PLEGRIDY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

1. denominazione del medicinale

Plegridy 63 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita

Plegridy 94 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita

Plegridy 125 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita

Plegridy 63 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita

Plegridy 94 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita

Plegridy 125 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita

2. composizione qualitativa e quantitativa

Plegridy 63 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita (per uso sottocutaneo) Ciascuna siringa preriempita contiene 63 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Plegridy 94 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita (per uso sottocutaneo) Ciascuna siringa preriempita contiene 94 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Plegridy 125 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita (per uso sottocutaneo) Ciascuna siringa preriempita contiene 125 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Plegridy 125 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita (per uso intramuscolare) Ciascuna siringa preriempita contiene 125 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Plegridy 63 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita (per uso sottocutaneo) Ciascuna penna preriempita contiene 63 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Plegridy 94 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita (per uso sottocutaneo) Ciascuna penna preriempita contiene 94 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Plegridy 125 microgrammi soluzione iniettabile in penna preriempita (per uso sottocutaneo) Ciascuna penna preriempita contiene 125 microgrammi di peginterferone beta-1a* in 0,5 mL di soluzione iniettabile.

La dose indica la quantità della porzione di interferone beta-1a del peginterferone beta-1a senza considerare la porzione di PEG attaccata.

*Il principio attivo, il peginterferone beta-1a, è un coniugato covalente dell’interferone beta-1a, prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese, con metossi poli(etilenegli­cole) a 20.000 Dalton (20 kDa), utilizzando un linker di O-2-metilpropional­deide.

La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione).

Soluzione limpida e incolore con pH di 4,5–5,1.

2

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Plegridy è indicato nei pazienti adulti per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Plegridy può essere somministrato per via sottocutanea (SC) usando una penna monouso preriempita o una siringa monouso preriempita o per via intramuscolare (IM) usando una siringa monouso preriempita.

L’efficacia del peginterferone beta-1a somministrato per via sottocutanea è stata dimostrata rispetto al placebo. Non sono disponibili dati comparativi diretti tra il peginterferone beta-1a e l’interferone beta non pegilato né dati sull’efficacia del peginterferone beta-1a dopo il passaggio da un interferone beta non pegilato. Ciò va considerato quando i pazienti passano dal trattamento con l’interferone pegilato a quello con l’interferone non pegilato e viceversa (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di Plegridy è di 125 microgrammi iniettati SC o IM ogni 2 settimane (14 giorni).

Inizio del trattamento

Si raccomanda in genere che i pazienti inizino il trattamento SC o IM con 63 microgrammi alla dose 1 (giorno 0), aumentando a 94 microgrammi alla dose 2 (giorno 14), raggiungendo la dose piena di 125 microgrammi alla dose 3 (giorno 28) e continuando successivamente con la dose piena

(125 microgrammi) ogni 2 settimane (14 giorni) (vedere la Tabella 1a per l’uso SC o la Tabella 1b per l’uso IM).

Via sottocutanea

È disponibile una confezione di inizio trattamento contenente le prime 2 dosi (63 microgrammi e 94 microgrammi).

Tabella 1a: Schema di titolazione all’inizio del trattamento per via SC

Somministrazione ogni 2 settimane (14 giorni)

Via intramuscolare

La confezione da una dose di somministrazione contiene la dose piena di 125 microgrammi in 1 siringa preriempita.

Le clip di titolazione di Plegridy, progettate per l’uso con la siringa preriempita, hanno lo scopo di limitare la dose somministrata a 63 microgrammi [dose 1 (1/2 dose), clip di titolazione gialla] e 94 microgrammi [dose 2 (3/4 dose), clip di titolazione viola], per il giorno 0 e il giorno 14 rispettivamente. Ciascuna clip di titolazione di Plegridy deve essere utilizzata una sola volta e smaltita

3

con l’eventuale farmaco residuo. I pazienti devono utilizzare la dose piena di 125 microgrammi (senza uso di clip) a partire dal giorno 28 (somministrazione ogni 14 giorni).

*Somministrazione ogni 2 settimane (14 giorni)

La titolazione della dose all’inizio del trattamento può contribuire a migliorare i sintomi simil-influenzali che possono verificarsi all’inizio del trattamento con gli interferoni. L’uso profilattico e concomitante di trattamenti con medicinali anti-infiammatori, analgesici e/o antipiretici può prevenire o migliorare i sintomi simil-influenzali che insorgono a volte durante il trattamento con l’interferone (vedere paragrafo 4.8).

Il passaggio tra le vie di somministrazione SC e IM e viceversa non è stato studiato. In base alla bioequivalenza dimostrata tra le due vie di somministrazione si prevede che non sia necessaria una titolazione della dose nel passaggio da SC a IM o viceversa (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Se si salta una dose, questa deve essere somministrata al più presto possibile.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

La sicurezza e l’efficacia di peginterferone beta-1a nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono state sufficientemente studiate a causa del numero limitato di questi pazienti inclusi negli studi clinici.

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con compromissione renale in base ai dati degli studi sulla compromissione renale di grado lieve, moderato e severo e sulla malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Peginterferone beta-1a non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di peginterferone beta-1a nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite nella sclerosi multipla. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Si raccomanda che i pazienti siano adeguatamente istruiti da parte di un operatore sanitario riguardo

4

alla corretta tecnica di autosomministra­zione delle iniezioni sottocutanee utilizzando la siringa preriempita/penna preriempita per iniezione SC o delle iniezioni intramuscolari usando le siringhe preriempite per iniezione IM, a seconda dei casi. I pazienti devono essere avvertiti di alternare i siti delle iniezioni sottocutanee o intramuscolari ogni due settimane. I siti abituali per somministrare le iniezioni sottocutanee includono l’addome, il braccio e la coscia. Il sito abituale per somministrare le iniezioni intramuscolari è la coscia.

Ciascuna penna/siringa di Plegridy preriempita per SC viene fornita con l’ago precollegato. La siringa di Plegridy preriempita per uso IM viene fornita come siringa preriempita con un ago separato per uso IM.

