, sotalolo) (vedere paragrafo 4.5)

– Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza

cardiaca scompensata verificatasi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento, storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare (TIA, ictus verificatosi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento) e ipertensione non controllata, poiché una bradicardia importante può essere scarsamente tollerata in questi pazienti

– Nei pazienti con un’anamnesi di BAV di II grado di tipo Mobitz II o BAV di grado superiore,

sindrome del seno malato o blocco senoatriale (vedere paragrafo 4.3)

– Nei pazienti con anamnesi di sincope ricorrente o bradicardia sintomatica

– Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci che riducono la frequenza cardiaca

(ad es., beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici: diltiazem, verapamil e altri farmaci che possono ridurre la FC, come la digossina) (vedere sopra e paragrafo 4.5), prendere in considerazione la potenziale necessità di passare a medicinali che non riducano la FC. L’uso concomitante di questi medicinali durante l’inizio di ponesimod può essere associato a bradicardia severa e blocco cardiaco.

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Infezioni

Rischio di infezioni

Ponesimod provoca una riduzione dose-dipendente nella conta dei linfociti periferici al 30–40% dei valori basali, a causa del sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Ponesimod può pertanto aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). Infezioni potenzialmente letali e rare infezioni fatali sono state segnalate in associazione con modulatori del recettore sfingosina 1-fosfato (S1P).

Prima di iniziare il trattamento con ponesimod devono essere valutati i risultati di un emocromo completo (CBC) recente (ovvero entro 6 mesi o dopo l’interruzione della terapia precedente), inclusa la conta linfocitaria. Le valutazioni dell’emocromo completo sono inoltre raccomandate periodicamente durante il trattamento. Una conta linfocitaria assoluta <0,2 × 109/L, se confermata, deve determinare l'interruzione della terapia con ponesimod fino al raggiungimento di una conta linfocitaria >0,8 × 109/L, quando potrà essere considerata la ripresa del trattamento con ponesimod.

In pazienti con infezione attiva grave, l’inizio del trattamento con ponesimod deve essere rinviato fino alla risoluzione.

Nei pazienti con sintomi di infezione durante la terapia devono essere impiegate strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con ponesimod se un paziente sviluppa un’infezione grave.

Nel programma di sviluppo, effetti farmacodinamici, quali la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono tornati alla normalità entro 1 settimana dopo l’interruzione di ponesimod. Nello studio OPTIMUM, la conta dei linfociti periferici è tornata alla normalità entro 2 settimane dall’interruzione di ponesimod, che è stata la prima valutazione effettuata. La vigilanza rispetto a segni e sintomi di infezione deve proseguire per 1–2 settimane dopo l’interruzione di ponesimod (vedere di seguito e il paragrafo 4.8).

Infezioni virali da herpes

Nel programma di sviluppo di ponesimod sono stati segnalati casi di infezione virale da herpes (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti senza un’anamnesi di varicella confermata da un professionista sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus varicella-zoster (VZV) devono essere testati per gli anticorpi al VZV prima di iniziare il trattamento. Per i pazienti negativi agli anticorpi si raccomanda un ciclo completo di vaccinazione con vaccino antivaricella prima di iniziare il trattamento con ponesimod. Dopo la vaccinazione il trattamento con ponesimod deve essere ritardato di 4 settimane, per consentire di raggiungere il pieno effetto della vaccinazione. Vedere di seguito il paragrafo “Vaccinazioni”.

Infezioni criptococciche

Casi di meningite criptococcica (CM) fatale e infezioni criptococciche disseminate sono stati segnalati con altri modulatori del recettore S1P. Nessun caso di CM è stato segnalato nei pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo. I medici devono prestare attenzione ai sintomi o segni clinici di CM. I pazienti con sintomi o segni compatibili con un’infezione criptococcica devono essere sottoposti a valutazione diagnostica e trattamento tempestivi. Il trattamento con ponesimod deve essere sospeso fino all’esclusione di un’infezione criptococcica. In caso di diagnosi di CM, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) è un’infezione virale opportunistica del cervello, causata dal virus JC (JCV), che normalmente si manifesta solo nei pazienti immunocompromessi, e solitamente porta al decesso o a invalidità severa. I sintomi tipici associati alla LMP sono diversi, progrediscono col passare dei giorni o delle settimane, e includono una progressiva debolezza su un lato del corpo o intorpidimento degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento, con conseguente stato di confusione e cambiamenti della personalità.

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Non sono stati segnalati casi di LMP in pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo; tuttavia, la LMP è stata segnalata in pazienti trattati con un modulatore del recettore S1P e con altre terapie per la sclerosi multipla (SM), ed è stata associata ad alcuni fattori di rischio (ad es., pazienti immunocompromessi, politerapia con immunosoppressori). I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o alle risultanze di risonanze magnetiche (RM) che potrebbero essere indicativi di LMP. Le risultanze della RM possono essere visibili prima della comparsa di segni o sintomi clinici. In caso di sospetta LMP, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso fino ad esclusione della LMP. Se confermata, il trattamento con ponesimod deve essere interrotto.

Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppres­sive

In pazienti che assumono terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive (inclusi corticosteroidi) o in caso di precedente uso di questi medicinali, considerare i possibili effetti additivi indesiderati sul sistema immunitario prima di iniziare il trattamento con ponesimod (vedere paragrafo 4.5).

Nel passaggio da medicinali con effetti immunitari prolungati a ponesimod, si devono considerare l’emivita e il meccanismo d’azione di questi medicinali, al fine di evitare un effetto additivo non intenzionale sul sistema immunitario e contemporaneamente ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.

I modelli di farmacocineti­ca/farmacodina­mica indicano che la conta linfocitaria è tornata nell’intervallo di normalità in più del 90% dei soggetti sani entro 1 settimana dall’interruzione della terapia con ponesimod (vedere paragrafo 5.1). Nel programma di sviluppo, gli effetti farmacodinamici, come la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono ritornati alla normalità entro 1 settimana dopo l’ultima dose.

L’uso di immunosoppressori può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario, e pertanto deve essere esercitata cautela fino a 1 settimana dopo l’ultima dose di ponesimod (vedere paragrafo 4.5).

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni nei pazienti che assumono ponesimod. Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod.

Evitare l’uso di vaccini vivi attenuati mentre i pazienti assumono ponesimod. Se è indispensabile l’immunizzazione con vaccini vivi attenuati, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso dalla settimana precedente alle 4 settimane successive a una vaccinazione pianificata (vedere paragrafo 4.5).

Edema maculare

Ponesimod aumenta il rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Una valutazione oftalmologica del fondo oculare, inclusa la macula, è consigliata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento e di nuovo in qualsiasi momento se un paziente riferisce una qualsiasi alterazione della vista durante la terapia con ponesimod.

Negli studi clinici in pazienti a tutte le dosi di ponesimod, la maggior parte dei quali presentava fattori di rischio preesistenti o condizioni di comorbilità, la frequenza di edema maculare era dello 0,7%. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di terapia.

Nei pazienti con edema maculare, non si deve iniziare la terapia con ponesimod fino alla risoluzione.

