Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PERSANTIN
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE PERSANTIN 10 mg/2 ml soluzione per infusione
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una fiala contiene: dipiridamolo 10 mg.
3. forma farmaceutica
Soluzione per infusione
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Come alternativa nella diagnostica per immagini alla perfusione miocardica con tallio sotto sforzo e nella diagnostica per immagini ecocardiogragrafica da stress per la valutazione delle patologie a carico delle arterie coronarie, in particolare nei pazienti che non possono affrontare esercizi fisici.
4.2 posologia e modo di somministrazione
La dose di Persantin soluzione per infusione in aggiunta all’imaging in perfusione miocardica con tallio deve essere aggiustata in funzione del peso corporeo del paziente.
La dose raccomandata è 0,142 mg/kg/minuto (0,567 mg/kg totali) infusi in 4 minuti. La dose massima è 0,84 mg/kg infusi in 6–10 minuti. Si raccomanda di non superare la dose massima.
Prima della somministrazione, Persantin soluzione per infusione, deve essere diluito in un rapporto di almeno 1:2 con sodio cloruro 0,45% o 0,9% o con glucosio 5% ad un volume totale di ca. 20–50 ml.
L’infusione non diluita di Persantin può dare irritazione locale. Il tallio-201 deve essere iniettato entro 5 minuti dopo l’infusione di 4 minuti di Persantin soluzione per infusione.
Persantin soluzione per infusione non deve essere miscelato nella stessa siringa o sacca infusionale con altri medicinali.
Durante le 24 ore precedenti l’inizio dell’esame i pazienti dovranno astenersi dal consumare cibi e/o bevande contenenti derivati xantinici, quali caffè, the, cacao o coca-cola (vedi anche paragrafo 4.5).
La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata definita. Non si raccomanda l’uso in tali casi.
4.3 controindicazioni
L’impiego di Persantin soluzione per infusione è controindicato nei seguenti casi:
– ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
– ipersensibilità nota alla teofillina o altre metilxantine;
– pazienti con aritmie importanti (p.e. tachicardia ventricolare) o disturbi della conduzione quali blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado o malattia del nodo del seno (a meno che essi non abbiano un pacemaker funzionante);
– bradicardia < 40 battiti/minuto;
– pazienti con ipotensione basale (pressione sistolica < 90 mmHg), sincope di natura non diagnosticata recente (entro 1 mese) o con attacchi ischemici transitori recenti;
– pazienti emodinamicamente instabili, come può essere in caso di infarto miocardico acuto o
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recente (entro 1 mese), angina instabile o infarto imminente, insufficienza cardiaca scompensata (classi NYHA III e IV);
– stenosi subvalvolare aortica serrata o altri disordini valvolari gravi;
– ipertensione arteriosa polmonare di grado severo;
– asma bronchiale o tendenza al broncospasmo; broncopneumopatia cronica ostruttiva di grado severo;
– miastenia gravis (vedi anche paragrafo 4.5);
– gravidanza (vedi anche paragrafo 4.6).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Le potenziali informazioni cliniche ottenibili con la somministrazione di Persantin soluzione per infusione usato come medicinale aggiuntivo nella diagnostica per immagini miocardica devono essere valutate considerando il rischio per il paziente.
Possono verificarsi reazioni simili a quelle indotte dallo stress dello sforzo fisico, e quindi è indicato un appropriato monitoraggio elettrocardiografico.
I pazienti con una storia pregressa di grave patologia a carico delle coronarie possono essere soggetti a rischi maggiori, come anche i pazienti con anamnesi positiva per asma bronchiale. Quando la diagnostica per immagini miocardica viene effettuata con Persantin soluzione per infusione, dovrebbe essere prontamente disponibile aminofillina per uso parenterale in modo da alleviare gli effetti indesiderati come il broncospasmo o il dolore al torace.
I segni vitali devono essere monitorati durante l’infusione di Persantin e nei 10 – 15 minuti che seguono e si deve ottenere un tracciato elettrocardiografico utilizzando almeno una derivazione toracica.
Se dovesse manifestarsi intenso dolore toracico o broncospasmo, si può somministrare aminofillina in dosi da 50 a 240 mg per via endovenosa lenta (50–100 mg in 30–60 secondi). L’esperienza clinica suggerisce che i pazienti in trattamento con dipiridamolo per via orale che debbano essere anche sottoposti ad un test in condizioni di stress farmacologico con dipiridamolo per via endovenosa, dovrebbero sospendere la terapia orale 24 ore prima di sottoporsi al test stesso. La mancata osservanza di questa avvertenza può compromettere la sensibilità del test.