Sia le siringhe preriempite per uso IM e SC che le penne preriempite per uso SC sono esclusivamente monouso e devono essere gettate dopo l’uso.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale.

Una volta tolto dal frigorifero, lasciare che Plegridy si riscaldi a temperatura ambiente (fino a 25°C) per circa 30 minuti prima di eseguire l’iniezione. Non devono essere usate fonti esterne di calore, come acqua calda, per scaldare il medicinale.

Plegridy in siringa preriempita non deve essere utilizzato se il liquido è colorato, torbido o contiene particelle in sospensione. Il liquido nella siringa deve essere limpido e incolore.

Plegridy in penna preriempita non deve essere utilizzato a meno che le strisce verdi siano visibili nella finestra di visualizzazione dello stato dell’iniezione della penna preriempita. Plegridy in penna preriempita non deve essere utilizzato se il liquido è colorato, torbido o contiene particelle in sospensione. Il liquido nella finestra del medicinale deve essere limpido e incolore.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità all’interferone beta naturale o ricombinante o al peginterferone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Pazienti con depressione grave e/o ideazione suicidaria (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Danno epatico

Livelli elevati di transaminasi epatiche nel siero, epatite, epatite autoimmune e casi rari di insufficienza epatica severa sono stati riferiti con medicinali a base di interferone beta. Aumenti degli enzimi epatici sono stati osservati con l’uso di peginterferone beta-1a. I pazienti devono essere monitorati per i segni di danno epatico (vedere paragrafo 4.8).

Depressione

Peginterferone beta-1a deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbi depressivi pregressi (vedere paragrafo 4.3). La depressione si verifica con maggiore frequenza nella popolazione affetta da sclerosi multipla e in associazione con l’uso di interferone. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi sintomo di depressione e/o ideazione suicidaria al proprio medico.

5

I pazienti che presentano segni di depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia e trattati in modo appropriato. Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con peginterferone beta-1a (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni di ipersensibilità

Gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui casi di anafilassi, sono state riferite come una complicanza rara del trattamento con l’interferone beta, compreso peginterferone beta-1a. I pazienti devono essere avvertiti di interrompere il trattamento con peginterferone beta-1a e di chiedere assistenza medica immediata nel caso in cui si manifestino segni o sintomi di anafilassi o ipersensibilità severa. Il trattamento con peginterferone beta-1a non deve essere ripreso (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni nel sito d’iniezione

Reazioni nel sito d’iniezione, compresa la necrosi nel sito d’iniezione, sono state riferite con l’uso sottocutaneo di interferone beta. Per ridurre al minimo il rischio di reazioni al sito d’iniezione i pazienti devono essere istruiti all’uso di una tecnica di iniezione asettica. La procedura per l’autosomminis­trazione da parte del paziente deve essere riverificata periodicamente, specialmente se si sono verificate reazioni nel sito d’iniezione. Se il paziente manifesta una rottura della pelle, che può essere accompagnata da gonfiore o fuoruscita di liquido dal sito d’iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico. Negli studi clinici, un paziente trattato con peginterferone beta-1a ha presentato una necrosi nel sito d’iniezione con peginterferone beta-1a per uso SC La decisione di interrompere la terapia dopo necrosi in un unico sito, dipende dall’entità della necrosi stessa (vedere paragrafo 4.8).

Riduzione delle conte ematiche periferiche

La riduzione delle conte ematiche periferiche in tutte le linee cellulari, comprendente pancitopenia rara e trombocitopenia severa, è stata riferita nei pazienti che hanno ricevuto interferone beta. Casi di citopenia, compresi rari casi di neutropenia severa e trombocitopenia, sono stati osservati nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi o i segni della riduzione delle conte ematiche periferiche (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi renali e urinari

Sindrome nefrosica (effetti di classe)

Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica con diverse nefropatie sottostanti, tra cui la glomerulosclerosi focale e segmentaria collassante (collapsing focal segmental glomerulosclerosis , FSGS), la malattia a lesioni minime (minimal change disease , MCD), la glomerulonefrite membrano-proliferativa (membranoproli­ferative glomerulonephritis , MPGN) e la glomerulopatia membranosa (membranous glomerulopathy , MGN). Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda il monitoraggio periodico dei segni o sintomi precoci, quali ad esempio edema, proteinuria e compromissione della funzione renale, in particolare nei pazienti a maggior rischio di malattia renale. La sindrome nefrosica deve essere trattata tempestivamente e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con peginterferone beta-1a.

Compromissione renale severa

È necessario usare cautela quando si somministra peginterferone beta-1a a pazienti con compromissione renale severa.

6

Microangiopatia trombotica (TMA) (effetti di classe)

Sono stati segnalati casi di TMA, che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico uremica (HUS), compresi casi fatali con prodotti a base di interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi nel corso del trattamento e possono manifestarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone beta. Le caratteristiche cliniche iniziali comprendono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio confusione, paresi) e funzione renale compromessa. I risultati di laboratorio che suggeriscono la presenza di TMA comprendono la riduzione delle conte piastriniche, l’aumento della lattato-deidrogenasi (LDH) nel siero dovuta a emolisi e la presenza di schistociti (frammentazione degli eritrociti) su uno striscio ematico. Di conseguenza, se si osservano le caratteristiche cliniche della TMA si raccomanda l’effettuazione di ulteriori esami dei livelli delle piastrine nel sangue, della LDH nel siero, degli strisci ematici e della funzione renale. Nel caso di diagnosi di TMA è necessario un trattamento tempestivo (considerando lo scambio plasmatico) ed è raccomandata l’interruzione immediata di peginterferone beta-1a.

Anomalie di laboratorio

Anomalie di laboratorio sono associate all’uso degli interferoni. Oltre a quegli esami di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio dei pazienti con sclerosi multipla, si raccomanda di eseguire l’emocromo completo con conta differenziale delle cellule del sangue, le conte piastriniche e le analisi chimiche del sangue, comprendenti i test di funzionalità epatica (ad esempio aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransaminasi (ALT)), prima dell’inizio della terapia e a intervalli regolari dopo l’introduzione della terapia con peginterferone beta-1a e poi periodicamente in assenza di sintomi clinici.