La continuazione della terapia con ponesimod nei pazienti con edema maculare non è stata valutata. I pazienti che presentano sintomi di edema maculare devono essere valutati e, in caso di conferma, il trattamento con ponesimod deve essere interrotto. La decisione relativa alla ripresa o meno del

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trattamento con ponesimod dopo la risoluzione deve considerare i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Edema maculare in pazienti con anamnesi di uveite o diabete mellito

I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito hanno un rischio aumentato di edema maculare durante la terapia con modulatori del recettore S1P. Pertanto, questi pazienti devono sottoporsi a esami regolari del fondo oculare, inclusa la macula, prima dell’inizio del trattamento con ponesimod e sottoporsi a valutazioni di follow-up durante la terapia.

Effetti respiratori

Riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e riduzioni della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO) sono state osservate nei pazienti trattati con ponesimod; tali effetti si sono verificati principalmente nel primo mese dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I sintomi respiratori associati al trattamento con ponesimod possono essere invertiti con la somministrazione di un beta 2agonista a breve durata di azione.

Ponesimod deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia respiratoria grave, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica. Eseguire una valutazione spirometrica della funzionalità respiratoria durante la terapia con ponesimod se clinicamente indicato.

Danno epatico

Nei pazienti trattati con ponesimod possono verificarsi aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la terapia con ponesimod devono essere esaminati i livelli recenti (ovvero entro gli ultimi 6 mesi) di transaminasi e bilirubina.

I pazienti che durante il trattamento sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, eruzione cutanea con eosinofilia o ittero e/o urine scure, devono essere monitorati per epatotossicità. Ponesimod deve essere interrotto qualora sia confermato un danno epatico significativo (per esempio il valore dell’alanina amino transferasi ALT supera di 3 volte l’ULN e la bilirubina totale supera di 2 volte l’ULN).

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente siano a maggior rischio di sviluppare valori elevati nei test di funzionalità epatica durante l’assunzione di ponesimod, deve essere usata cautela quando si utilizza ponesimod in pazienti con una storia di malattia epatica significativa (vedere paragrafo 4.2).

Aumento della pressione arteriosa

È stato osservato un lieve aumento reversibile della pressione arteriosa (variazione media inferiore a 3 mmHg) nei pazienti trattati con ponesimod (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con ponesimod la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e gestita in modo appropriato.

Neoplasie cutanee

Poiché vi è un potenziale rischio di neoplasie maligne della cute (vedere paragrafo 4.8), i pazienti trattati con ponesimod devono essere messi in guardia contro l’esposizione al sole senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere concomitante fototerapia con raggi UVB o fotochemioterapia con PUVA.

Donne in età fertile

In base a studi su animali, ponesimod può causare danni al feto. A causa del rischio per il feto, ponesimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Prima di iniziare il trattamento nelle donne

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in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Dato che è necessaria circa 1 settimana per eliminare ponesimod dal corpo, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci per evitare la gravidanza durante e fino a 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano un modulatore del recettore S1P. Tali eventi non sono stati segnalati nei pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo. Tuttavia, se un paziente trattato con ponesimod dovesse sviluppare sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi (ad es., deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o qualsiasi altro sintomo/segno neurologico corticale), qualsiasi segno/sintomo indicativo di un aumento della pressione intracranica, o un deterioramento neurologico accelerato, il medico dovrà prontamente programmare un esame obiettivo e neurologico completo e prendere in considerazione una RM. I sintomi di PRES sono solitamente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Il ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a disturbi neurologici permanenti. In caso di sospetta PRES, ponesimod deve essere interrotto.

Ritorno di attività della malattia dopo l’interruzione di ponesimod

Raramente è stata segnalata una grave esacerbazione della patologia, incluso un effetto rebound della stessa, dopo l’interruzione di un modulatore del recettore S1P. La possibilità di grave esacerbazione della malattia deve essere considerata dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod. Dopo l’interruzione di ponesimod i pazienti devono essere osservati per una grave esacerbazione o per il ritorno di elevata attività della malattia, e deve essere istituito un trattamento appropriato, come richiesto (vedere sopra).

Eccipienti

Lattosio

Ponvory contiene lattosio (vedere paragrafo 2). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppres­sive

Ponesimod non è stato studiato in associazione a terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppres­sive. È necessario usare cautela durante la somministrazione concomitante a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tali terapie e nelle settimane successive alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali antiaritmici, medicinali che prolungano l’intervallo QT, medicinali che possono diminuire la frequenza cardiaca

Ponesimod non è stato studiato in pazienti che assumono farmaci che prolungano il QT (vedere paragrafo 4.4).

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Betabloccanti

Uno studio specifico di farmacodinamica e sicurezza ha valutato l’effetto cronotropo negativo della co-somministrazione di ponesimod e propranololo. L’aggiunta di ponesimod a propranololo allo stato stazionario ha un effetto additivo sugli effetti sulla FC.

In uno studio di interazione tra farmaci, il regime di incremento graduale della dose di ponesimod (vedere paragrafo 4.2) è stato somministrato a soggetti che ricevevano propranololo (80 mg) una volta al giorno, allo stato stazionario. Rispetto a ponesimod in monoterapia, l’associazione con propranololo dopo la prima dose di ponesimod (2 mg) aveva una diminuzione di 12,4 bpm (IC al 90%: da –15,6 a –9,1) della frequenza cardiaca media oraria e una diminuzione di 7,4 bpm (IC al 90%: da –10,9 a –3.9) della frequenza cardiaca media oraria alla prima dose di ponesimod dopo la titolazione (20 mg). Non è stata osservata alcuna modifica significativa nella farmacocinetica di ponesimod o propranololo.

Vaccini

Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod e fino a 1 settimana dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.4).

L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezione e deve pertanto essere evitato durante il trattamento con ponesimod e fino a 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod (vedere paragrafo 4.4).

Effetto di altri medicinali su ponesimod

È improbabile che inibitori dei principali enzimi CYP o UGT possano influenzare la farmacocinetica di ponesimod (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione concomitante di ponesimod con potenti induttori di molteplici vie metaboliche di ponesimod (vedere paragrafo 5.2) può ridurre l’esposizione sistemica di ponesimod. Non è chiaro se questa diminuzione sia clinicamente rilevante.

Ponesimod non è un substrato dei trasportatori di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. È improbabile che i medicinali che sono inibitori di questi trasportatori possano influenzare la farmacocinetica di ponesimod.

Effetto di ponesimod su altri medicinali

È improbabile che ponesimod e i suoi metaboliti mostrino qualsiasi potenziale interazione farmacologica clinicamente rilevante per gli enzimi CYP o UGT o i trasportatori (vedere paragrafo 5.2).

Contraccettivi orali

La co-somministrazione di ponesimod con un contraccettivo ormonale orale (contenente 1 mg di noretisterone/no­retindrone e 35 mcg di etinilestradiolo) non ha dimostrato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con ponesimod. Pertanto, non si prevede che l’uso concomitante di ponesimod diminuisca l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; tuttavia non è previsto un effetto di ponesimod sulla loro esposizione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione femminile

Ponvory è controindicato in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Prima di iniziare il trattamento con Ponvory in donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza, e le donne devono essere informate del potenziale grave rischio per il feto e della necessità di misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ponesimod. Dal momento che occorre circa 1 settimana per eliminare ponesimod dall’organismo dopo l’interruzione del trattamento, il rischio potenziale per il feto può persistere, e le donne devono usare misure contraccettive efficaci durante questo periodo (vedere paragrafo 4.4).

Misure specifiche sono incluse anche nella check list per l’operatore sanitario. Tali misure devono essere attuate prima di prescrivere ponesimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento.