Nel caso di ipotensione grave, prima di somministrare aminofillina per via parenterale, il paziente deve essere messo in posizione supina e con la testa in posizione declive, se necessario.
Se 240 mg di aminofillina non alleviano i sintomi del dolore al torace entro pochi minuti, si può somministrare nitroglicerina per via sublinguale. Se il dolore al torace persiste nonostante l’uso di aminofillina e nitroglicerina, si deve considerare la possibilità di un infarto miocardico.
Se la condizione clinica del paziente con un effetto indesiderato permette un ritardo di un minuto nella somministrazione di aminofillina per via parenterale, tallio-201 può essere iniettato e messo in circolazione per un minuto, prima di somministrare aminofillina. Questo permetterà di effettuare un’iniziale imaging in perfusione con tallio prima che siano annullati gli effetti farmacologici di Persantin sulla circolazione coronarica.
Deve essere usata cautela nei pazienti con pre-esistente blocco atrioventricolare di 1° grado noto.
Nei pazienti con miastenia grave, si deve considerare la possibilità dell’interazione tra il dipiridamolo e gli inibitori della colinesterasi (vedere paragrafo 4.5).
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I derivati xantinici (che si trovano per esempio nel caffè e nel the) possono ridurre l’effetto vasodilatatorio del dipiridamolo e devono essere quindi evitati nelle 24 ore precedenti l’imaging miocardica con Persantin soluzione per infusione.
Dipiridamolo aumenta i livelli plasmatici e gli effetti cardiovascolari dell’adenosina.
Dipiridamolo può aumentare l’effetto ipotensivo dei medicinali antiipertensivi e può
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contrastare l’effetto anticolinesterasico degli inibitori della colinesterasi e quindi potenzialmente aggravare la miastenia grave.
L’esperienza clinica suggerisce che la sensibilità del test da sforzo condotto con dipiridamolo somministrato per via endovenosa, può essere compromessa se i pazienti sono già in trattamento con dipiridamolo per via orale.
Il trattamento con dipiridamolo orale dovrebbe essere sospeso 24 ore prima del test.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non è stata dimostrata la sicurezza di impiego di Persantin nella donna durante la gravidanza. Gli studi non clinici non hanno evidenziato alcun rischio (vedere paragrafo 5.3). Ciò nondimeno, Persantin non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, particolarmente nei primi tre mesi di gestazione, a meno che i benefici attesi siano superiori ai possibili rischi per il feto. Per tale motivo, l’impiego diagnostico di Persantin soluzione per infusione non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Poiché il dipiridamolo si ritrova nel latte materno, Persantin va impiegato nelle donne che allattano solo se considerato indispensabile dal medico.
Fertilità
Non sono stati condotti studi con Persantin soluzione per infusione sull’effetto sulla fertilità umana. Gli studi non clinici con il dipiridamolo non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione all’indice di fertilità (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di effetti indesiderati quali vertigini durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8) ed invitati ad usare cautela durante la guida o l’utilizzo di macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini devono evitare attività potenzialmente rischiose quali la guida e l’uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
In circa il 47% dei pazienti ai quali viene somministrato dipiridamolo per via endovenosa si verifica un evento avverso, di cui lo 0,26% di tipo grave.
Gli effetti indesiderati sono di seguito elencati per classificazione per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie:
Molto comune ≥ 1/10
Comune
Non comune
Raro
Molto raro
Non nota
≥ 1/100, < 1/10
≥ 1/1.000 < 1/100
≥ 1/10.000, < 1/1.000
< 1/10.000
la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità.
Molto raro: reazione anafilattica.
Non nota: angioedema.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea, vertigini.
Comune: parestesia.
Raro: attacchi ischemici transitori, eventi cerebrovascolari.
Molto raro: accidente cerebrovascolare, convulsioni.
Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Patologie cardiache
Molto comune: dolore al torace/angina pectoris.
Comune: aritmia, tachicardia.
Non comune: infarto del miocardio, bradicardia.
Molto raro: arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare.
Non nota: sincope, arresto sinusale, blocco atrioventricolare.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, vampate di calore, ipertensione arteriosa.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: broncospasmo.
Non nota: laringospasmo.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Non comune: dolore addominale, dispepsia.
Non nota: diarrea, vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non nota: orticaria, eruzioni cutanee.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: mialgia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: astenia.
Raro: morte.
Non nota: edema.
Esami diagnostici
Comune: alterazioni del tratto ST o dell’onda T dell’ECG.
Non nota: alterazioni dell’ECG.
