Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PIRIDOSTIGMINA NRIM
1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Piridostigmina Lime 180 mg compresse a rilascio prolungato
2 composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 180 mg di piridostigmina bromuro.
Per l’elenco degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3 forma farmaceutica
Compressa a rilascio prolungato
Compresse di colore grigio-giallo, chiazzate, cilindriche, biconvesse, con “NM 180” inciso su un lato e con una singola linea d’incisione sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in metà uguali.
4 informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
La piridostigmina bromuro è indicata per il trattamento della miastenia grave negli adulti.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Adulti
La dose abituale è compresa tra 180 mg e 540 mg due volte al giorno.
In genere, la posologia e la frequenza di assunzione giornaliera dipendono dalla gravità della patologia e dalla risposta del paziente al trattamento.
Per questo motivo, il suddetto regime posologico deve servire solo come riferimento e deve essere titolato in base alle esigenze dei singoli pazienti. Le suddette quantità possono essere ridotte o, in casi rari, aumentate.
Durante il passaggio dalle compresse di piridostigmina bromuro a rilascio immediato a Piridostigmina Lime compresse a rilascio prolungato, è necessario considerare che Piridostigmina Lime compresse a rilascio
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
prolungato non produce un effetto più potente, bensì soltanto una più lunga durata d’azione (da 6 a 8 ore, in alcuni casi anche più lunga, invece di 2–4 ore). (Esempio: un paziente che finora ha assunto 3 compresse di piridostigmina bromuro a rilascio immediato, ciascuna contenente 60 mg di principio attivo, 6 volte al giorno (= 6 × 3 × 60 mg = 1080 mg/die), ora riceve 3 compresse a rilascio prolungato di Piridostigmina Lime 180 mg compresse a rilascio prolungato, due volte al giorno (= 2 × 3 × 180 mg = 1080 mg/die).
Nel corso della terapia, in condizioni patologiche gravi e con il supporto di test diagnostici adeguati , potrebbe essere necessario adattare il dosaggio della piridostigmina bromuro alle effettive necessità . In alcuni casi è consigliabile effettuare la titolazione del dosaggio in ospedale.
Per compensare un intervallo di assunzione troppo breve per usare una compressa a rilascio prolungato, o per rispondere a un fabbisogno immediato , è possibile utilizzare un’associazione con compresse a rilascio immediato di piridostigmina bromuro contenenti 60 mg di principio attivo. (Esempio: per consentire un sonno indisturbato durante la notte, un paziente deve assumere l’ultima dose giornaliera alle 22.00. L’azione di Piridostigmina Lime 180 mg compresse a rilascio prolungato assunte durante le ore di veglia (cioè dalle 08.00 alle 22.00) dura fino alle 18.00. L’intervallo di tempo dalle 18.00 alle 22.00 può essere coperto con una compressa di piridostigmina bromuro a rilascio immediato contenente 60 mg di principio attivo).
È necessario esercitare cautela quando si usano regimi a dosi elevate (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
Non esistono dosi speciali raccomandate per i pazienti anziani.
Pazienti con funzionalità renale ridotta
Per i pazienti con danno renale possono essere necessarie dosi inferiori. La dose richiesta deve essere determinata caso per caso sulla base degli effetti clinici (vedere anche paragrafo 4.4).
Pazienti con funzionalità epatica ridotta
Non esistono dosi speciali raccomandate per i pazienti con funzionalità epatica ridotta.
Infezioni e altri fattori di stress possono influire sulla dose richiesta di piridostigmina bromuro. In questi casi, deve essere consultato immediatamente il medico prescrittore.
Modo di somministrazione
Piridostigmina Lime è solo per uso orale.
Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte con un grande volume di liquido (preferibilmente con uno o mezzo bicchiere d’acqua).
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
Ogni compressa a rilascio prolungato presenta una linea d’incisione che consente al paziente di prenderne solo metà (cioè 90 mg di piridostigmina bromuro).
La compressa a rilascio prolungato non deve essere ulteriormente divisa in unità più piccole perché può essere compromesso il meccanismo di rilascio prolungato del principio attivo.
4.3 controindicazioni
La piridostigmina bromuro non deve essere utilizzata nelle seguenti circostanze:
– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
– Occlusione meccanica dell’apparato intestinale o delle vie urinarie, e tutte le patologie accompagnate da un aumento del tono della muscolatura bronchiale, ad esempio, bronchite spastica e asma bronchiale;
– Durante l’allattamento (vedere anche paragrafo 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Il beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto al maggiore rischio nelle seguenti condizioni: ulcera gastrica, tireotossicosi, insufficienza cardiaca scompensata e infarto miocardico.