Per i pazienti con mielosoppressione può essere necessario il monitoraggio più intensivo dell’esame emocromocitometrico completo, con le conte differenziali e piastriniche.

L’ipotiroidismo e l’ipertiroidismo sono stati osservati con l’uso di medicinali a base di interferone beta. Si raccomanda l’effettuazione di esami regolari della funzionalità tiroidea nei pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea o come clinicamente indicato.

Crisi epilettiche

Peginterferone beta-1a deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche, in quelli trattati con medicinali anti-epilettici, specialmente se la loro epilessia non è adeguatamente controllata con gli anti-epilettici (vedere paragrafo 4.8).

Patologie cardiache

Il peggioramento delle patologie cardiache è stato riferito nei pazienti trattati con interferone beta. L’incidenza degli eventi cardiovascolari è risultata simile tra i gruppi trattati con peginterferone beta-1a (125 microgrammi ogni 2 settimane) e con placebo (7% in ciascun gruppo). Non sono stati segnalati eventi cardiovascolari gravi nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a nello studio ADVANCE. Ciò nonostante, i pazienti con significative patologie cardiache preesistenti, ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, arteriopatia coronarica o aritmia, devono essere monitorati per il peggioramento delle loro condizioni cardiache, in particolare durante l’inizio del trattamento.

Immunogenicità

I pazienti possono sviluppare anticorpi verso peginterferone beta-1a. I dati ottenuti da pazienti trattati fino a 2 anni con peginterferone beta-1a somministrato SC suggeriscono che meno dell’1% (5/715) ha sviluppato anticorpi persistenti-neutralizzanti alla porzione di interferone beta-1a del peginterferone beta-1a. Gli anticorpi neutralizzanti potenzialmente possono ridurre l’efficacia clinica. Tuttavia, lo sviluppo di anticorpi contro la frazione di interferone del peginterferone beta-1a non ha avuto alcun

7

impatto percepibile sulla sicurezza o sull’efficacia clinica, nonostante l’analisi fosse limitata dalla bassa incidenza di immunogenicità.

Il tre percento dei pazienti (18/681) ha sviluppato anticorpi persistenti alla frazione di PEG del peginterferone beta-1a. Nello studio clinico condotto, lo sviluppo di anticorpi contro la frazione di PEG del peginterferone beta-1a non ha avuto alcun impatto percepibile sulla sicurezza o sull’efficacia clinica (compresi il tasso annualizzato di recidive, le lesioni osservate con risonanza magnetica (magnetic resonance imaging, MRI)) e la progressione della disabilità).

Compromissione epatica

È necessario usare cautela e considerare il monitoraggio stretto quando peginterferone beta-1a è somministrato a pazienti con compromissione epatica severa. I pazienti devono essere monitorati per i segni di danno epatico ed è necessario usare cautela quando gli interferoni sono utilizzati contemporaneamente ad altri medicinali associati a danno epatico (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Gli studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono ricevere peginterferone beta-1a e corticosteroidi durante le recidive. È stato riportato che gli interferoni riducono l’attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell’uomo e negli animali. Deve esser usata cautela quando peginterferone beta-1a viene somministrato in associazione con medicinali che hanno uno stretto indice terapeutico e la cui clearance è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio alcune classi di antiepilettici e di antidepressivi.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un ampio numero di dati (oltre 1.000 esiti di gravidanza) dai registri e dall’esperienza post-marketing non indica alcun aumento del rischio di anomalie congenite maggiori dopo esposizione all'interferone beta pre-concepimento o durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, la durata dell'esposizione durante il primo trimestre è incerta, poiché i dati sono stati raccolti quando l'uso di interferone beta era controindicato durante la gravidanza e il trattamento probabilmente è stato interrotto quando la gravidanza è stata individuata e/o confermata. L'esperienza sull'esposizione durante il secondo e il terzo trimestre è molto limitata.

Sulla base dei dati sugli animali (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio potenzialmente aumentato di aborto spontaneo. Il rischio di aborti spontanei in donne in gravidanza esposte all'interferone beta non può essere adeguatamente valutato sulla base dei dati attualmente disponibili, ma i dati non suggeriscono finora un aumento del rischio.

Se clinicamente necessario, l’uso di peginterferone beta-1a durante la gravidanza può essere preso in considerazione.

Allattamento

Non è noto se il peginterferone beta-1a sia escreto nel latte materno. Limitate informazioni disponibili relative al passaggio dell’interferone beta-1a nel latte materno, unitamente alle caratteristiche chimicofisiologiche dell'interferone beta, suggeriscono che i livelli di interferone beta-1a escreti nel latte materno sono trascurabili. Non sono previsti effetti dannosi sul neonato/bambino allattato al seno.

8

Peginterferone beta-1a può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sugli effetti del peginterferone beta-1a sulla fertilità umana. Negli animali sono stati osservati effetti anovulatori a dosi molto alte (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili informazioni sugli effetti del peginterferone beta-1a sulla fertilità maschile negli animali.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Peginterferone beta-1a non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al medicinale (ADR) più comuni (con un’incidenza superiore rispetto al placebo) per peginterferone beta-1a y 125 microgrammi somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane sono state eritema in sede di iniezione, malattia simil-influenzale, piressia, cefalea, mialgia, brividi, dolore in sede di iniezione, astenia, prurito in sede di iniezione e artralgia.

La reazione avversa con conseguente interruzione della terapia riferita più comunemente nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a 125 microgrammi somministrato per via sottocutanea ogni 2 settimane è stata la malattia simil-influenzale (< 1%).