Ad alte dosi di dipiridamolo e.v. come nella imaging cardiaca, sono stati riportati più frequenti e gravi effetti indesiderati rispetto a quanto segnalato durante l’uso e.v. od orale del medicinale alle dosi raccomandate. Nondimeno, tutti i dati disponibili suggeriscono che il rapporto rischio/beneficio è almeno favorevole quanto il rapporto rischio/beneficio dei convenzionali test da sforzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio in questa indicazione. È improbabile che possa accadere un caso di sovradosaggio per la natura stessa della applicazione e condizioni d’uso (cioè una singola somministrazione e.v. in situazione controllata). Sono attesi i segni e i sintomi descritti nel paragrafo „Effetti indesiderati“ che potrebbero essere persino più gravi in singoli casi.
Terapia :
Si consiglia una terapia sintomatica.
Se dovesse manifestarsi intenso dolore al torace o broncospasmo, si può somministrare aminofillina in dosi da 50 a 240 mg per via endovenosa lenta (50–100 mg in 30–60 secondi). A causa della sua elevata distribuzione ai tessuti e della sua eliminazione prevalentemente
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epatica, è improbabile che il dipiridamolo sia accessibile alle procedure per aumentare l’eliminazione.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC07.
Il dipiridamolo inibisce la captazione di adenosina da parte degli eritrociti, delle piastrine e delle cellule endoteliali in vivo e in vitro; l’inibizione raggiunge al massimo l’80% e si verifica alle concentrazioni di 0,5–2 mcg/ml, in modo dose-dipendente. Come conseguenza, aumenta la concentrazione locale di adenosina che può agire sul recettore A2 delle piastrine, stimolando l’adenilatociclasi piastrinica e quindi aumentando i livelli di cAMP delle piastrine. In tal modo viene inibita l’aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli, quali PAF, collagene, ADP. La ridotta aggregazione piastrinica riporta il consumo di piastrine ai livelli normali; inoltre l’adenosina ha un effetto vasodilatatore e questo è uno dei meccanismi mediante i quali il dipiridamolo causa vasodilatazione.
Presumibilmente a causa di un effetto di emostorno, la vasodilatazione indotta da Persantin soluzione per infusione nelle dosi usate nelle tecniche di imaging cardiaca porta ad una ridistribuzione regionale del flusso del circolo coronarico e può portare ad anormalità nella distribuzione del tallio e nella funzione ventricolare in pazienti portatori di malattie coronariche. I vasi normali si dilatano con un flusso aumentato, lasciando una pressione ed un flusso relativamente ridotti nelle aree di stenosi coronariche emodinamicamente importanti.
Il dipiridamolo inibisce le fosfodiesterasi (PDE) in diversi tessuti. Livelli terapeutici inibiscono la cGMP-PDE, incrementando l’aumento in cGMP indotto dall’EDRF (fattore rilasciante di origine endoteliale, identificato con l’ossido di azoto), mentre l’inibizione di cAMP-PDE è debole.
Il dipiridamolo stimola inoltre la biosintesi e il rilascio di prostaciclina da parte dell’endotelio.
Il dipiridamolo riduce la trombogenicità delle strutture subendoteliali aumentando la concentrazione del mediatore protettivo 13-HODE (acido idrossiottadecadienico).
5.2 proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
A causa della sua elevata lipofilia, log P 3,92 (n-ottanolo/0,1 N, NaOH), il dipiridamolo si distribuisce in molti organi. Dopo somministrazione endovenosa (60 mg/75 min), secondo un modello tricompartimentale, si osserva una fase alfa rapida, con un’emivita di circa 3 minuti, che presumibilmente riflette la distribuzione del medicinale dal compartimento centrale ai compartimenti periferici. Il volume apparente di distribuzione del compartimento centrale (Vc) è di circa 5 l (simile al volume plasmatico). Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 100 l e riflette la distribuzione ai vari compartimenti.
Gli studi non clinici indicano che il dipiridamolo si distribuisce preferenzialmente nel fegato, quindi nei polmoni, nei reni, nella milza e nel cuore, non attraversa in quantità rilevanti la barriera emato-encefalica e il passaggio attraverso la placenta è minimo. I dati non clinici hanno anche mostrato che il dipiridamolo può essere eliminato nel latte materno. Il legame del dipiridamolo con le proteine è di circa il 97–99% e avviene principalmente con la glicoproteina alfa 1-acida e con l’albumina.