La piridostigmina bromuro deve essere utilizzata con cautela se il paziente riceve un regime a base di succinilcolina a dosi elevate, perché, questo può causare un aumento del blocco neuromuscolare (vedere anche paragrafo 4.5) piuttosto che la sua inversione
Particolare cautela deve essere esercitata quando la piridostigmina bromuro viene somministrata nei pazienti con aritmia (le persone anziane sono più spesso interessate), bradicardia, blocco atrioventricolare, frequenza cardiaca lenta, recente attacco cardiaco, ipotensione, vagotonia, ulcera peptica, epilessia, malattia di Parkinson, ghiandola tiroidea iperattiva, diabete mellito e nei pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici gastrointestinali.
La piridostigmina bromuro viene eliminata senza subire modificazioni, principalmente mediante escrezione renale. Deve essere pertanto utilizzata con cautela nei pazienti con danno renale (vedere anche paragrafo 4.2).
Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa deve essere considerata l’effettuazione di controlli periodici della funzionalità epatica.
I sintomi clinici osservati nei casi refrattari (crisi miastenica) e quelli osservati in un sovradosaggio (crisi colinergica) sono simili. Di conseguenza, se sono state somministrate dosi elevate e insorgono i sintomi tipici, è necessario
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
effettuare ulteriori indagini con test appropriati osservando le precauzioni essenziali (vedere anche paragrafo 4.2)
A causa della possibilità di ipersensibilità in un paziente occasionale, devono essere prontamente disponibili atropina e medicinali anti-shock.
Nel caso di assunzione di dosi elevate di piridostigmina bromuro potrebbe essere necessaria la somministrazione di atropina o di altre sostanze anticolinergiche per contrastare l’effetto muscarinico.
Dopo la timectomia potrebbe essere necessario ridurre la dose richiesta.
Nota:
Per raggiungere l’effetto del rilascio modificato, il principio attivo di Piridostigmina Lime 180 mg compresse a rilascio prolungato è incorporato in una matrice insolubile della compressa. La presenza del vettore non digeribile nelle feci non deve essere erroneamente interpretata nel senso che il principio attivo non è stato completamente assorbito.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
La piridostigmina bromuro può prolungare gli effetti inibitori della succinilcolina (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di piridostigmina bromuro con l’applicazione esterna di N, N-dietil-meta-toluamide (DEET) ad aree estese della pelle.
La metilcellulosa previene l’assorbimento della piridostigmina bromuro. L’uso concomitante di medicinali contenenti metilcellulosa come eccipiente deve essere pertanto evitato.
Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con agenti bloccanti neuromuscolari depolarizzanti, come il sussametonio.
L’azione dei derivati morfinici o dei barbiturici può essere potenziata durante il trattamento con piridostigmina bromuro.
L’uso concomitante degli antibiotici aminoglicosidici o dell’etere come anestetico può contrastare l’azione antagonista della piridostigmina bromuro verso gli agenti curaro-simili non depolarizzanti.
Immunosoppressori
La terapia concomitante con immunosoppressori o steroidi potrebbe aumentare l’efficacia della piridostigmina bromuro.
Anticolinergici
L’atropina e la scopolamina inibiscono l’effetto muscarinico della piridostigmina bromuro, che potrebbe ridurre la motilità intestinale.
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati o sono disponibili dati limitati sull’uso della piridostigmina bromuro nelle donne durante la gravidanza.
La somministrazione endovenosa degli anticolinesterasici durante la gravidanza può dar luogo a contrazioni uterine premature. Il rischio di contrazioni premature è specialmente elevato quando il prodotto viene somministrato verso la fine del periodo gestazionale. Non è noto se anche la somministrazione orale sia associata ad un aumento del rischio di contrazioni uterine premature.
Gli studi sugli animali non hanno rivelato alcun effetto teratogeno della piridostigmina bromuro somministrata per via orale. Sono state tuttavia osservate fetotossicità ed effetti sulla prole (vedere paragrafo 5.3).
La piridostigmina bromuro non è pertanto raccomandata durante la gravidanza, salvo che non sia fortemente indicata.
Allattamento:
Poiché la piridostigmina bromuro viene escreta nel latte umano, il trattamento con piridostigmina bromuro è controindicato durante l’allattamento. Se questo trattamento è assolutamente richiesto, è necessario interrompere l’allattamento (vedere anche paragrafo 4.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La piridostigmina bromuro esercita una moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La piridostigmina bromuro può compromettere la capacità di adattamento degli occhi alla visione vicina o lontana, provocare la contrazione della pupilla e influire sulla capacità di guidare veicoli.
Se la patologia di base non viene adeguatamente trattata o se gli effetti colinergici insorgono dopo un sovradosaggio relativo di piridostigmina bromuro, la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere compromessa.