Tabella delle reazioni avverse alla somministrazione per via sottocutanea

Negli studi clinici, 1.468 pazienti in totale hanno ricevuto peginterferone beta-1a SC per un massimo di 278 settimane, con un’esposizione complessiva equivalente a 4.217 anni-persona. 1.285 pazienti hanno ricevuto almeno 1 anno, 1.124 pazienti hanno ricevuto almeno 2 anni, 947 pazienti hanno ricevuto almeno 3 anni e 658 pazienti hanno ricevuto almeno 4 anni di trattamento con peginterferone beta-1a y. L’esperienza nella fase non controllata randomizzata (2° anno) dello studio ADVANCE e nello studio di estensione ATTAIN (trattamento ricevuto per un periodo fino a 4 anni) è risultata coerente con l’esperienza nella fase controllata con placebo di 1 anno dello studio ADVANCE.

La Tabella 2 riassume le reazioni avverse al medicinale (ADR) (incidenza superiore al placebo e con una possibilità ragionevole di causalità) di 512 pazienti trattati con peginterferone beta-1a 125 microgrammi somministrato per via SC ogni 2 settimane e 500 pazienti che hanno ricevuto il placebo per un massimo di 48 settimane, nonché i dati post marketing.

Le ADR sono presentate secondo la terminologia MedDRA raccomandata nella classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. L’incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa secondo la seguente convenzione:

– Molto comune (≥1/10)

– Comune (≥1/100, <1/10)

– Non comune (≥1/1. 000, <1/100)

– Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

– Molto raro (<1/10.000)

– Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella 2. Riassunto delle reazioni avverse al medicinale

9

* Effetto di classe per i prodotti a base di interferone-beta (vedere paragrafo 4.4)

┼ Effetto di classe per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito Ipertensione arteriosa polmonare.

10

$ Effetto di classe per i prodotti a base di interferone

1 Reazioni avverse derivate unicamente dall’esperienza post-marketing

Descrizioni di reazioni avverse selezionate alla somministrazione per via sottocutanea

Sintomi simil-influenzali

La malattia simil-influenzale ha colpito il 47% dei pazienti che hanno ricevuto peginterferone beta-1a 125 microgrammi ogni 2 settimane e il 13% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. L’incidenza dei sintomi simil-influenzali (ad esempio malattia simil-influenzale, brividi, iperpiressia, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore, piressia) è risultata più alta all’inizio del trattamento ed è in genere diminuita nel corso dei primi 6 mesi. Il 90 % dei pazienti che hanno riferito sintomi simil-influenzali, li ha ritenuti di gravità lieve o moderata. Nessun sintomo è stato considerato di natura grave. Meno dell’1% dei pazienti che hanno ricevuto peginterferone beta-1a durante la fase controllata con placebo dello studio ADVANCE ha interrotto il trattamento a causa dei sintomi simil-influenzali. Uno studio in aperto in pazienti passati dalla terapia con interferone beta a peginterferone beta-1a ha valutato l’insorgenza e la durata dei sintomi simil-influenzali trattati in via profilattica. Nei pazienti che hanno manifestato sintomi simil-influenzali, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 10 ore (intervallo interquartile, da 7 a 16 ore) dopo l’iniezione, mentre la durata mediana è stata di 17 ore (intervallo interquartile, da 12 a 22 ore).

Reazioni nel sito d’iniezione (ISR)

Le reazioni nel sito d’iniezione (ad esempio eritema, dolore, prurito o edema nel sito d’iniezione) sono state segnalate dal 66% dei pazienti che hanno ricevuto peginterferone beta-1a 125 microgrammi ogni 2 settimane rispetto all’11% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. L’eritema nel sito d’iniezione è risultato la reazione più comunemente segnalata nel sito d’iniezione. Dei pazienti che hanno presentato reazioni nel sito d’iniezione, il 95% le ha riferite di gravità lieve o moderata. Uno dei 1.468 pazienti che hanno ricevuto peginterferone beta-1a negli studi clinici ha presentato una necrosi nel sito d’iniezione che si è risolta con il trattamento medico standard.

Anormalità delle transaminasi epatiche

L’incidenza degli aumenti delle transaminasi epatiche è risultata superiore nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a rispetto al placebo. La maggior parte degli aumenti degli enzimi è stata < 3 volte il limite superiore al normale (ULN). Aumenti dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi (> 5 volte ULN) sono stati segnalati rispettivamente nell’1% e < 1% dei pazienti trattati con il placebo e nel 2% e < 1% dei pazienti trattati con peginterferone beta-1a. Aumenti delle transaminasi epatiche nel siero combinati con elevazione della bilirubina sono stati osservati in due pazienti che presentavano anormalità preesistenti degli esami epatici prima di ricevere peginterferone beta-1a negli studi clinici. Entrambi i casi si sono risolti dopo l’interruzione del medicinale.

Disturbi ematologici

Riduzioni delle conte leucocitarie (WBC) di < 3,0 × 109/L sono state osservate nel 7% dei pazienti trattati con peginterferone beta-1a e nell’1% di quelli trattati con il placebo. Le conte WBC medie sono rimaste entro i limiti normali nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a. Le riduzioni delle conte WBC non sono risultate associate ad un aumento del rischio di infezioni o di infezioni gravi. L’incidenza delle riduzioni potenzialmente clinicamente significative delle conte linfocitarie (< 0,5 × 109/L) (< 1%), delle conte neutrofile (≤ 1,0 × 109/L) (< 1%) e delle conte piastriniche (≤ 100 × 109/L) (≤ 1%) è risultata simile nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a rispetto a quelli trattati con il placebo. Due casi gravi sono stati segnalati nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a: un paziente (< 1%) ha presentato una trombocitopenia severa (conta piastrinica < 10 × 109/L), un altro paziente (< 1%) ha presentato una neutropenia severa (conta neutrofila < 0,5 × 109/L). In entrambi i pazienti, le conte cellulari si sono riprese dopo l’interruzione di peginterferone beta-1a. Leggere riduzioni delle conte eritrocitarie (RBC) medie sono state osservate nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a. L’incidenza delle riduzioni potenzialmente clinicamente significative nelle conte RBC (< 3,3 × 1012/L) è risultata simile nei pazienti trattati con peginterferone beta-1a rispetto ai pazienti trattati con il placebo.