Metabolismo
Il metabolismo del dipiridamolo avviene nel fegato. Il dipiridamolo viene metabolizzato per coniugazione con l’acido glicuronico a formare principalmente un monoglicuronide e
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soltanto piccole quantità di diglicuronide. Dopo trattamento per via endovenosa, la quantità di glicuronidi è di circa il 10% del totale del medicinale somministrato.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa (60 mg/75 min), secondo un modello tricompartimentale, si osservano una fase beta, con un’emivita di circa 40 minuti (emivita dominante) e una fase di eliminazione terminale prolungata (λΖ) con un’emivita di circa 15 ore. Secondo questo modello, la fase beta rappresenta l’eliminazione della maggior parte del medicinale somministrato ed è responsabile di circa il 70% (insieme alla fase alfa) dell’AUC totale, mentre la fase di eliminazione terminale (circa il 30% dell’AUC totale) rappresenta probabilmente la ridiffusione di una porzione più piccola della dose somministrata dai tessuti a bassa capacità poco accessibili verso il compartimento centrale.
L’eliminazione renale del composto originale è trascurabile (<0,5%). L’eliminazione urinaria del metabolita glicuronide è bassa (<8%), i metaboliti vengono eliminati in massima parte (circa il 95%) nelle feci attraverso la bile, con qualche traccia di ricircolo enteroepatico. La clearance totale è di circa 200 ml/min e il tempo medio di residenza è di 6,4 ore.
Farmacocinetica nei pazienti anziani
Le concentrazioni plasmatiche (determinate come AUC) negli anziani (> 65 anni) sono risultate superiori di circa il 30–50% per il trattamento orale rispetto a soggetti più giovani (< 55 anni). La differenza è dovuta principalmente alla clearance ridotta.
Si attende una più lenta diminuzione della concentrazione plasmatica a seguito del trattamento e.v.
Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni epatiche
I pazienti affetti da insufficienza epatica non mostrano alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di dipiridamolo, a parte un aumento dei glicuronidi (farmacodinamicamente a bassa attività). Si suggerisce di dosare il dipiridamolo senza restrizioni, fintanto che non vi siano prove cliniche di insufficienza epatica.
Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni renali
Dato che l’eliminazione renale è molto bassa (5%), non si prevede alcuna variazione della farmacocinetica nei casi di insufficienza renale. Nello studio clinico ESPS2 nei pazienti con clearance di creatinina compresa tra circa 15 ml/min e >100 ml/min non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di dipiridamolo o del suo metabolita glucoronide se i dati vengono rapportati all’età dei pazienti.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Il dipiridamolo ha una tossicità acuta orale molto bassa con una LD50 ≥ 6 g/kg nei roditori e 300–400 mg/kg nei cani. La tossicità nettamente superiore dopo somministrazione endovenosa tra 60 e 200 mg/kg nei cani e nei ratti, rispettivamente, suggerisce uno scarso assorbimento dopo somministrazione orale di alti dosaggi. Le uniche lesioni riscontrate agli organi nei cani sono state delle ulcere gastriche. Si ritiene che la causa del decesso sia stata l’insufficienza cardiovascolare acuta.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute il dipiridamolo è risultato ben tollerato in tutte le specie studiate. I NOAEL ottenuti negli studi orali sono stati 10 mg/kg/die nei cani, 50 mg/kg/die nei ratti e 60 mg/kg/die nei babbuini. Nei ratti anche dosi maggiori fino a 600 mg/kg non hanno rivelato effetti tossici gravi ma solo un ridotto incremento del peso corporeo ed un leggero aumento del peso del fegato, anche dopo 18 mesi di somministrazione giornaliera. Nello studio sulle scimmie non è stato raggiunto l’intervallo di tossicità. Negli studi sui cani sono state osservate alterazioni tossiche dipendenti dalla dose a carico di cuore, vasi e reni a dosaggi ≥ 20 mg/kg/die. Le alterazioni nel cuore e nei vasi sotto
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forma di lesioni da getto e panarterite sono stati descritti per gli inibitori della fosfodiesterasi e i vasodilatatori e si ritiene che riflettano una particolare sensibilità del cane in seguito al disturbo prolungato dei meccanismi omeostatici, dovuto ad effetti farmacodinamici esagerati. Non si attendono effetti comparabili nell’uomo come mostrato negli studi con minoxidil. La tossicità renale si è manifestata clinicamente con creatinina plasmatica aumentata e albuminuria e si ritiene essa sia secondaria a modifiche nei parametri emodinamici.