4.8 effetti indesiderati
Sono stati condotti studi clinici molto limitati sull’uso della piridostigmina. Nei dati post-marketing gli effetti indesiderati più comuni erano quelli gastrointestinali, come nausea, vomito, aumento della salivazione, diarrea e crampi addominali. Segue l’elenco delle reazioni avverse associate all’uso di piridostigmina.
Sono state adottate le seguenti convenzioni di frequenza:
Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
Le seguenti reazioni avverse possono verificarsi durante il trattamento con piridostigmina bromuro (principalmente con dosi orali giornaliere superiori a 150 – 200 mg):
Patologie dell’occhio
Non nota
Alterazione dell’accomodazione visiva, lacrimazione, contrazione delle pupille.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota
Aumento della secrezione bronchiale, associato a broncocostrizione; gli asmatici possono presentare sintomi respiratori.
Patologie gastrointestinali
Non nota
Diarrea, crampi addominali (aumento dei movimenti intestinali), vomito, nausea, aumento della salivazione.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro
Esantema della cute.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota
Debolezza muscolare (vedere paragrafo 4.9), crampi muscolari, tremore muscolare, fascicolazioni, riduzione del tono muscolare.
Patologie renali e urinarie
Non nota
Aumento dell’urgenza della minzione.
Patologiche sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota
Sudorazione.
Se vengono assunte dosi più elevate (dose orale giornaliera di 500 – 600 mg), possono insorgere le seguenti reazioni avverse:
Patologie cardiache
Non nota
Aritmia (compresi bradicardia, tachicardia, blocco atrioventricolare), sincope, ipotensione.
Popolazioni di pazienti speciali:
Nei pazienti con anomalie intracraniche, la terapia con piridostigmina bromuro può scatenare sintomi psicopatologici, persino psicosi; alternativamente, possono peggiorare i sintomi pre-esistenti.
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
I sintomi possono essere un segno di crisi colinergica; questa è una situazione che presenta un pericolo di morte. Se insorgono effetti parasimpaticomimetici, l’antidoto che deve essere utilizzato è atropina solfato somministrata per via parenterale (vedere paragrafo 4.9).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazio nale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:.
4.9 sovradosaggio
In caso di sovradosaggio di piridostigmina bromuro può insorgere una crisi colinergica che richiede il monitoraggio in un reparto di cure intensive. La crisi è caratterizzata da marcata o aumentata debolezza muscolare, tra gli altri sintomi. Se non viene riconosciuta, tale situazione presenta un pericolo di morte a causa della paralisi dei muscoli respiratori.
I sintomi sono:
Salivazione, lacrimazione, rinorrea, profusa sudorazione, eritema, adinamia, miosi e alterazione dell’accomodazione visiva, capogiri, vomito, minzione e defecazione involontarie con tenesmo vescicale/rettale, grave bradicardia o persino arresto cardiaco, riduzione della pressione sanguigna fino a un collasso cardiovascolare, broncospasmo, edema polmonare, crampi occasionali.
Bradicardia e – paradossalmente – tachicardia possono essere sintomi addizionali concomitanti.
Le contromisure consistono nell’immediata interruzione di piridostigmina bromuro oltre alla somministrazione endovenosa di 1–2 mg di atropina solfato. A seconda del profilo della frequenza cardiaca nel tempo, è possibile ripetere la somministrazione di questa dose dopo 2–4 ore.
La similarità dei sintomi miastenici con una crisi colinergica causata da sovradosaggio rende necessaria l’effettuazione di una diagnosi precisa con test appropriati da effettuarsi in ambiente ospedaliero.
Terapia per la crisi colinergica:
– È necessario interrompere la somministrazione dell’inibitore acetilcolinesterasico;
– È necessario sospendere temporaneamente tutti i medicinali per 3–4 giorni;
– Si deve somministrare atropina e la dose deve essere ridotta a seconda del quadro clinico;
– Non devono essere somministrate terapie plasmatiche;
– In caso di grave ostruzione mucosa: deve essere attuata un’igiene polmonare intensiva e devono essere somministrati fluidi endovenosi, medicinali mucolitici e, occasionalmente broncodilatatori;
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
– Ripresa graduale della terapia con inibitori acetilcolinesterasici, ad es. iniziare con 0,5 mg di piridostigmina bromuro somministrati per via parenterale ogni 4–6 ore o con una somministrazione orale di 20 mg di piridostigmina bromuro 4 volte al giorno.
Terapia per l’alterazione dell’accomodazione visiva:
– Medicinali midriatici, ad es. tropicamide (follow-up della pressione intraoculare). Vedere anche paragrafo 4.8.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri medicinali per il sistema nervoso;
parasimpaticomimetici; anticolinesterasici
Codice ATC: N07AA02
La piridostigmina bromuro possiede proprietà colinergiche; appartiene agli inibitori colinesterasici. All’interno di questo gruppo, ha il vantaggio di un’insorgenza d’azione graduale, costante profilo di attività-tempo, lunga durata d’azione oltre a una graduale attenuazione dell’azione. La neostigmina, invece, manifesta un’insorgenza d’azione più veloce, una concentrazione massima (picco) superiore e un’attenuazione dell’azione più veloce.