11

Reazioni di ipersensibilità

Eventi di ipersensibilità sono stati segnalati nel 16% dei pazienti trattati con peginterferone beta-1a 125 microgrammi ogni 2 settimane e nel 14% dei pazienti trattati con il placebo. Meno dell’1% dei pazienti trattati con peginterferone beta-1a ha avuto un evento di ipersensibilità grave (ad esempio angioedema, orticaria) e i pazienti si sono ripresi prontamente dopo il trattamento con antistaminici e/o corticoste­roidi. Nell’esperienza post-marketing, eventi di ipersensibilità grave, tra cui casi di anafilassi (frequenza non nota), sono stati segnalati dopo la somministrazione di peginterferone beta-1a.

Ipertensione arteriosa polmonare

Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi, anche diversi anni dopo l’inizio del trattamento con interferone beta.

Via di somministrazione intramuscolare

In uno studio di crossover, in aperto sono stati arruolati 136 soggetti per valutare la bioequivalenza di dosi singole di 125 microgrammi di peginterferone beta-1a somministrato SC e IM in volontari sani. Le reazioni avverse (AE) più comuni (con un’incidenza >10% per braccio) in entrambi i periodi di trattamento sono state brividi (35,6% per IM rispetto a 26,9% per SC), dolore (22,0% per IM rispetto a 14,2% per SC), dolore nel sito di iniezione (11,4% per IM rispetto a 14,9% per SC), eritema nel sito di iniezione (2,3% per IM rispetto a 25,4% per SC) e cefalea (35,6% per IM rispetto vs 41,0% per SC).

Le reazioni nel sito di iniezione sono state riportate con una frequenza minore per IM (14,4%) rispetto a SC (32,1%).

Livelli anomali di proteine nelle urine sono stati riportati in 1/130 (0,8%) pazienti per il braccio SC e in 4/131 (3,1%) nel gruppo IM senza reazioni avverse al medicinale associate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, i pazienti possono essere ospedalizzati per osservazione e deve essere dato un adeguato trattamento di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici ed immunomodulanti; immunostimolanti; interferoni, codice ATC: L03AB13

Peginterferone beta-1a è un interferone beta-1a coniugato con una singola molecola lineare di metossi poli(etilenegli­cole)-O-2-metilpropionaldeide di 20.000 Dalton (mPEG-O-2-metilpropionaldeide di 20 kDa) a un grado di sostituzione di 1 mole di polimero/mole di proteina. La massa molecolare media è di circa 44 kDa, di cui la frazione proteica costituisce circa 23 kDa.

Meccanismo d’azione

Non è noto un meccanismo d’azione definitivo del peginterferone beta-1a nella sclerosi multipla (SM). Peginterferone beta-1a si lega al recettore dell’interferone di tipo I sulla superficie delle cellule e

12

provoca una cascata di eventi intracellulari con conseguente regolazione dell’espressione dei geni responsivi all’interferone. Gli effetti biologici che possono essere mediati da peginterferone beta-1a comprendono la up-regolazione delle citochine anti-infiammatorie (ad esempio IL-4, IL-10, IL-27), la down-regolazione delle citochine pro-infiammatorie (ad esempio IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) e l’inibizione della migrazione dei linfociti T attivati attraverso la barriera ematoencefalica; possono essere tuttavia coinvolti meccanismi addizionali. Non è noto se il meccanismo d’azione di peginterferone beta-1a nella sclerosi multipla sia mediato dallo stesso percorso(i) degli effetti biologici descritti sopra, perché la fisiopatologia della SM è compresa solo parzialmente.

Effetti farmacodinamici

Peginterferone beta-1a è interferone beta-1a coniugato a una singola molecola lineare di metossi poli(etilenegli­cole) di 20 kDa al gruppo alfa-amminico del residuo aminoacidico N-terminale.

Gli interferoni sono una famiglia di proteine naturali che sono indotte dalle cellule in risposta a stimoli biologici e chimici e che mediano numerose risposte cellulari che sono state classificate come antivirali, antiproliferative e immunomodulanti in natura. Le proprietà farmacologiche di peginterferone beta-1a sono coerenti con quelle dell’interferone beta-1a e sono ritenute mediate dalla porzione proteica della molecola.

Le risposte farmacodinamiche sono state valutate misurando l’induzione dei geni responsivi all’interferone, compresi quelli che codificano la 2′,5′-oligoadenilato sintetasi (2′,5′-OAS), la proteina resistente al myxovirus A (MxA), e numerose chemiochine e citochine, oltre alla neopterina (D-eritro-1, 2, 3,–triidrossipro­pilpterina), un prodotto dell’enzima che può essere indotto dall’interferone, la GTP-cicloidrolasi I. L’induzione genica in soggetti umani sani è risultata maggiore in termini di livello massimo e di esposizione (area sotto la curva dell’effetto) per peginterferone beta-1a rispetto all’interferone beta-1a non pegilato (IM), quando entrambi sono stati somministrati alla stessa dose secondo attività (6 MIU). La durata di questa risposta è stata sostenuta e prolungata per peginterferone beta-1a, con aumenti rilevati per un massimo di 15 giorni rispetto a 4 giorni per l’interferone beta-1a non pegilato. Aumenti delle concentrazioni di neopterina sono stati osservati sia in soggetti sani che in pazienti con sclerosi multipla trattati con peginterferone beta-1a, con un’elevazione sostenuta e prolungata per più di 10 giorni rispetto a 5 giorni osservata per l’interferone beta-1a non pegilato. Le concentrazioni di neopterina ritornano al livello basale dopo l’intervallo di somministrazione di due settimane.

Efficacia e sicurezza clinica della via sottocutanea

L’efficacia e la sicurezza del peginterferone beta-1a sono state valutate in base ai dati del primo anno controllato con placebo di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, della durata di 2 anni, condotto in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (lo studio ADVANCE). 1.512 pazienti sono stati randomizzati e trattati con peginterferone beta-1a 125 microgrammi iniettato per via sottocutanea ogni 2 (n = 512) o 4 (n = 500) settimane verso il placebo (n = 500).

L’endpoint primario era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) in 1 anno. Il disegno dello studio e i dati demografici dei pazienti sono presentati nella Tabella 3.

