PIOGLITAZONE EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse

1. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato).

Eccipienti: Ogni compressa contiene 37,77 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).

Ogni compressa contiene 30 mg di pioglitazone (come cloridrato).

Eccipienti: Ogni compressa contiene 75,54 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).

Ogni compressa contiene 45 mg di pioglitazone (come cloridrato).

Eccipienti: Ogni compressa contiene 113,31 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

2. forma farmaceutica

Compressa.

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse si convesse con „TZ15“ impresso su di un lato.

presenta in forma di compresse bianche,

rotonde, piatte e

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse si presenta in forma di convesse con „TZ30“ impresso su di un lato.

compresse bianche, rotonde, piatte

compresse bianche, rotonde, piatte

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse si presenta in forma di convesse con „TZ45“ impresso su di un lato.

3. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

in duplice terapia orale in combinazione con

– metformina, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina

– una sulfonilurea, solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea.

In triplice terapia orale in combinazione con

– metformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale.

Il pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 con un insufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4).

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Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivisti dopo 3–6 mesi per valutare l'adeguatezza della risposta al trattamento (es. riduzione della HbA1c). Nei pazienti dove non è dimostrata una risposta adeguata, il pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi con una terapia prolungata, i medici prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

4.1. posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento con pioglitazone può essere somministrato a una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.

In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio della terapia con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). I medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente, in particolare quando il pioglitazone viene usato in combinazione con insulina (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione idrica ed insufficienza cardiaca).

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti il pioglitazone non deve essere usato.

Compromissione della funzionalità epatica

Il pioglitazone non deve essere usato in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pioglitazone nei bambini e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse di pioglitazone devono essere assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse devono essere inghiottite con un bicchiere d’acqua.

4.2. controindicazioni

Il pioglitazone è controindicato nei pazienti con:

– ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti

– insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV)

– compromissione della funzionalità epatica

– chetoacidosi diabetica

– cancro alla vescica in atto o anamnesi di cancro alla vescica

– ematuria macroscopica non indagata

4.3. avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Il pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare un’insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica oppure età avanzata), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati segnalati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando il pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con un’anamnesi di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando il pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché insulina e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Il pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macro-vascolare maggiore. Il pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.

Pazienti anziani

L’uso concomitante con insulina deve essere considerato con cautela nei pazienti anziani a causa dell'aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

Alla luce dei rischi legati all'età (in particolare carcinoma vescicale, fratture e insufficienza cardiaca), deve essere considerato con attenzione il rapporto rischio/beneficio nei pazienti anziani sia prima che durante il trattamento.

Cancro della vescica

In una meta-analisi su studi clinici controllati, i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10212 pazienti, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11–6,31, P=0,029). Dopo aver escluso i pazienti, nei quali l’esposizione al farmaco in studio era stata inferiore a un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%), mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei pazienti trattati per i periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un rischio potenziale dopo trattamenti a breve termine.

I fattori di rischio per il cancro della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'età, l'abitudine al fumo, l'esposizione ad alcuni agenti occupazionali o chemioterapici, ad esempio ciclofosfamide o precedente radioterapia nella regione pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se durante il trattamento insorgono ematuria macroscopica o altri sintomi quali disuria o urgenza urinaria.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata segnalata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. I livelli degli enzimi epatici devono essere controllati in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con pioglitazone. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica.

Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare i livelli degli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli di ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati i livelli degli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, il medicinale deve essere sospeso.

Aumento di peso

Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose-correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.

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Ematologia

È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3–4% e dell’ematocrito 3,6–4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1–2% e dell’ematocrito 1–3,2%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.

Ipoglicemia

Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina.

Patologie dell’occhio

Sono stati segnalati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare una appropriata visita oftalmologica.

Altri

In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L’incidenza calcolata delle fratture è di 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e di 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto al gruppo di confronto (2,1%).

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.

Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).

Il pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere attentamente monitorato. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di pioglitazone contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.4. interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 Pag. 4di 11 Studi di interazione hanno dimostrato che il pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La co-somministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti sull'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, antagonisti dei canali del calcio e inibitori della HMGCoA reduttasi.