Gli studi orali sulla tossicità riproduttiva non hanno rivelato alcun effetto embrio/fetotossico durante l’organogenesi o nella fase perinatale. I NOAEL per l’embrio/fetotossicità sono stati 40 mg/kg/die nei conigli, 125 mg/kg/die nei topi e 1000 mg/kg/die nei ratti. Nello studio perinatale nei ratti dosi superiori a 100 mg/kg/die hanno mostrato un aumento della mortalità perinatale e un ridotto sviluppo del peso corporeo della progenie. La fertilità dei ratti non è stata compromessa fino a 1250 mg/kg/die. Le indagini autoradiografiche nei ratti hanno mostrato che la progenie era esposta alla sostanza in esame in una bassa proporzione della dose. E’ stato stimato che circa lo 0,032% di una dose complessiva di dipiridamolo di 25 mg viene eliminata nel latte materno di femmine di coniglio.
Gli studi di genotossicità in-vitro e in-vivo non hanno rivelato alcun effetto mutageno o clastogenico fino alle massime concentrazioni possibili. Gli studi di cancerogenesi nei ratti e topi fino a 75 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna indicazione di potenziale tumorigenico.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Acido tartarico, polietilenglicole 600, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 incompatibilità
Per particolarità fisico-chimiche, le fiale possono essere diluite solo con soluzioni glucosate o clorurosodiche.
6.3 periodo di validità
3 anni
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Le soluzioni pronte per l’uso non possono essere conservate per più di 8 ore. Proteggere dalla luce.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Astuccio da 10 fiale da 2 ml di vetro incolore di classe idrolitica I
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
FIALE A PREROTTURA, NON OCCORRE LA LIMETTA
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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Glenwood GmbH
Pharmazeutische Erzeugnisse
Arabellastr. 17
81925 Monaco
Germania
8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
PERSANTIN 10 mg/2 ml soluzione per infusione 10 fiale da 2 ml A.I.C. n. 016521041
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
19.01.1976 / 31.05.2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE PERSANTIN 75 mg compresse rivestite
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
una compressa contiene: dipiridamolo 75 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3.
4.
Compresse rivestite.
4.1 indicazioni terapeutiche
Persantin 75 mg – compresse rivestite è indicato:
come terapia aggiuntiva nel trattamento orale anticoagulante per la prevenzione della embolia da trombi associata alle protesi meccaniche valvolari cardiache.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Persantin 75 mg – compresse rivestite : il range di dosaggio raccomandato è di 300–450 mg al giorno in dosi refratte; nei casi gravi la dose giornaliera totale può essere aumentata a 600 mg.
I dati disponibili sull’uso di Persantin 75 mg compresse rivestite nei bambini è limitato.
Il suo uso, pertanto, non è raccomandato in età pediatrica.
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4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
L’uso del prodotto è controindicato in caso di rari problemi ereditari che possono essere incompatibili con uno degli eccipienti (vedere paragrafo 4.4).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Il dipiridamolo si comporta, tra l’altro, come vasodilatatore. Dovrebbe essere impiegato con cautela in pazienti con gravi malattie a carico delle arterie coronarie quali angina instabile, infarto miocardico recente, ostruzione del flusso ventricolare sinistro, instabilità emodinamica (es. insufficienza cardiaca non compensata), ipotensione.
L’esperienza clinica suggerisce che i pazienti in trattamento con dipiridamolo per via orale che debbano essere anche sottoposti ad un test in condizioni di stress farmacologico con dipiridamolo per via endovenosa, dovrebbero sospendere la terapia orale 24 ore prima di sottoporsi al test stesso. La mancata osservanza di questa avvertenza può compromettere la sensibilità del test.
In pazienti affetti da miastenia grave, può rendersi necessaria una modifica dello schema di trattamento in caso di cambiamento nel dosaggio di dipiridamolo (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati segnalati rari casi in cui il dipiridamolo, nella forma non coniugata, è risultato incluso nei calcoli biliari in percentuali variabili (fino al 70% del peso a secco del calcolo). Ciò si è verificato in pazienti anziani con segni di colangite ascendente, trattati per diversi anni con dipiridamolo per via orale. Non ci sono indicazioni che il dipiridamolo abbia determinato l’inizio della formazione dei calcoli in questi pazienti. E’ possibile che la deglucuronicazione batterica del dipiridamolo coniugato nella bile sia il meccanismo responsabile dell’inclusione del dipiridamolo nei calcoli biliari.
Persantin 75 mg compresse rivestite contiene saccarosio: una compressa ne contiene 29 mg, pari a 232 mg per dose massima giornaliera raccomandata. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Persantin 75 mg compresse rivestite contiene l’eccipiente giallo tramonto FCF (E 110) che può causare reazioni allergiche.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il dipiridamolo determina un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti cardiovascolari dell’adenosina: occorre pertanto considerare l’opportunità di una modifica dei dosaggi di adenosina.