Quando si interrompe la terapia con ponesimod per pianificare una gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il possibile ritorno dell’attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Ponvory è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non siano disponibili dati sull’uso di ponesimod in donne in gravidanza, studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, ponesimod deve essere immediatamente interrotto. Deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti nocivi per il feto associato al trattamento (vedere paragrafo 5.3) e devono essere eseguiti esami di follow-up.

Sulla base dell’esperienza clinica in pazienti che ricevono un altro modulatore del recettore S1P, l’uso è associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori.

Allattamento

Non è noto se ponesimod/meta­boliti siano escreti nel latte materno. Uno studio su ratti in allattamento ha indicato l’escrezione di ponesimod nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Ponvory non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di ponesimod sulla fertilità umana non è stato valutato. I dati provenienti da studi preclinici non suggeriscono che ponesimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ponvory non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono nasofaringite (19,7%), alanina aminotransferasi aumentata (17,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate con ponesimod in studi clinici controllati e studi di estensione non controllati sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. La

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frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Bradiaritmia

Nello studio di Fase 3 OPTIMUM (vedere paragrafo 5.1), si è verificata bradicardia all’inizio del trattamento (bradicardia sinusale/FC inferiore a 50 bpm sull’ECG del giorno 1) nel 5,8% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto all’1,6% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. I pazienti che hanno manifestato bradicardia sono stati generalmente asintomatici. La bradicardia si è risolta in tutti i pazienti senza intervento e non ha richiesto l’interruzione del trattamento con ponesimod. Il giorno 1, 3 pazienti trattati con ponesimod avevano FC post-dose inferiore o uguale a 40 bpm asintomatica; tutti e 3 i pazienti avevano FC basale inferiore a 55 bpm.

L’inizio del trattamento con ponesimod è stato associato a transitori ritardi della conduzione atrioventricolare, che seguono un andamento temporale simile alla riduzione della FC osservata durante la titolazione della dose. I ritardi della conduzione atrioventricolare si sono manifestati come BAV di primo grado (intervallo PR prolungato all’ECG), verificatosi nel 3,4% dei pazienti trattati con ponesimod e nell’1,2% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg nello studio OPTIMUM. Nessun BAV di secondo grado di tipo Mobitz I (Wenckebach) è stato osservato in OPTIMUM. Le anomalie della conduzione erano normalmente transitorie, asintomatiche, risolte entro 24 ore senza intervento e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento con ponesimod.

Infezioni

Nello studio di Fase 3 OPTIMUM (vedere paragrafo 5.1), il tasso complessivo di infezioni era paragonabile fra i pazienti trattati con ponesimod e quelli trattati con teriflunomide 14 mg (rispettivamente 54,2% vs 52,1%). Nasofaringite e infezioni virali erano più comuni nei pazienti trattati con ponesimod. Infezioni gravi o severe si sono verificate con una frequenza pari a 1,6% nei pazienti trattati con ponesimod rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg.

In OPTIMUM il tasso di infezioni erpetiche non è stato differente tra i pazienti trattati con ponesimod e quelli trattati con teriflunomide 14 mg (4,8%).

Riduzione della conta linfocitaria

In OPTIMUM, il 3,2% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto a nessun paziente trattato con teriflunomide 14 mg ha manifestato una conta linfocitaria inferiore a 0,2 × 109/L con valori che generalmente tornavano maggiori di 0,2 × 109/L proseguendo nel trattamento con ponesimod.

Edema maculare

In OPTIMUM, è stato segnalato edema maculare nell’1,1% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto a nessun paziente trattato con teriflunomide 14 mg.

Aumento degli enzimi epatici

Nello studio OPTIMUM, l’ALT ha superato di tre e cinque volte il limite superiore della norma (ULN) rispettivamente nel 17,3% e 4,6% dei pazienti trattati con ponesimod, in confronto a 8,3% e 2,5% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. L’ALT ha superato di otto volte l’ULN nello 0,7% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. La maggior parte degli aumenti si è verificata entro 6 o 12 mesi dall’inizio del trattamento. I livelli di ALT sono tornati alla normalità dopo l’interruzione di ponesimod. La maggior parte dei casi di aumenti di ALT ≥3 volte l’ULN si è risolta durante la prosecuzione del trattamento con ponesimod, e i restanti casi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento. Negli studi clinici, ponesimod è stato interrotto se l’innalzamento superava un aumento di 3 volte e il paziente mostrava sintomi associati a disfunzione epatica.

Crisi epilettiche

In OPTIMUM, sono stati segnalati casi di crisi epilettiche nell’1,4% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Non è non noto se questi eventi fossero correlati agli effetti della SM, a ponesimod o a una combinazione di entrambi.

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Effetti respiratori

Riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) sono state osservate in pazienti trattati con ponesimod (vedere paragrafo 4.4). In OPTIMUM, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ponesimod (19,4%) ha avuto una riduzione di oltre il 20% rispetto al basale del valore percentuale predetto di FEV1 rispetto al 10,6% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. A 2 anni, la riduzione rispetto al basale del valore percentuale di FEV1 previsto era di 8,3% nei pazienti trattati con ponesimod rispetto al 4,4% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Le modifiche in FEV1 e DLCO sembrano essere parzialmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio OPTIMUM, 7 pazienti hanno interrotto ponesimod a causa di eventi avversi polmonari (dispnea). Ponesimod è stato testato in pazienti affetti da SM con asma da lieve a moderata o malattia polmonare ostruttiva cronica. Le modifiche in FEV1 erano simili in questo sottogruppo rispetto al sottogruppo di pazienti senza disturbi polmonari basali.

Aumento della pressione arteriosa

In OPTIMUM, i pazienti trattati con ponesimod hanno avuto un incremento medio di 2,9 mmHg nella pressione sistolica e di 2,8 mmHg nella pressione diastolica in confronto a, rispettivamente, 2,8 mmHg e 3,1 mmHg nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Un aumento della pressione arteriosa con ponesimod è stato rilevato per la prima volta dopo circa 1 mese dall’inizio del trattamento e si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento. I valori della pressione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod indicano reversibilità. È stata segnalata ipertensione come reazione avversa nel 10,1% dei pazienti trattati con ponesimod e nel 9,0% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg.

Neoplasie cutanee

In OPTIMUM, sono stati segnalati un caso di melanoma maligno e due casi di carcinoma a cellule basali (0,4%) nei pazienti trattati con ponesimod rispetto a un caso di carcinoma a cellule basali (0,2%) nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Un aumentato rischio di neoplasie cutanee maligne è stato segnalato in associazione a un altro modulatore del recettore S1P.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Sintomi e segni

Nei pazienti con sovradosaggio di ponesimod, specialmente all’inizio/alla ripresa del trattamento, è importante l’osservazione di eventuali segni e sintomi di bradicardia nonché di blocchi della conduzione atrioventricolare, che può includere il monitoraggio notturno. Sono necessarie misurazioni regolari della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa e deve essere eseguito un ECG (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico a ponesimod. Né la dialisi né lo scambio plasmatico determinerebbe una rimozione significativa di ponesimod dal corpo. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da ponesimod può essere annullata da atropina.

In caso di sovradosaggio, ponesimod deve essere interrotto e devono essere somministrate misure terapeutiche generali di supporto fino alla riduzione o risoluzione della tossicità clinica. Si consiglia di contattare un centro antiveleni allo scopo di ottenere le più recenti raccomandazioni per la gestione di un sovradosaggio.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA50

Meccanismo d’azione

Ponesimod è un modulatore del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato (S1P). Ponesimod si lega con alta affinità al recettore 1 della S1P situato sui linfociti.