Non sono disponibili dati provenienti da studi di efficacia/sicurezza clinica con un confronto diretto dell’interferone beta-1a pegilato e non pegilato, o da pazienti il cui trattamento è stato cambiato da interferone non-pegilato a pegilato.

13

Tabella 3: Disegno dello studio

RRMS: sclerosi multipla recidivante-remittente

EDSS: expanded disability status scale

Gd+: captante gadolinio

Peginterferone beta-1a ogni 2 settimane ha ridotto in modo significativo il tasso di recidiva annualizzato (ARR) del 36% rispetto al placebo (p = 0,0007) a un anno (Tabella 4), con riduzioni consistenti dell’ARR osservato nei sottogruppi definiti dalle caratteristiche demografiche e basali della patologia. Peginterferone beta-1a ha inoltre ridotto in modo significativo il rischio di recidiva del 39% (p = 0,0003), il rischio di progressione sostenuta della disabilità confermato a 12 settimane del 38% (p = 0,0383) e a 24 settimane (analisi post-hoc) del 54% (p = 0,0069), il numero di lesioni in T2 nuove o recentemente ingranditesi del 67% (p < 0,0001), il numero di lesioni captanti Gadolinio dell’86% (p < 0,0001) e il numero di nuove lesioni ipointense in T1 rispetto al placebo del 53% (p < 0,0001). Un effetto del trattamento è stato osservato già a 6 mesi, con peginterferone beta-1a 125 microgrammi ogni 2 settimane che ha dimostrato una riduzione del 61% (p < 0,0001) nelle lesioni in T2 nuove o recentemente ingranditesi rispetto al placebo. Relativamente agli endpoint di recidiva e di RMN, peginterferone beta-1a 125 microgrammi ogni due settimane ha dimostrato un effetto del trattamento numericamente maggiore rispetto al regime di somministrazione di peginterferone beta-1a ogni quattro settimane a 1 anno.

I risultati a 2 anni hanno confermato che l’efficacia è stata mantenuta oltre il primo anno di studio controllato con placebo. I pazienti esposti a peginterferone beta-1a ogni 2 settimane hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative rispetto ai pazienti esposti a peginterferone beta-1a ogni 4 settimane per 2 anni in un’analisi post-hoc per gli endpoint comprendenti l’ARR (24%, p = 0,0209), il rischio di recidiva (24%, p = 0,0212), il rischio di progressione della disabilità con conferma a 24 settimane (36%, p = 0,0459) e gli endpoint di risonanza magnetica (RMN) (lesioni nuove/ingrandite in T2 60%, Gd+ 71% e nuove ipointense in T1 53%; p < 0,0001 per tutte). Nello studio di estensione ATTAIN, l’efficacia a lungo termine di peginterferone beta-1a è stata mantenuta con il trattamento continuo per un periodo fino a 4 anni, come mostrato dai risultati clinici e di RMN dell’attività di malattia della SM. Su un totale di 1.468 pazienti, 658 hanno continuato almeno 4 anni di trattamento con peginterferone beta-1a.

I risultati per questo studio sono illustrati nella Tabella 4.

14

Tabella 4: Risultati clinici e di RMN

HR: Hazard ratio

IC: Intervallo di confidenza

* La progressione sostenuta della disabilità era definita come l’aumento di almeno 1 punto dal punteggio EDSS basale ≥ 1 o l’aumento di 1,5 punti per i pazienti con EDSS basale di 0, sostenuto per 12 / 24 settimane.

^n=477

I pazienti che hanno fallito il trattamento precedente per la sclerosi multipla non sono stati inclusi nello studio.

15

I sottogruppi di pazienti con maggiore attività di malattia sono stati definiti secondo i criteri di recidiva e di risonanza magnetica (RM) come riportato di seguito, con i seguenti risultati di efficacia:

– Per i pazienti con ≥ 1 recidiva nell’anno precedente e ≥ 9 lesioni in T2 o ≥ 1 lesione Gd+ (n=1401), il tasso annuale di recidiva a 1 anno è risultato pari a 0,39 per il placebo, 0,29 per peginterferone beta-1a ogni 4 settimane e 0,25 per peginterferone beta-1a ogni 2 settimane.

I risultati in questo sottogruppo sono risultati coerenti con quelli della popolazione complessiva.

– Per i pazienti con ≥ 2 recidive nell’anno precedente e almeno 1 lesione Gd+ (n=273), il tasso annuale di recidiva a 1 anno è risultato pari a 0,47 per il placebo, 0,35 per peginterferone beta-1a ogni 4 settimane e 0,33 per peginterferone beta-1a ogni 2 settimane.

I risultati in questo sottogruppo sono risultati numericamente coerenti con quelli della popolazione complessiva ma non statisticamente significativi.

Studio di bioequivalenza di IM e SC

In uno studio di crossover, in aperto sono stati arruolati 136 soggetti per valutare la bioequivalenza di dosi singole di 125 microgrammi di Plegridy somministrato SC e IM in volontari sani.

Per l’analisi farmacodinamica (PD) è stata misurata la concentrazione sierica di neopterina, un marcatore dell’attività dell’interferone beta, dopo somministrazione per via IM e SC di 125 microgrammi di peginterferone beta-1a.

Le concentrazioni sieriche di neopterina rispetto ai profili temporali dopo dosi singole di

125 microgrammi di peginterferone beta-1a SC o 125 microgrammi di peginterferone beta-1a IM erano simili, con concentrazioni massimali (Epeak) raggiunte a ETmax mediano di 40,1 ore e 44,0 ore, rispettivamente. Analogamente, la media geometrica dei livelli di neopterina aumentava dal basale alla concentrazione massima in modo simile tra le 2 vie di iniezione, passando da 8,0 a 22,6 nmol/L per SC, e da 8,1 a 23,2 nmol/L per IM. Anche l’esposizione sistemica complessiva alla neopterina (EAUC0–336h e EAUC0–504h) era simile tra le 2 vie di somministrazione.