Quando il dipiridamolo viene impiegato in associazione con qualsiasi sostanza che abbia un effetto sulla coagulazione come anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici, occorre tener conto del profilo di sicurezza di questi medicinali.
L’aggiunta di dipiridamolo all’acido acetilsalicilico non ha comportato un aumento nell’incidenza dei casi di sanguinamento; inoltre, con la somministrazione concomitante di dipiridamolo e warfarin non sono stati osservati aumenti nella frequenza o nella gravità degli episodi di sanguinamento rispetto alla monoterapia con warfarin.
Il dipiridamolo può accentuare l’effetto ipotensivo dei medicinali antiipertensivi ed ostacolare l’effetto terapeutico degli inibitori delle colinesterasi, aggravando quindi, potenzialmente, la miastenia grave (vedere anche paragrafo 4.4).
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non è stata dimostrata la sicurezza di impiego di Persantin nella donna durante la
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gravidanza, tuttavia Persantin è stato impiegato per molti anni senza alcuna conseguenza in tal senso. Gli studi non clinici non hanno evidenziato alcun rischio (vedere paragrafo 5.3). Ciò nondimeno, Persantin non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, particolarmente nei primi tre mesi di gestazione, a meno che i benefici attesi siano superiori ai possibili rischi per il feto.
Allattamento
Durante l’allattamento, Persantin va impiegato solo se considerato indispensabile dal medico. Fertilità
Non sono stati condotti studi con Persantin sull’effetto sulla fertilità umana. Gli studi non clinici con il dipiridamolo non indicano effetti nocivi diretti o indiretti in relazione all’indice di fertilità (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di effetti indesiderati quali vertigini durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8) ed invitati ad usare cautela durante la guida o l’utilizzo di macchinari. Se i pazienti avvertono vertigini devono evitare attività potenzialmente rischiose quali la guida e l’uso di macchinari.
4.8 effetti indesiderati
Alle dosi terapeutiche, gli effetti indesiderati sono solitamente lievi e transitori.
Gli effetti indesiderati sono di seguito elencati per classificazione per sistemi e organi e per frequenza, secondo le seguenti categorie:
Molto comune ≥ 1/10
Comune
Non comune
Raro
Molto raro
Non nota
≥ 1/100, < 1/10
≥ 1/1.000, < 1/100
≥ 1/10.000, < 1/1.000
< 1/10.000
la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili
Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota: trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: ipersensibilità, angioedema.
Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea, vertigini.
Patologie cardiache Comune: angina pectoris. Non nota: tachicardia.
Patologie vascolari
Non nota: ipotensione, vampate di calore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non nota: broncospasmo
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea, nausea.
Comune: vomito.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
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Documento reso disponibile da AIFA il 05/01/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Comune: eruzioni cutanee. Non nota: orticaria.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non nota: emorragia post-procedurale, emorragia operatoria.
E’ stato osservato un peggioramento della sintomatologia delle coronaropatie e la presenza di dipiridamolo nei calcoli biliari (si veda paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
A causa dell’esiguo numero di casi, vi è un’esperienza limitata per il sovradosaggio da dipiridamolo. Si possono attendere sintomi quali sensazione di calore, vampate, sudorazione, irrequietezza, sensazione di debolezza, vertigini e dolori anginosi; si potrebbero verificare ipotensione e tachicardia.
Trattamento
Si consiglia una terapia sintomatica. Si deve prendere in considerazione una procedura per la decontaminazione gastrica. La somministrazione di derivati xantinici (ad es. aminofillina) può contrastare gli effetti emodinamici del sovradosaggio da dipiridamolo. A causa della sua elevata distribuzione nei tessuti e della sua eliminazione prevalentemente epatica, è improbabile che il dipiridamolo sia accessibile alle procedure per aumentare l’eliminazione.
5. proprieta’ farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC07.
Il dipiridamolo inibisce la captazione di adenosina da parte degli eritrociti, delle piastrine e delle cellule endoteliali in vivo e in vitro; l’inibizione raggiunge al massimo l’80% e si verifica alle concentrazioni terapeutiche (0,5–2 mcg/ml), in modo dose-dipendente. Come conseguenza, aumenta la concentrazione locale di adenosina che può agire sul recettore A2 delle piastrine, stimolando l’adenilatociclasi piastrinica e quindi aumentando i livelli di cAMP delle piastrine. In tal modo viene inibita l’aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli, quali PAF, collagene, ADP. La ridotta aggregazione piastrinica riporta il consumo di piastrine ai livelli normali; inoltre l’adenosina ha un effetto vasodilatatore e questo è uno dei meccanismi mediante i quali il dipiridamolo causa vasodilatazione. Il dipiridamolo inibisce le fosfodiesterasi (PDE) in diversi tessuti. Livelli terapeutici inibiscono la cGMP-PDE, incrementando l’aumento in cGMP indotto dall’EDRF (fattore rilasciante di origine endoteliale, identificato con l’ossido di azoto), mentre l’inibizione di cAMP-PDE è debole.