Ponesimod blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, riducendo il numero di linfociti nel sangue periferico. Il meccanismo mediante il quale ponesimod esercita i suoi effetti terapeutici sulla sclerosi multipla può includere una riduzione della migrazione linfocitaria nel sistema nervoso centrale.

Effetti farmacodinamici

Sistema immunitario

In volontari sani, ponesimod induce una riduzione dose-dipendente della conta linfocitaria del sangue periferico a partire da una singola dose di 5 mg, con la massima riduzione osservata 6 ore dopo la somministrazione, causata dal sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Dopo 7 dosi giornaliere da 20 mg, la maggiore riduzione nella conta linfocitaria assoluta media è stata del 26% del basale (650 cellule/µl), osservata 6 ore dopo la somministrazione. Sono interessati i linfociti B [CD19+] e T [CD3+] nel sangue periferico e i sottogruppi cellulari T-helper [CD3+CD4+] e T-citotossici [CD3+CD8+], mentre non lo sono le cellule NK. Le cellule T-helper erano più sensibili agli effetti di ponesimod rispetto a quelle T-citotossiche.

I modelli di farmacocineti­ca/farmacodina­mica indicano che la conta linfocitaria tornava nell’intervallo di normalità in più del 90% dei soggetti sani entro 1 settimana dall’interruzione della terapia. Nel programma di sviluppo, la conta dei linfociti periferici tornava nell’intervallo di normalità entro 1 settimana dopo l’interruzione di ponesimod.

Nello studio OPTIMUM, la conta linfocitaria è tornata nell’intervallo di normalità nel 94% dei pazienti e al di sopra di 0,8 × 109 cellule/L nel 99% dei pazienti alla prima visita di follow-up programmata (giorno 15) una volta interrotto il trattamento con ponesimod.

Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco

Ponesimod causa una riduzione transitoria, dose-dipendente, della FC e ritardi nella conduzione atrioventricolare all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Le riduzioni di FC si stabilizzavano a dosi pari o superiori a 40 mg, e gli eventi di bradiaritmia (BAV) venivano rilevati con un’incidenza più elevata per il trattamento con ponesimod rispetto al placebo. Questo effetto inizia entro la prima ora dalla somministrazione ed è massimo dopo 2–4 ore dalla somministrazione; la FC ritorna generalmente ai valori pre-dose entro 4–5 ore dalla somministrazione al giorno 1 e l’effetto diminuisce con somministrazioni ripetute, indicando tolleranza.

Incrementando gradualmente la dose di ponesimod, la riduzione della FC è meno pronunciata e non è stato osservato nessun BAV di secondo grado di tipo Mobitz II o di grado superiore.

La riduzione della FC indotta da ponesimod può essere annullata da atropina.

Effetto sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sull’intervallo QT di dosi sovraterapeutiche di ponesimod di 40 mg e 100 mg (rispettivamente 2 e 5 volte superiori alla dose di mantenimento raccomandata) allo stato stazionario, il trattamento con ponesimod portava a un lieve prolungamento dell’intervallo QT corretto individualmente (QTcI), con limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 90% (IC)

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a 11,3 ms (40 mg) e 14,0 ms (100 mg). Non vi era alcun segnale coerente di aumento dell’incidenza dei valori erratici del QTcI associati al trattamento con ponesimod, sia come valori assoluti sia come variazione rispetto al basale. In base al rapporto concentrazione/ef­fetto, non è previsto alcun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc per la dose terapeutica di 20 mg (vedere paragrafo 4.4).

Funzionalità polmonare

Nei soggetti trattati con ponesimod sono state osservate riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato assoluto in 1 secondo, maggiori che nei soggetti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di ponesimod è stata valutata nello studio di fase 3 OPTIMUM, uno studio di superiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo attivo in pazienti con SM recidivante (SMR) trattati per 108 settimane. Lo studio ha incluso pazienti con decorso recidivante della SM dall’insorgenza (SMRR o SMSP con recidive sovrapposte) e con un punteggio alla Expanded Disability Status Scale (EDSS) compreso tra 0 e 5,5, che avevano manifestato almeno una recidiva entro l’anno precedente, oppure due recidive entro i due anni precedenti, o che avevano almeno una lesione captante il gadolinio (Gd+) ad una RM cerebrale nei 6 mesi precedenti o al basale.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno ponesimod o teriflunomide 14 mg, iniziando con una titolazione della dose di 14 giorni (vedere paragrafo 4.2). Sono state effettuate valutazioni neurologiche ogni 12 settimane, nonché al momento di sospetta recidiva. Le RM cerebrali sono state effettuate al basale e alle Settimane 60 e 108.

L’endpoint primario dello studio era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) dal basale alla fine dello studio (EOS). La sequenza gerarchica di test pre-specificata secondo la procedura di fallback includeva l’endpoint primario e endpoint secondari: numero cumulativo di lesioni attive uniche combinate (CUAL, definite come nuove lesioni Gd+ in T1 più lesioni nuove o ingranditesi in T2 [senza doppio conteggio delle lesioni]) dal basale alla Settimana 108; tempo all’accumulo della disabilità confermata (CDA) per 12 settimane dal basale alla EOS; e tempo al CDA per 24 settimane dal basale alla EOS. Un CDA per 12 settimane era definito come un aumento di almeno 1,5 nella scala EDSS per i soggetti con un punteggio EDSS al basale di 0 o un aumento di almeno 1,0 nella scala EDSS per i soggetti con un punteggio EDSS al basale da 1,0 a 5,0, o un aumento di almeno 0,5 nella scala EDSS per i soggetti con un punteggio EDSS al basale ≥5,5, confermato dopo 12 settimane.

In OPTIMUM, 1133 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ponesimod (N=567) o teriflunomide 14 mg (N=566); l’86,4% dei pazienti trattati con ponesimod e l’87,5% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg hanno completato lo studio come da protocollo. Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Al basale l’età media dei pazienti era di 37 anni (deviazione standard 8,74), il 97% erano bianchi e il 65% di sesso femminile. La durata media di malattia era 7,6 anni, il numero medio di recidive nell’anno precedente era 1,3 e il punteggio EDSS medio era 2,6; il 57% dei pazienti non aveva ricevuto alcun precedente trattamento modificante la malattia (DMT) per la SM. Al basale il 40% dei pazienti trattati con ponesimod aveva una o più lesioni Gd+ in T1 alla RM cerebrale (media 1,9).

I risultati sono presentati nella Tabella 3. L’analisi delle popolazioni di pazienti con diversi livelli basali di attività di malattia, tra cui malattia attiva e altamente attiva, ha dimostrato che l’efficacia di ponesimod sugli endpoint primari e secondari era coerente con la popolazione complessiva.

Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio OPTIMUM

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Tutte le analisi sono basate sull’analisi del set completo (FAS), che include tutti i pazienti randomizzati. “N” si riferisce al numero di pazienti incluso in ciascuna delle analisi di endpoint , per gruppo di trattamento.

aDefinito come recidive confermate per anno fino alla fine dello studio (modello di regressione binomiale negativo con variabili di stratificazione (EDSS ≤ 3,5 vs. EDSS > 3,5; DMT negli ultimi 2 anni prima della randomizzazione [Sì/No]) e il numero di recidive nell’anno precedente l’ingresso nello studio (<=1, >= 2) come covariate)

bSulla base del tempo al primo evento di CDA per 12/24 settimane fino alla fine dello studio (stime di Kaplan-Meier alla Settimana 108)

cDefinito come il tempo al CDA per 12/24 settimane dal basale alla fine dello studio (Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali, valore di p in base al test dei ranghi logaritmici stratificato). Due metodi di confronto indiretto predefiniti hanno mostrato un consistente effetto clinicamente significativo di ponesimod rispetto al placebo sul tempo al primo CDA per 12 settimane, l’approccio MAIC (Matching-Adjusted Indirect Comparison ) ha dimostrato che ponesimod riduceva del 40% il CDA per 12 settimane rispetto al placebo (hazard ratio : 0,60 [IC al 95%: 0.34, 1,05]) e l’analisi MBMA (Model-Based Meta-Analysis ) ha dimostrato che ponesimod riduceva il rischio di CDA per 12 settimane del 39% rispetto al placebo (rapporto di rischio: 0,61 [LC al 95%: 0,47, 0,80]).

dDefinito come nuove lesioni Gd+ in T1 più lesioni in T2 nuove o ingranditesi [senza doppio conteggio delle lesioni] all’anno dal basale alla Settimana 108 (modello di regressione binomiale negativo con fattori di stratificazione e lesioni Gd+ in T1 (presenti/assenti) al basale come covariate)

statisticamente significativo secondo la strategia predefinita di controllo dei test multipli, LC: Limiti di confidenza

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ponvory in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di ponesimod è simile in soggetti sani e soggetti con sclerosi multipla.

Il profilo farmacocinetico di ponesimod ha mostrato variabilità inter-soggetto “da bassa a moderata”, circa dal 6% al 33% e variabilità intra-soggetto “bassa”, circa dal 12% al 20%.

Assorbimento

Il tempo al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica di ponesimod è di 2–4 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità orale assoluta di una dose da 10 mg è dell’83,8%.

Effetto del cibo

Il cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di ponesimod, quindi ponesimod può essere assunto con o senza cibo.

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Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario di ponesimod è di 160 l.

Ponesimod è altamente legato alle proteine plasmatiche, (>99%) ed è principalmente (78,5%) distribuito nella frazione plasmatica del sangue intero. Gli studi sugli animali mostrano che ponesimod attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Negli esseri umani ponesimod è ampiamente metabolizzato prima dell’escrezione, sebbene ponesimod immodificato sia stato il principale componente circolante nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati anche due metaboliti circolanti inattivi, M12 e M13. M13 rappresenta circa il 20% e M12 il 6% dell’esposizione totale correlata al farmaco. Entrambi i metaboliti sono inattivi ai recettori S1P a concentrazioni ottenute con dosi terapeutiche di ponesimod.

Studi in vitro con preparati di fegato umano indicano che il metabolismo di ponesimod avviene attraverso diversi sistemi enzimatici distinti, tra cui numerosi CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A, e CYP4F12), UGT (principalmente UGT1A1 e UGT2B7) ed enzimi ossidativi non CYP450, senza un contributo preponderante da parte di un singolo enzima.

Studi in vitro indicano che con la dose terapeutica di 20 mg una volta al giorno, ponesimod e il suo metabolita M13 non mostrano alcun potenziale di interazione farmacologica clinicamente rilevante per gli enzimi CYP o UGT, o per i trasportatori.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione endovenosa, la clearance totale di ponesimod è di 3,8 l/ora. L’emivita di eliminazione dopo somministrazione orale è di circa 33 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di 14C-ponesimod, tra il 57% e l’80% della dose era recuperato nelle feci (16% come ponesimod immodificato), e tra il 10% e il 18% nelle urine (nessuna quantità di ponesimod immodificato)

Linearità

Dopo la somministrazione orale di ponesimod, Cmax e AUC aumentavano approssimativamente in modo proporzionale nell’intervallo posologico studiato (1–75 mg). I livelli allo stato stazionario sono circa da 2,0 a 2,6 volte superiori rispetto ad una singola dose, e sono raggiunti dopo 4 giorni di somministrazione della dose di mantenimento di ponesimod.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. In soggetti adulti con compromissione renale moderata o severa (clearance stimata della creatinina (CrCl) come stabilito dalla Cockroft-Gault tra 30–59 ml/min per moderata e <30 ml/min per grave), non vi erano modifiche significative nelle Cmax e AUC di ponesimod rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (CrCl >90 ml/min). Gli effetti della dialisi sulla farmacocinetica di ponesimod non sono stati studiati. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche (superiore al 99%) di ponesimod, non si prevede che la dialisi alteri la concentrazione totale e libera di ponesimod, e in base a queste considerazioni non sono previsti aggiustamenti della dose.

Compromissione epatica

In soggetti adulti senza SM con insufficienza epatica lieve, moderata o severa (Child-Pugh classe A, B e C , N=8 per ciascuna classe) l’AUC0–∞ di ponesimod era aumentata rispettivamente

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di 1,3, 2,0 e 3,1 volte rispetto ai soggetti sani. Sulla base della valutazione farmacocinetica di popolazione in un gruppo più ampio di soggetti (N=1245), inclusi 55 soggetti con SM e compromissione epatica lieve (classificata sulla base dei criteri del gruppo di lavoro sulla disfunzione d’organo del National Cancer Institute), si è stimato un aumento di 1,1 volta dell’AUC0-∞ di ponesimod rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

Ponesimod è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave, poiché il rischio di reazioni avverse può essere maggiore.

Nessun aggiustamento della dose è richiesto in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A ).

Età

I risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione hanno indicato che l’età (range : da 17 a 65 anni) non influenza significativamente la farmacocinetica di ponesimod. Ponesimod non è stato studiato nella popolazione anziana (>65 anni).

Sesso

Il sesso non ha un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di ponesi

Razza

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra soggetti giapponesi e caucasici o neri e bianchi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo 4 settimane di somministrazione di ponesimod, sono stati osservati nel polmone di topi, ratti e cani, in modo transitorio, istiocitosi polmonare adattativa e aumento del peso polmonare, che non erano però più presenti o erano meno pronunciati dopo un periodo di somministrazione da 13 a 52 settimane. I livelli di no-observed-adverse-effect (NOAEL) per i risultati polmonari sono stati identificati nel ratto e nel cane in studi di tossicità di 4 settimane e sono stati associati a valori di Cmax e AUC0–24 simili o inferiori ai valori di esposizione sistemica umana in seguito alla dose raccomandata per l’uomo (RHD) di 20 mg/die.

Nel cane le lesioni arteriose osservate nel cuore erano dovute a cambiamenti emodinamici. Il cane è noto per essere particolarmente sensibile ai cambiamenti emodinamici nel cuore e la tossicità associata potrebbe essere specifica per la specie, e non è predittiva di un rischio negli esseri umani. Confrontato con le esposizioni sistemiche nell’uomo alla RHD di 20 mg/die, il NOAEL nel cane rappresentava 4,3 e 6,2 volte l’esposizione sistemica nell’uomo in base rispettivamente ad AUC0–24 e Cmax.

Genotossicità e cancerogenicità

Ponesimod non ha rivelato un potenziale genotossico in vitro e in vivo.