Dato che è stata dimostrata la bioequivalenza tra via di somministrazione IM e SC, si ritiene che il peginterferone beta-1° somministrato per via IM e per via SC abbia un profilo di efficacia simile.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Plegridy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

L’emivita sierica del peginterferone beta-1a è prolungata rispetto all’interferone beta-1a non pegilato. La concentrazione del peginterferone beta-1a nel siero è risultata proporzionale alla dose nel range da 63 a 188 microgrammi, come osservato in uno studio a dose singola e a dosi multiple in soggetti sani. La farmacocinetica osservata nei pazienti con sclerosi multipla è risultata coerente con quella osservata nei soggetti sani.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione sottocutanea del peginterferone beta-1a nei pazienti con sclerosi multipla, la concentrazione massima è stata raggiunta tra 1 e 1,5 giorni dopo la dose. La Cmax (media ± SE) osservata è stata pari a 280 ± 79 pg/mL dopo la somministrazione ripetuta di 125 microgrammi ogni due settimane.

Il peginterferone beta-1a somministrato per via sottocutanea ha prodotto un’esposizione di valori di circa 4, 9 e 13 volte superiori (AUC168h) e una Cmax di circa 2, 3,5 e 5 volte superiore, dopo singole

16

dosi di 63 (6 MIU), 125 (12 MIU) e 188 (18 MIU) microgrammi rispettivamente, rispetto alla somministrazione intramuscolare di 30 (6 MIU) microgrammi di interferone beta-1a non-pegilato.

Distribuzione

In seguito alla somministrazione di dosi ripetute di 125 microgrammi ogni due settimane per via sottocutanea, il volume di distribuzione non corretto per biodisponibilità (media ± SE) è stato pari a 481 ± 105 L.

Biotrasformazione ed eliminazione

Si ipotizza che l’eliminazione urinaria (renale) sia una via importante di escrezione per peginterferone beta-1a. Il processo di coniugazione in modo covalente di una frazione PEG a una proteina può alterare le proprietà in vivo della proteina non modificata, incluse l’eliminazione renale ridotta e la proteolisi ridotta, con conseguente estensione dell’emivita circolante. Di conseguenza, l’emivita (t1/2) del peginterferone beta-1a è circa 2 volte più lunga di quella dell’interferone beta-1a non pegilato nei volontari sani. Nei pazienti con sclerosi multipla, la t1/2 (media ± SE) del peginterferone beta-1a è risultata pari a 78 ± 15 ore in stato stazionario. L’eliminazione media in stato stazionario del peginterferone beta-1a è risultata pari a 4,1 ± 0,4 L/ora.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

L’esperienza clinica nei pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata. Tuttavia, i risultati ottenuti da un’analisi farmacocinetica della popolazione (in pazienti fino ai 65 anni di età) suggeriscono che l’età non ha un impatto sull’eliminazione del peginterferone beta-1a.

Compromissione renale

Uno studio a dose singola condotto in soggetti sani e soggetti con vari gradi di compromissione renale (compromissione renale di grado lieve, moderato e severo, nonché soggetti con malattia renale allo stadio terminale) ha dimostrato un aumento frazionale dell’AUC (13 62%) e della Cmax (42 71%) nei soggetti con compromissione renale di grado lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 50 a ≤ 80 mL/min/1,73 m2), moderato (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 30 a

< 50 mL/min/1,73 m2) e severo (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 mL/min/1,73 m2), rispetto a soggetti con funzione renale normale (velocità di filtrazione glomerulare stimata > 80 mL/min/1,73 m2). I soggetti con malattia renale allo stadio terminale che necessitavano di emodialisi 2–3 volte alla settimana hanno mostrato AUC e Cmax simili rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Ciascuna emodialisi ha ridotto la concentrazione di peginterferone beta-1a del 24% circa, ciò suggerisce che l’emodialisi ha rimosso parzialmente il peginterferone beta-1a dal circolo sistemico.

Funzione epatica

La farmacocinetica del peginterferone beta-1a non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica.

Sesso

Non è stato rilevato un effetto del sesso sulla farmacocinetica del peginterferone beta-1a in un’analisi della farmacocinetica sulla popolazione.

Razza

La razza non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del peginterferone beta-1a in un’analisi farmacocinetica sulla popolazione.

17

Studio di bioequivalenza di IM e SC

I profili farmacocinetici (PK) dopo dosi singole di 125 microgrammi di peginterferone beta-1a IM e 125 microgrammi di peginterferone beta-1a SC in volontari sani erano simili, con concentrazioni massimali raggiunte a 40,0 ore post-dose (sia per SC sia per IM), e valori di t1/2 di 97,1 ore e 79,1 ore, rispettivamente. L’analisi statistica di Cmax e AUC∞ ha ulteriormente dimostrato la bioequivalenza tra 125 microgrammi di peginterferone beta-1a IM e SC. Il tasso geometrico medio (intervallo di confidenza al 90%) di IM rispetto a SC per Cmax era 1,08 (da 0,98 a 1,20) e 1,09 (da 1,02 a 1,16) per AUC∞. Questi valori rientrano nell’intervallo di equivalenza designato da 0,80 a 1,25.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità

In seguito alla somministrazione sottocutanea ripetuta del peginterferone beta-1a nelle scimmie Rhesus a dosi fino a 400 volte (in base all’esposizione, AUC (area sotto la curva)) la dose terapeutica raccomandata, non sono stati osservati effetti ad eccezione delle risposte farmacologiche lievi conosciute da parte delle scimmie Rhesus all’interferone beta-1a dopo la prima e la seconda dose settimanale. Gli studi di tossicologia con dose ripetuta erano limitati a 5 settimane, perché l’esposizione è stata considerevolmente ridotta a partire dalla 3a settimana, a causa della formazione degli anticorpi contro l’interferone beta-1a umano da parte delle scimmie Rhesus. Non è perciò possibile valutare la sicurezza a lungo termine della somministrazione cronica di peginterferone beta-1a nei pazienti in base a questi studi.