La piridostigmina bromuro è utilizzata come agente ‘antimiastenico’. La terapia della miastenia è resa meno pesante grazie all’aumento degli intervalli tra le singole somministrazioni.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
La frequenza e l’entità di assorbimento variano considerevolmente tra i singoli pazienti.
Dopo l’assunzione orale, viene assorbita soltanto una piccola frazione (circa 22–25%).
La biodisponibilità dopo la somministrazione orale di piridostigmina bromuro è stata rilevata nei soggetti sani tra 7,6%, 3–4% e 18,9% (dopo la somministrazione orale di 120 mg: Cmax = 40 – 60 μg/L; tmax = 3 – 4 ore; 180 –1440 mg: Cmax = 180 μg/L; tmax = 1,5 ore e 120 – 370 mg: Cmax = 20 – 100 μg/L; tmax = 1,5 – 6 ore). Questa biodisponibilità bassa e molto variabile è ascritta al basso assorbimento.
Nei pazienti con miastenia grave, può scendere fino a 3,3%. Il volume di distribuzione dopo la somministrazione endovenosa è compreso tra 1,03 e 1,43 L/kg nei soggetti sani e 1,76 L/kg nei pazienti miastenici. L’eliminazione plasmatica è molto rapida, cioè 0,65 L/kg/ora nei soggetti sani e da 1,0 a 0,29 L/kg/ora nei pazienti miastenici.
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
Eliminazione
L’emivita di eliminazione è risultata pari a 1,74 – 1,51 ore nei soggetti sani e 1,05 ore nei pazienti miastenici. La piridostigmina bromuro somministrata per via orale viene escreta in modo dose-dipendente principalmente attraverso i reni, una frazione come principio attivo non modificato (fino al 5–15%) e il resto sotto forma di metaboliti inattivi.
L’escrezione della frazione assorbita di piridostigmina bromuro avviene principalmente attraverso i reni (75–90%), in parte come principio attivo non modificato e in parte sotto forma di metaboliti inattivi (secondo un rapporto di 4:1).
5.3 dati preclinici di sicurezza
L’iniezione sottocutanea di dosi tossiche di piridostigmina bromuro nei ratti ha causato sintomi come salivazione, convulsioni, tremore e difficoltà respiratorie. In seguito alla somministrazione orale di dosi tossiche, i ratti sono morti a causa di insufficienza respiratoria acuta. L’esame istologico ha rivelato la presenza di lesioni alle sinapsi neuromuscolari del diaframma. La somministrazione orale a lungo termine nei ratti ha causato un’inibizione della colinesterasi plasmatica e della colinesterasi dei globuli rossi (RBC).
Gli studi standard di genotossicità in vitro e in vivo non hanno fornito alcuna indicazione di un potenziale genotossico clinicamente rilevante della piridostigmina bromuro.
Non sono stati condotti studi preclinici sulla cancerogenicità della piridostigmina bromuro.
Gli studi sulla tossicità riproduttiva sugli animali sono stati condotti nei ratti dopo la somministrazione orale di piridostigmina bromuro. Non hanno rivelato effetti sulla fertilità maschile e femminile. Gli studi di embriotossicità hanno rivelato tassi maggiori di riassorbimento e ossificazione ritardata nei feti a dosi tossiche per la madre. In uno studio peri/postnatale, l’aumento di peso della prole delle femmine trattate è risultato diminuito.
6 informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Silice colloidale anidra
Cera carnauba
Calcio fosfato
Zeina
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
Magnesio stearato
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni
Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE): Dopo la prima apertura: 3 mesi
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori ai 25°C. Conservare nella confezione originale, per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Contenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE): Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3
6.5 natura e contenuto del contenitore
6.5 natura e contenuto del contenitoreContenitore per compresse in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino e capsula di 2 g di gel di silice nelle confezioni da 100 compresse o blister in Al/Al-PVC contenenti 20, 50 o 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoNessuna istruzione particolare.
7 titolare dell’autorizzazione all’immissionelime pharma limited
Mckenzie House
Bury Street
HA4 7TL
Regno Unito
Documento reso disponibile da AIFA il 08/02/2017
042382010 – „180 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“ 20 Compresse In Blister Al/Al-Pvc
042382022 – „180 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“ 50 Compresse In Blister Al/Al-Pvc
042382034 – „180 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“100 Compresse In Blister Al/Al-Pvc
042382046 – „180 Mg Compresse A Rilascio Prolungato“ 100 Compresse In Flacone Hdpe