Studi sulla carcinogenicità orale di ponesimod sono stati condotti in topi e ratti per un massimo di 2 anni. Nei ratti non sono state osservate lesioni neoplastiche fino alla massima dose testata, corrispondente a un’esposizione a ponesimod del plasma (AUC) di 18,7 volte rispetto a quella nell’uomo alla RHD di 20 mg. Nei topi, ponesimod ha aumentato l’incidenza totale combinata di emangiosarcoma ed emangioma in tutti i maschi trattati e nelle femmine ad alto dosaggio. La dose più bassa testata nei soggetti di sesso femminile corrisponde al NOEL per la carcinogenesi, e l’AUC0–24 è 2,4 volte l’esposizione sistemica nell’uomo alla RHD di 20 mg.

Fertilità e tossicità riproduttiva

Ponesimod non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile nei ratti con esposizioni plasmatiche (AUC) fino a circa 18 e 31 volte (rispettivamente per i maschi e le femmine) quelle nell’uomo alla RHD di 20 mg/die.

21

Quando ponesimod è stato somministrato per via orale a femmine di ratto gravide durante il periodo di organogenesi, la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo morfologico embrio-fetale sono stati gravemente compromessi. Sono stati inoltre osservati effetti teratogeni con importanti alterazioni viscerali e scheletriche. Quando ponesimod è stato somministrato per via orale a coniglie gravide durante il periodo di organogenesi, sono stati notati un leggero aumento delle perdite post-impianto ed esiti fetali (viscerali e scheletrici). L’esposizione plasmatica (AUC) nei ratti e nei conigli al NOAEL (1 mg/kg/die in entrambe le specie) è inferiore a quella nell’uomo alla RHD di 20 mg/die.

Quando ponesimod è stato somministrato per via orale a ratti femmina per tutta la gravidanza e l’allattamento, sono stati osservati ridotta sopravvivenza e aumento del peso corporeo nei cuccioli e ritardo nella maturazione sessuale della prole alla dose massima testata. La fertilità delle femmine F1 era ridotta. L’AUC0–24 al NOAEL di 10 mg/kg/die va da 1,2 a 1,5 volte quella nell’uomo alla RHD di 20 mg/die. Ponesimod era presente nel plasma dei cuccioli F1, indicando esposizione al latte della madre.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Sodio croscarmelloso

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Povidone K30

Silice anidra colloidale

Sodio lauril solfato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa 2910

Lattosio monoidrato

Macrogol 3350

Titanio diossido

Triacetina

Ponvory 3 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ponvory 4 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Ponvory 5 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ponvory 7mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ponvory 8 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Ossido di ferro nero (E172)

Ponvory 9 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ponvory 10 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ponvory 20 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il blister alluminio/alluminio con essiccante è costituito da un foglio laminato di alluminio di formatura a freddo con sostanze igroscopiche integrate e da un foglio di copertura push-through laminato in alluminio.

Confezione di inizio del trattamento

Ogni blister da 14 compresse rivestite con film per un piano di trattamento di 2 settimane contiene:

2 compresse rivestite con film da 2 mg

2 compresse rivestite con film da 3 mg

2 compresse rivestite con film da 4 mg

1 compressa rivestita con film da 5 mg

1 compressa rivestita con film da 6 mg

1 compressa rivestita con film da 7 mg

1 compressa rivestita con film da 8 mg

1 compressa rivestita con film da 9 mg

3 compresse rivestite con film da 10 mg

Ponvory 20 mg compresse rivestite con film (confezione di mantenimento)

Confezione da 28 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Janssen-Cilag International NV

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Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1550/001

EU/1/21/1550/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgio

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi dall’autorizza­zione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’au­torizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

 su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;

 ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del

ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Prima del lancio di Ponvory in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare con l’autorità nazionale competente il contenuto ed il formato del programma educazionale, compresi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e ogni altro aspetto del programma.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che, in ogni Stato membro in cui viene commercializzato Ponvory, tutti gli operatori sanitari che intendono prescrivere Ponvory abbiano ricevuto un pacchetto informativo per operatori sanitari, che contiene quanto segue:

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

 informazioni in merito a dove trovare il più recente riassunto delle caratteristiche del prodotto

(RCP) di Ponvory;

 checklist per l’operatore sanitario;

 guida per il paziente/la persona che lo assiste;

 scheda promemoria per la paziente specifica per la gravidanza.

La checklist per l’operatore sanitario dovrà contenere i seguenti messaggi chiave:

incremento della dose all’inizio del trattamento:

 iniziare il trattamento il Giorno 1 con una compressa da 2 mg per via orale una volta al

giorno e incrementare secondo lo schema di titolazione di 14 giorni specificato nella Tabella

Dopo il completamento della titolazione, la dose di mantenimento di Ponvory raccomandata è una compressa da 20 mg assunta per via orale una volta al giorno.

Ripresa della terapia con Ponvory dopo l’interruzione del trattamento durante la titolazione della dose o il periodo di mantenimento:

 se vengono saltate meno di 4 dosi consecutive, riprendere il trattamento con la prima dose

saltata

 se vengono saltate 4 o più dosi consecutive, ricominciare il trattamento dal

giorno 1 (2 mg) del regime di titolazione (nuova confezione di inizio del trattamento). Quando vengono saltate 4 o più dosi consecutive di Ponvory durante i periodi di titolazione o mantenimento, si raccomanda lo stesso monitoraggio della prima dose come per l’inizio del trattamento.

 Requisiti obbligatori prima di iniziare il trattamento

Prima della prima dose di Ponvory

 Eseguire un elettrocardiogramma (ECG) per determinare se è necessario il monitoraggio della prima dose. In pazienti con determinate condizioni preesistenti, è raccomandato il monitoraggio della prima dose (vedere di seguito).

 Valutare i risultati di un esame emocromo completo (CBC) inclusa la conta linfocitaria, ottenuto entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento o dopo l’interruzione della terapia precedente.

 Eseguire un test di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina) entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento.

 Ottenere una valutazione del fondo oculare, inclusa la macula, prima dell’inizio del

trattamento. Nei pazienti con edema maculare la terapia con Ponvory non deve essere iniziata fino alla risoluzione.

 Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza.

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 Eseguire un test per la presenza di anticorpi contro il virus varicella-zoster (VZV) in pazienti senza una storia di varicella confermata da un operatore sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro VZV. In caso di negatività, è raccomandata la vaccinazione anti VZV almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con Ponvory per consentire di raggiungere il pieno effetto della vaccinazione.

 L’inizio del trattamento con Ponvory deve essere rinviato in pazienti con infezione attiva severa fino alla risoluzione.

 Esaminare i farmaci attuali o precedenti. Se i pazienti assumono terapie antineoplastiche, immunosoppressive o immunomodulatorie o in caso di precedente uso di questi medicinali, considerare i possibili effetti additivi indesiderati sul sistema immunitario prima di iniziare il trattamento.

 Stabilire se i pazienti assumono medicinali che potrebbero rallentare la frequenza

cardiaca (FC) o la conduzione atrioventricolare (AV).

Monitoraggio della prima dose

 Raccomandato per i pazienti con bradicardia sinusale (FC <55 battiti al minuto [bpm]), BAV di primo o secondo grado (tipo Mobitz I) o una storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca verificatisi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento, che sono in condizione di stabilità.

 Monitorare i pazienti per segni e sintomi di bradicardia per 4 ore dopo la prima dose, con misurazioni di polso e pressione sanguigna almeno ogni ora.

 Ottenere un ECG di questi pazienti al termine del periodo di osservazione di 4 ore.