Mutagenesi

Il peginterferone beta-1a non ha mostrato attività mutagena in un test di mutazione inversa batterica in vitro (test di Ames) né alcuna attività clastogena in un test in vitro nei linfociti umani.

Carcinogenesi

Il peginterferone beta-1a non è stato testato per la carcinogenicità negli animali. In base alla farmacologia nota dell’interferone beta-1a e dell’esperienza clinica con l’interferone beta, si prevede che il potenziale carcinogeno sia basso.

Tossicità riproduttiva

Il peginterferone beta-1a non è stato testato per la tossicità riproduttiva negli animali gravidi. Gli studi della fertilità e dello sviluppo nelle scimmie Rhesus sono stati condotti con l’interferone beta-1a non pegilato. A dosi molto alte sono stati osservati effetti anovulatori e abortivi negli animali. Non sono disponibili informazioni sugli effetti potenziali del peginterferone beta-1a sulla fertilità maschile. In seguito a somministrazione ripetuta con peginterferone beta-1a nelle femmine di scimmia sessualmente mature, sono stati osservati effetti sulla lunghezza del ciclo mestruale e sui livelli di progesterone. È stata dimostrata la reversibilità degli effetti sulla lunghezza del ciclo mestruale. Non si conosce la validità dell’estrapolazione di questi dati non clinici per l’uomo.

I dati forniti dagli studi con altri composti di interferone beta non hanno dimostrato un potenziale teratogeno. Le informazioni disponibili sugli effetti dell’interferone beta-1a nel periodo peri- e postnatale sono limitate.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio acetato triidrato

Acido acetico glaciale

Arginina cloridrato

18

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Plegridy per somministrazione SC o IM può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per un massimo di 30 giorni, purché sia conservato lontano dalla luce. Se Plegridy si trova a temperatura ambiente per un totale di 30 giorni, deve essere utilizzato o eliminato. In caso di dubbio se Plegridy sia stato conservato a temperatura ambiente per 30 giorni o più a lungo, deve essere eliminato.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Vedere paragrafo 6.3 per altre informazioni sulla conservazione a temperatura ambiente.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita / penna preriempita (somministrazione sottocutanea)

Una siringa preriempita da 1 mL di vetro (Tipo I), dotata di tappo di gomma bromobutilica e copriago rigido in materiale termoplastico e polipropilene, contenente 0,5 mL di soluzione. La siringa è dotata di ago presaldato da 1,27 cm, calibro 29, premontato.

Una siringa preriempita di Plegridy è contenuta in un iniettore a penna monouso, usa e getta, azionato a molla, chiamato Plegridy Pen. La siringa all’interno della penna è una siringa preriempita da 1 mL di vetro (Tipo I), dotata di tappo di gomma bromobutilica e copriago rigido in materiale termoplastico e polipropilene, contenente 0,5 mL di soluzione. La siringa è dotata di ago presaldato da 1,27 cm, calibro 29, premontato.

Dimensioni delle confezioni

La confezione di inizio trattamento di Plegridy contiene 1 siringa preriempita da 63 microgrammi (siringa con etichetta arancione, 1a dose) e 1 siringa preriempita da 94 microgrammi (siringa con etichetta blu, 2a dose) in vassoi di plastica sigillati.

La confezione di inizio trattamento di Plegridy Pen contiene 1 penna preriempita da 63 microgrammi (penna con etichetta arancione, 1a dose) e 1 penna preriempita da 94 microgrammi (penna con etichetta blu, 2a dose) in un vassoio protettivo di plastica.

Scatola da due o sei siringhe preriempite da 125 microgrammi (siringhe con etichetta grigia) in vassoi di plastica sigillati.

Scatola da due penne preriempite da 125 microgrammi (penne con etichetta grigia) in un vassoio protettivo di plastica.

Confezioni multiple contenenti 6 (3 confezioni da 2) penne preriempite da 125 microgrammi (penne con etichetta grigia). La confezione contiene 3 scatole interne. Ciascuna scatola interna contiene 2 penne in un vassoio protettivo di plastica.

19

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Siringa preriempita (somministrazione intramuscolare)

Siringa Luer-Lock preriempita da 1 mL di vetro (Tipo I) dotata di un tappo di gomma bromobutilica contenente 0,5 mL di soluzione e dotata di un ago calibro 23, 3,2 cm. Una siringa preriempita contiene 0,5 mL di soluzione di Plegridy contenente 125 microgrammi di peginterferone beta-1a.

Scatola da due o sei siringhe preriempite da 125 microgrammi in vassoi di plastica sigillati.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le siringhe (per somministrazione IM e SC) e le penne (per somministrazione SC) preriempite di Plegridy sono esclusivamente monouso.

Prima dell’uso verificare la forma di dosaggio da utilizzare. Non deve presentare crepe o danni e la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particelle.

Una volta estratta dal frigorifero, la siringa o penna preriempita di Plegridy da utilizzare deve essere lasciata a temperatura ambiente (15 °C-30 °C) per circa 30 minuti.

Non usi sorgenti esterne di calore, come l’acqua calda, per riscaldare la siringa o penna preriempita di Plegridy.

La titolazione delle dosi di Plegridy per pazienti all’inizio del trattamento è descritta nel paragrafo 4.2.

Siringa preriempita / penna preriempita (somministrazione sottocutanea)

I pazienti che iniziano il trattamento con Plegridy mediante somministrazione SC devono usare confezioni di inizio trattamento.

Siringa preriempita (somministrazione intramuscolare)

I pazienti che iniziano il trattamento con Plegridy mediante somministrazione IM devono usare le clip per titolazione di Plegridy, che possono essere fissate alla siringa per limitare la dose.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/14/934/001

EU/1/14/934/002

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

EU/1/14/934/007

EU/1/14/934/008

20

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 luglio 2014

Data del rinnovo più recente: 25 marzo 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

21

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

22

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)

Biogen Inc.

250 Binney Street

Cambridge, MA 02142

USA

Biogen Inc.

5000 Davis Drive

Research Triangle Park, NC 27709–4627

USA

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS

Biotek Allé 1

DK-3400 Hillerød

Danimarca

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Paesi Bassi