Il dipiridamolo stimola inoltre la biosintesi e il rilascio di prostaciclina da parte dell’endotelio.
Il dipiridamolo riduce la trombogenicità delle strutture subendoteliali aumentando la concentrazione del mediatore protettivo 13-HODE (acido idrossiottadecadienico).
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5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Persantin 75 mg – compresse rivestite
Dopo somministrazione delle compresse rivestite si osserva un tempo di latenza di 10–15 min associato alla disgregazione della compressa e allo svuotamento gastrico. In seguito il medicinale è assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono dopo 1 ora. La media geometrica (intervallo) delle concentrazioni plasmatiche di picco in condizioni di stato stazionario con 75 mg tre volte al giorno sono state pari a 1,86 µg/ml (1,23–3,27 µg/ml), e le concentrazioni di valle sono state pari a 0,13 µg/ml (0,06–0,26 µg/ml). Con 75 mg quattro volte al giorno le concentrazioni di picco corrispondenti sono state pari a 1,54 µg/ml (0,975–2,17 µg/ml), le concentrazioni di valle sono state pari a 0,269 µg/ml (0,168–0,547 µg/ml). Con 100 mg quattro volte al giorno le concentrazioni di picco corrispondenti sono state pari a 2,36 µg/ml (1,13–3,81 µg/ml), le concentrazioni di valle sono state pari a 0,432 µg/ml (0,186–1,38 µg/ml). E’ stata dimostrata la linearità della dose di dipiridamolo dopo somministrazione di una singola dose nell’intervallo 25–150 mg.
Le valutazioni farmacocinetiche e i risultati sperimentali nelle condizioni di stato stazionario indicano che schemi posologici con somministrazioni tre o quattro volte al giorno sono adeguati. Il trattamento con le compresse di dipiridamolo allo stato stazionario fornisce una biodisponibilità assoluta di circa il 60% e una biodisponibilità relativa di circa il 95% rispetto ad una soluzione somministrata per via orale. Ciò è dovuto in parte ad un effetto di primo passaggio dal fegato che rimuove circa 1/3 della dose somministrata ed in parte ad un assorbimento incompleto.
Distribuzione
A causa della sua elevata lipofilia, log P 3,92 (n-ottanolo/0,1 N, NaOH), il dipiridamolo si distribuisce in vari organi. Gli studi non clinici indicano che il dipiridamolo si distribuisce preferenzialmente nel fegato, quindi nei polmoni, nei reni, nella milza e nel cuore, non attraversa in quantità rilevanti la barriera emato-encefalica e il passaggio attraverso la placenta è minimo. I dati non clinici hanno anche mostrato che il dipiridamolo può essere eliminato nel latte materno.
Il legame del dipiridamolo con le proteine è di circa il 97–99% e avviene principalmente con la glicoproteina alfa 1-acida e con l’albumina.
Metabolismo
Il metabolismo del dipiridamolo è epatico, mediante coniugazione con acido glucuronico, con formazione principalmente del monoglucuronide e di piccole frazioni del diglucuronide. Nel plasma, dopo somministrazione orale, ca. l’80% della quantità totale è presente come composto inalterato, il 20% come monoglucuronide.
Eliminazione
Sono state calcolate emivite dominanti nell’intervallo 2,2–3 ore dopo somministrazione di Persantin. Si osserva un’emivita di eliminazione terminale prolungata di circa 15 ore. Questa fase di eliminazione terminale è di importanza relativamente minore in quanto rappresenta una piccola parte della AUC totale, come evidenziato dal fatto che lo stato stazionario si raggiunge entro 2 giorni sia con somministrazioni tre volte al giorno, sia quattro volte al giorno. Non è presente un accumulo significativo di medicinale con dosi ripetute. L’eliminazione renale del dipiridamolo tal quale è trascurabile (< 0,5%) e anche quella del metabolita coniugato con acido glucuronico è modesta (5%); i metaboliti vengono escreti principalmente (circa il 95%) attraverso le vie biliari e quindi con le feci e vi sono alcune evidenze di ricircolo entero-epatico. La clearance totale è circa 250 ml/min e il tempo medio di residenza è circa 8 ore (risultante da un MRT intrinseco di circa 6,4 ore e un tempo medio di assorbimento di 1,4 ore).