La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

4.5. fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza. Studi condotti sull’animale con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuita all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.

Allattamento

Il pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratte in allattamento. Non è noto se il pioglitazone è escreto nel latte materno. Quindi, il pioglitazone non deve essere somministrato in donne che allattano.

Fertilità

Negli studi sulla fertilità nell’animale non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.

4.6. effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il pioglitazone non esercita alcuna influenza, se non trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

4.7. effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate in misura maggiore (> 0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta. Le frequenze vengono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

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1 Disturbi visivi sono stati segnalati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia dovuti ad un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.

2 È stato segnalato edema nel 6–9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2–5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

3 In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca segnalate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone rispetto al placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Raramente è stata segnalata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con un’anamnesi di insufficienza cardiaca.

4 È stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco in oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con farmaco di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto al gruppo di confronto (2,1%).

5 In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2–3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per più di un anno. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.

6 Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con il pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati segnalati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

4.8. sovradosaggio

Negli studi clinici, i pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima segnalata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 Pag. 7di 11 Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina. In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

4. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete; farmaci che riducono il glucosio ematico, escluse le insuline; codice ATC: A10 BG 03.

Gli effetti del pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’insulino-resistenza. Il pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta a un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.

Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale. Uno studio clinico condotto con pioglitazone versus gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c < 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide. In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno. La percentuale di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.

In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all’insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

L’effetto del pioglitazone (monoterapia 45 mg versus placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane in pazienti con diabete di tipo 2. Il pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa grassa extraaddominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all’insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.

In studi clinici con una durata fino a due anni, il pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Il pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l’ipertriglice­ridemia postprandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.

Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni. La popolazione in studio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Approssimativamente un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere eleggibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della popolazione in studio aveva all’anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati).

Sebbene lo studio non abbia raggiunto l’endpoint primario, che era un endpoint composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone. Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non è stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.

5.1. proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono di solito a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo stato stazionario si raggiunge dopo 4–7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del composto o dei metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.

Il pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%).

Biotrasformazione

Il pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV). Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, il pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II.

Studi in vitro non hanno evidenziato che il pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450, 1A, 2C8/9 e 3A4, nell'uomo.

Studi di interazione hanno dimostrato che il pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche del pioglitazone (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5–6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16–23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

Pazienti anziani

La farmacocinetica allo stato stazionario è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni e in soggetti giovani.

Pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 Pag.9 di 11 Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, le concentrazioni plasmatiche del pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda la sostanza d’origine. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

5.2. dati preclinici di sicurezza

In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤4 volte l’esposizione clinica. Studi condotti sull’animale con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto. Questa osservazione è stata attribuita all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto.

Il pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria.

È stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell’incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L’acidificazione della dieta ha ridotto significativamente ma non ha abolito l’incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l’uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa.

Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Valutazione del rischio ambientale: non si prevede che l’uso clinico di pioglitazone abbia un impatto sull’ambiente.

5. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Carmellosa calcica

Idrossipropil­cellulosa

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

6.1. incompatibilità

Non pertinente.

6.2. periodo di validità

3 anni.

6.3. precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016 Pag. 10 di 11

6.4. Natura e contenuto della confezione

Confezioni blister alluminio/allu­minio.

Pioglitazone EG 15 mg compresse: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 100 compresse.

Pioglitazone EG 30 mg compresse: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 100 compresse.

Pioglitazone EG 45 mg compresse: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 o 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.5. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.

6. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., Via D. Scarlatti, 31 – 20124 Milano

7. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 10 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 14 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 28 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 30 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 50 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 56 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 84 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 90 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 98 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 15 mg compresse, 100 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 10 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 14 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 28 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 30 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 50 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 56 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 84 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 90 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 98 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 30 mg compresse, 100 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 10 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 14 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 28 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 30 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 50 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 56 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 98 cpr in blister AL/AL

PIOGLITAZONE EG 45 mg compresse, 100 cpr in blister AL/AL

AIC n. 040636019/M

AIC n. 040636021/M

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AIC n. 040636274/M

AIC n. 040636286/M

8. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

29 Marzo 2012