 Estendere il monitoraggio fino alla risoluzione delle conseguenze se:

4 ore dopo la somministrazione la FC è <45 bpm

4 ore dopo la somministrazione la FC è al valore più basso post-dose, o

4 ore dopo la somministrazione l’ECG mostra nuova insorgenza di BAV di secondo grado o superiore

 Se è necessario il trattamento farmacologico, proseguire il monitoraggio durante la notte e

ripetere il monitoraggio 4 ore dopo la seconda dose.

 Consultare un cardiologo prima di iniziare Ponvory nei seguenti pazienti per determinare i

rischi/benefici complessivi e la strategia di monitoraggio più appropriata:

 nei pazienti con prolungamento significativo del QT (QTc superiore a 500 ms) o già in trattamento con medicinali che prolungano il QT, con note proprietà aritmogene (rischio di torsioni di punta);

 pazienti con flutter/fibri­llazione atriale o aritmie trattati con medicinali antiaritmici di classe Ia (ad es., chinidina, procainamide) o classe III (ad es., amiodarone, sotalolo);

 pazienti con cardiopatia ischemica instabile o insufficienza cardiaca scompensata verificatasi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento, storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare (TIA, ictus verificatisi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento) e ipertensione non controllata, poiché una bradicardia importante può essere scarsamente tollerata in questi pazienti, il trattamento non è raccomandato;

 pazienti con un’anamnesi di BAV di II grado di tipo Mobitz II o BAV di grado superiore, sindrome del seno malato o blocco senoatriale;

 pazienti con un’anamnesi di sincope ricorrente o bradicardia sintomatica;

 pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci che riducono la FC (ad es., beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici [diltiazem, verapamil] e altri farmaci che possono ridurre la FC, come la digossina); prendere in considerazione la necessità di passare a medicinali che non riducono la FC. L’uso concomitante di questi medicinali durante l’inizio di Ponvory può essere associato a bradicardia grave e blocco cardiaco.

 Ponvory è controindicato nei seguenti pazienti:

 pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

 pazienti in uno stato di immunodeficienza;

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Documento reso disponibile da AIFA il 18/06/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

 pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata con necessità di ricovero o insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA);

 pazienti che presentano BAV di secondo grado di tipo Mobitz II, BAV di terzo grado o sindrome del seno malato, a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante;

 pazienti con infezioni attive severe e pazienti con infezioni attive croniche;

 pazienti con neoplasie maligne attive;

 pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh classe B e C );

 donne in gravidanza e donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo

efficace.

 Ponvory riduce la conta dei linfociti del sangue periferico. Prima di iniziare il trattamento,

valutare in tutti i pazienti i risultati di un emocromo completo (CBC) con conta linfocitaria ottenuto entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento o dopo l’interruzione della terapia precedente. Le valutazioni del CBC sono inoltre raccomandate periodicamente durante il trattamento. Una conta linfocitaria assoluta <0,2 × 109/L, se confermata, deve determinare l’interruzione della terapia con Ponvory fino a quando il livello raggiunge valori >0,8 × 109/L, quando potrà essere considerata la ripresa di Ponvory.

 Ponvory ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti alle infezioni, comprese

infezioni opportunistiche che possono essere fatali, e potrebbe aumentare il rischio di comparsa di neoplasie maligne, in particolare della pelle. I pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente quelli con condizioni concomitanti o fattori di rischio noti come una precedente terapia immunosoppressiva. L’interruzione del trattamento nei pazienti a rischio aumentato di infezioni o neoplasie maligne deve essere considerata caso per caso.

 Rinviare l’inizio del trattamento con Ponvory nei pazienti con grave infezione attiva fino alla risoluzione. Considerare la sospensione del trattamento durante un’infezione grave. Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive devono essere co-somministrate con cautela a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario, anche per pazienti con una storia di utilizzo precedente. Per lo stesso motivo, la decisione di utilizzare un trattamento concomitante prolungato con corticosteroidi deve essere presa dopo attenta considerazione e quando si passa da questi medicinali, devono essere considerati l’emivita e il meccanismo d’azione dei medicinali con effetti immunitari prolungati.

 Si raccomanda massima attenzione rispetto alle neoplasie cutanee maligne. Mettere in

guardia i pazienti dall’esposizione al sole e dai raggi UV senza protezione. I pazienti non devono ricevere concomitante fototerapia con raggi ultravioletti B (UVB) o fotochemioterapia con psoralene e ultravioletti A (PUVA). I pazienti con preesistenti disturbi della pelle e i pazienti con lesioni cutanee nuove o in modificazione devono essere rinviati a un dermatologo per stabilire un monitoraggio adeguato.

 I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al proprio medico prescrittore segni e

sintomi di infezioni durante il trattamento e fino a 1 settimana dopo l’ultima dose di Ponvory. I medici devono essere anche attenti a segni e sintomi di infezione.

 Se si sospetta una meningite criptococcica (CM), il trattamento con Ponvory deve essere

sospeso fino ad esclusione dell’infezione criptococcica. In caso di diagnosi di CM, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Casi di meningite criptococcica (CM) fatale e infezioni criptococciche disseminate sono stati segnalati in pazienti trattati con altri modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P).

 I medici devono prestare attenzione a segni e sintomi clinici o risultanze di risonanza

magnetica (RM) che suggeriscano leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), un’infezione virale opportunistica del cervello causata dal John Cunningham

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poliomavirus (JC). In caso di sospetta LMP, il trattamento con Ponvory deve essere sospeso fino a esclusione della LMP. Se la LMP viene confermata, il trattamento con Ponvory deve essere interrotto.

Sono stati segnalati casi di LMP in pazienti trattati con un altro modulatore del recettore S1P e altre terapie per la sclerosi multipla (SM).

 L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezione e deve pertanto essere evitato durante il trattamento con Ponvory e fino a una settimana dopo l’interruzione del trattamento. Se è richiesta l’immunizzazione con vaccini vivi attenuati, il trattamento con Ponvory deve essere sospeso dalla settimana precedente alle 4 settimane successive alla vaccinazione pianificata.

 Una valutazione oftalmologica del fondo oculare, inclusa la macula, è consigliata in tutti i

pazienti:

 prima dell'inizio del trattamento con Ponvory;

 in qualsiasi momento, se un paziente riferisce una qualsiasi alterazione della vista durante

la terapia con Ponvory. La terapia con ponesimod non deve essere iniziata in pazienti con edema maculare fino a quando questa condizione non sia risolta. I pazienti che presentano sintomi di edema maculare devono essere valutati e, in caso di conferma, il trattamento con Ponvory deve essere interrotto. Dopo la risoluzione dell’edema maculare, i potenziali benefici e rischi di Ponvory devono essere considerati prima di una ripresa del trattamento;

 i pazienti con storia di uveite o diabete mellito devono sottoporsi regolarmente a esami

del fondo oculare, inclusa la macula, prima dell’inizio del trattamento con Ponvory, e sottoporsi a valutazioni di follow-up durante la terapia.

 Ponvory è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano

metodi contraccettivi efficaci.

 Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza; il test deve essere ripetuto a intervalli idonei nel corso del trattamento.

 Prima di iniziare e durante il trattamento con Ponvory, le donne in età fertile devono essere informate sulla possibilità di una grave rischio per il feto durante il trattamento con Ponvory, e agevolate dalla scheda promemoria per la paziente specifica per la gravidanza.

 Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Ponvory e per almeno 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento.

 In caso di ricerca di concepimento, il trattamento con Ponvory deve essere interrotto

almeno 1 settimana prima.

 Se il trattamento con Ponvory viene interrotto a causa di una gravidanza o della ricerca

del concepimento, l’attività della malattia può ripresentarsi.

 Se una donna rimane incinta durante il trattamento, Ponvory deve essere immediatamente

interrotto. Deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti nocivi per il feto associato al trattamento con Ponvory, e devono essere eseguiti esami di follow-up.

 Ponvory non deve essere usato durante l’allattamento.

 I medici sono incoraggiati a registrare le pazienti in gravidanza nel Monitoraggio

avanzato degli esiti della gravidanza (POEM, Pregnancy Outcomes Enhanced Monitoring ) per Ponvory, o le donne in stato di gravidanza possono iscriversi autonomamente.

 Nei pazienti che assumono Ponvory può verificarsi un aumento delle transaminasi e della bilirubina. Prima di iniziare il trattamento, devono essere ottenuti i risultati di un test di funzionalità epatica eseguito negli ultimi 6 mesi. I pazienti che sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica durante il trattamento con Ponvory devono essere monitorati per epatotossicità, e il trattamento deve essere interrotto se è confermata una lesione epatica

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significativa (ad es., alanina aminotransferasi [ALT] supera 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e la bilirubina totale supera 2 volte l’ULN).

 Ponvory può causare una riduzione della funzionalità polmonare. Eseguire una valutazione

spirometrica della funzionalità respiratoria durante il trattamento con Ponvory se clinicamente indicato.

 Durante il trattamento con Ponvory la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente.

 Sono state segnalate crisi epilettiche in pazienti trattati con Ponvory. I medici devono prestare

attenzione alle crisi epilettiche, particolarmente in quei pazienti con storia preesistente di crisi epilettiche o anamnesi famigliare di epilessia.

 Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati segnalati in

pazienti che ricevevano un modulatore del recettore S1P. Se un paziente trattato con Ponvory sviluppa inattesi segni o sintomi neurologici o psichiatrici, segni o sintomi suggestivi di un aumento della pressione intracranica o di un accelerato deterioramento neurologico, programmare tempestivamente un esame obiettivo e neurologico completo e considerare l’opportunità di una RM. I sintomi di PRES sono solitamente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Il ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a disturbi neurologici permanenti. In caso di sospetta PRES, il trattamento con Ponvory deve essere interrotto.

La guida destinata al paziente/alla persona che lo assiste dovrà contenere i seguenti messaggi chiave:

 cos’è Ponvory e in che modo funziona

 cos’è la sclerosi multipla

 i pazienti devono leggere attentamente il foglio illustrativo prima di iniziare il trattamento e

devono conservarlo nel caso debbano consultarlo durante il trattamento

 i pazienti devono sottoporsi a un ECG prima di ricevere la prima dose di Ponvory per

determinare se è richiesto un monitoraggio della prima dose. Un ECG deve essere eseguito anche prima di riprendere il trattamento quando vengono saltate 4 o più dosi consecutive

 quando iniziano il trattamento con Ponvory, i pazienti devono usare una confezione di inizio del

trattamento e seguire il programma di titolazione di 14 giorni

 i pazienti devono segnalare immediatamente eventuali segni e sintomi indicativi di FC bassa (ad

es., capogiri, vertigini, nausea e palpitazioni) dopo la prima dose di Ponvory al medico prescrittore

 i pazienti devono contattare il medico prescrittore in caso di interruzione del trattamento

(ovvero, se vengono saltate 4 o più dosi consecutive). I pazienti non devono riprendere il trattamento con Ponvory senza consultare prima il medico prescrittore, in quanto potrebbe essere necessario ricominciare il trattamento con una nuova confezione di inizio del trattamento

 i pazienti devono avere a disposizione un emocromo recente (cioè entro 6 mesi o dopo

l’interruzione della terapia precedente) prima di ricevere la prima dose di Ponvory

 i pazienti che non sono stati infettati da VZV (varicella) o non sono stati precedentemente

vaccinati contro VZV devono essere esaminati e se necessario si raccomanda che vengano vaccinati almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con Ponvory

 i pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico prescrittore qualsiasi segno

e sintomo di infezione durante il trattamento con Ponvory e fino a 1 settimana dopo l’ultima dose di Ponvory

 la vista del paziente deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento; i pazienti devono

essere istruiti a riferire immediatamente al medico prescrittore qualsiasi segno e sintomo di compromissione della visione durante il trattamento con Ponvory e fino a 1 settimana dopo la fine del trattamento

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 Ponvory non deve essere usato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano

misure contraccettive efficaci. Le donne in età fertile devono:

 essere informate dal medico prescrittore circa il rischio di effetti nocivi per il feto

associato al trattamento con Ponvory sia prima dell’inizio del trattamento che, in seguito, periodicamente

 avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento con Ponvory

 utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Ponvory e per

almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento. Si consiglia alle pazienti di parlare con il proprio medico di metodi contraccettivi affidabili

 essere informate dal medico prescrittore che quando il trattamento con Ponvory viene

interrotto a causa di una gravidanza o di un tentativo di concepimento, l’attività della malattia può ripresentarsi

 riferire immediatamente al medico prescrittore qualsiasi gravidanza (voluta o non voluta) che si verifica durante il trattamento con Ponvory o fino a 1 settimana dopo la fine del trattamento con Ponvory

 interrompere immediatamente il trattamento Ponvory in caso di gravidanza durante il

trattamento

 non usare Ponvory durante l’allattamento.

Fare riferimento alla scheda promemoria per la paziente specifica per la gravidanza per ulteriori informazioni e indicazioni relative a contraccezione, gravidanza e allattamento.

 I test di funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell’inizio del trattamento; i pazienti

devono segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi indicativi di disfunzione epatica (ad es., nausea, vomito, dolore allo stomaco, stanchezza, perdita di appetito, ingiallimento della pelle o della parte bianca degli occhi, urine scure) al medico prescrittore.

 I pazienti devono segnalare immediatamente al medico prescrittore eventuali segni o sintomi di

problemi respiratori di nuova occorrenza o in peggioramento (ad es., respiro affannoso).

 Durante il trattamento con Ponvory la pressione sanguigna deve essere monitorata regolarmente.

 Sono stati segnalati tumori della cute in pazienti trattati con Ponvory. I pazienti devono limitare

la loro esposizione al sole e ai raggi UV, per esempio indossando abiti protettivi e applicando regolarmente un filtro solare con un fattore ad alta protezione. I pazienti devono informare immediatamente il medico prescrittore in caso di sviluppo di eventuali noduli (ad es., noduli lucidi, opalescenti), ispessimenti, o piaghe aperte della pelle che non guariscono entro settimane. I sintomi di tumore cutaneo possono includere crescita anomala o modifiche del tessuto cutaneo (ad es., nevi insoliti) con una variazione di colore, forma, o misura nel corso del tempo.

 I pazienti devono informare il medico prescrittore di un’anamnesi personale o familiare di

epilessia.

 I pazienti devono segnalare immediatamente al medico prescrittore eventuali segni o sintomi

suggestivi di PRES (vale a dire, grave mal di testa improvviso, confusione improvvisa, perdita improvvisa della vista o altra alterazione della vista, convulsioni).