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Farmacocinetica nei pazienti anziani
Le concentrazioni plasmatiche negli anziani (> 65 anni), determinate in base all’AUC, sono risultate del 50% circa superiori a quelle misurate nei soggetti giovani (< 55 anni).
Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni epatiche
Nei pazienti con insufficienza epatica non si osservano variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di dipiridamolo, mentre si ha un aumento dei metaboliti glucuronidi (farmacologicamente inattivi). Si consiglia di impiegare le normali dosi di dipiridamolo, a meno che vi siano evidenze cliniche di insufficienza epatica.
Farmacocinetica nei pazienti con disfunzioni renali
Poiché l’eliminazione renale è minima (5%) non si attendono variazioni nella farmacocinetica in caso di insufficienza renale.
5.3 dati preclinici di sicurezza
Il dipiridamolo ha una tossicità acuta orale molto bassa con una LD50 ≥ 6 g/kg nei roditori e 300–400 mg/kg nei cani. La tossicità nettamente superiore dopo somministrazione endovenosa tra 60 e 200 mg/kg nei cani e nei ratti, rispettivamente, suggerisce uno scarso assorbimento dopo somministrazione orale di alti dosaggi. Le uniche lesioni riscontrate agli organi nei cani sono state delle ulcere gastriche. Si ritiene che la causa del decesso sia l’insufficienza cardiovascolare acuta.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute il dipiridamolo è risultato ben tollerato in tutte le specie studiate. I NOEL ottenuti negli studi orali sono stati 10 mg/kg/die nei cani, 50 mg/kg/die nei ratti e 60 mg/kg/die nei babbuini. Nei ratti anche dosi maggiori fino a 600 mg/kg non hanno rivelato effetti tossici gravi ma solo un ridotto incremento del peso corporeo ed un leggero aumento del peso del fegato, anche dopo 18 mesi di somministrazione giornaliera. Nello studio sulle scimmie non è stato raggiunto l’intervallo di tossicità. Negli studi sui cani sono state osservate alterazioni tossiche dipendenti dalla dose a carico di cuore, vasi e reni a dosaggi ≥ 20 mg/kg/die. Le alterazioni nel cuore e nei vasi sotto forma di lesioni da getto e panarterite sono stati descritti per gli inibitori della fosfodiesterasi e i vasodilatatori e si ritiene che riflettano una particolare sensibilità del cane in seguito al disturbo prolungato dei meccanismi omeostatici, dovuto ad effetti farmacodinamici esagerati. Non si attendono effetti comparabili nell’uomo come mostrato negli studi con minoxidil. La tossicità renale si è manifestata clinicamente con creatinina plasmatica aumentata e albuminuria e si ritiene essa sia secondaria a modifiche nei parametri emodinamici.
Gli studi orali sulla tossicità riproduttiva non hanno rivelato alcun effetto embrio/fetotossico durante l’organogenesi o nella fase perinatale. I NOEL per l’embrio/fetotossicità sono stati 40 mg/kg/die nei conigli, 125 mg/kg/die nei topi e 1000 mg/kg/die nei ratti. Nello studio perinatale nei ratti dosi superiori a 100 mg/kg/die hanno mostrato un aumento della mortalità perinatale e un ridotto sviluppo del peso corporeo della progenie. La fertilità dei ratti non è stata compromessa fino a 1250 mg/kg/die. Le indagini autoradiografiche nei ratti hanno mostrato che la progenie era esposta alla sostanza in esame in una bassa proporzione della dose. E’ stato stimato che circa lo 0,032% di una dose complessiva di dipiridamolo di 25 mg viene eliminata nel latte materno di femmine di coniglio.
Gli studi di genotossicità in-vitro e in-vivo non hanno rivelato alcun effetto mutageno o clastogenico fino alle massime concentrazioni possibili. Gli studi di cancerogenesi nei ratti e topi fino a 75 mg/kg/die non hanno mostrato alcuna indicazione di potenziale tumorigenico.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
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Calcio idrogeno fosfato anidro, amido di mais secco, amido modificato, silice colloidale, magnesio stearato, talco, saccarosio, gomma arabica, E 110, E 171, PEG 6000, cera bianca, cera carnauba.
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Astuccio contenente 3 blister in alluminio/PVC/PVDC bianco opaco da 10 compresse rivestite.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Non pertinente.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Glenwood GmbH
Pharmazeutische Erzeugnisse
Arabellastr. 17
81925 Monaco
Germania
8. numero dell’autorizzazione alla immissione in commercio
30 compresse rivestite da 75 mg – AIC n. 016521039
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 20 dicembre 1973
Data del rinnovo più recente: 01 giugno 2010