1. denominazione del medicinale

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse

Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse

Ogni compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 1,67 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide.

Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse

Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamine equivalenti a 3,34 mg di perindopril e 1,25 mg di indapamide.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamine equivalenti a 6,68 mg di perindopril e 2,5 mg di indapamide.

3. forma farmaceutica

3. forma farmaceuticaCom­pressa.

Compresse da bianche a biancastre, rotonde, leggermente biconvesse con i bordi smussati, incise con una linea breve su un lato.

Compresse da bianche a biancastre, rotonde, leggermente biconvesse, con una linea di incisione da un lato e i bordi smussati. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

Compresse da bianche a biancastre, rotonde, leggermente biconvesse con una linea di incisione da un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione essenziale.

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con il perindopril in monoterapia.

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti la cui pressione è già controllata con il perindopril e l’indapamide somministrati contemporaneamente alla stessa dose.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse

La dose abituale è di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Se la pressione sanguigna non è controllata dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse

Una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1, 25 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Quando possibile, si raccomanda la titolazione individuale della dose con i componenti. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1, 25 mg compresse deve essere usato quando la pressione sanguigna non viene adeguatamente controllata da Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse (dove disponibile).

Se clinicamente appropriato, può essere considerato un passaggio diretto dalla monoterapia a Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

La dose abituale è di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg al giorno in dose singola, da prendere preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

Il trattamento deve essere iniziato alla dose normale di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg al giorno.

Il trattamento deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta pressoria e la funzione renale.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

Negli anziani la creatinina plasmatica deve essere aggiustata in relazione all’età, al peso e al sesso. Gli anziani possono essere trattati se la loro funzione renale è normale e dopo aver considerato la risposta pressoria.

Pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4)

Il trattamento è controindicato, in caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min), la dose massima deve essere di una compressa di Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg al giorno. Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose adeguata di combinazione libera.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

Il trattamento è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min).

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con clearance della creatinina pari o superiore a 60 ml/min.

Il follow-up medico abituale deve includere il frequente monitoraggio della creatinina e del potassio.

Pazienti con danno renale (vedere pargrafo 4.4)

Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica.

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04 2/21

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con moderata compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril/in­dapamide nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state determinate.

Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril/in­dapamide nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state determinate.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti poiché l’efficacia e la tollerabilità di perindopril/in­dapamide nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state determinate.

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3 controindi­cazioni

Correlate al perindopril:

– Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE inibitore

– Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a una precedente terapia con ACE inibitori;

– Angioedema ereditario o idiopatico;

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Sandoz con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Correlate all’indapamide:

– Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonamidico.

– Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min);

– Encefalopatia epatica;

– Grave compromissione epatica;

– Ipopotassiemia;

– Come norma generale, questo farmaco non è consigliabile in associazione con agenti non antiaritmici che causano torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz :

–

A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Sandoz compresse non deve essere usato in:

– pazienti in dialisi

– pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04

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Documento reso disponibile da AIFA il 05/03/2019

Comuni al perindopril e all’indapamide:

Esclusivamente per Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse

Per la combinazione a bassa dose Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg non è stata dimostrata una significativa riduzione delle reazioni avverse al farmaco rispetto alle dosi più basse approvate dei mono-componenti individuali ad eccezione che per l’ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincratiche se il paziente viene esposto simultaneamente a due agenti antipertensivi per lui nuovi. Per minimizzare questo rischio il paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio:

L’associazione di litio con la combinazione di perindopril/in­dapamide non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5.)

Correlate al perindopril:

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Neutropenia/a­granulocitosi:

Sono state riferite neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che ricevono ACE inibitori. In pazienti con normale funzione renale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunodepressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di una preesistente funzionalità renale ridotta. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio frequente della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Ipersensibilità/an­gioedema

È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril. Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi il perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. In quei casi in cui il gonfiore è limitato al volto e alle labbra la condizione si è risolta generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi.

Angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Laddove c’è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere epinefrina sottocutanea soluzione 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure che assicurino la pervietà delle vie aree.

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04

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È stato riferito che i pazienti neri trattati con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri.

Nei pazienti con un’anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono tomografia computerizzata dell’addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizza­zione:

Ci sono stati casi isolati di pazienti trattati con ACE inibitori che hanno manifestato reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali durante il trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici trattati con desensibilizzazione ed evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia contro il veleno. Tuttavia queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell’ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia gli ACE inibitori che la desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi:

Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ciascuna aferesi.

Pazienti in emodialisi:

Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio

La combinazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio e sali di potassio non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Correlate all’indapamide:

In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono provocare un’encefalopatia epatica. Se ciò accade, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04

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Fotosensibilità:

Con i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Precauzioni per l’uso

Comuni a perindopril e indapamide:

Danno renale:

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma con conclamata insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando un dosaggio inferiore oppure uno solo dei componenti.

I controlli di follow-up devono includere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale.

Solitamente il farmaco non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante.

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico:

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici.

Una ipotensione marcata può richiedere una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Una ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia ed una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti.

Potassiemia:

L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipopotassiemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo associato ad un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Lattosio:

Correlate al perindopril:

Tosse:

É stata riportata la comparsa di tosse secca a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia comunque preferibile, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.

Popolazione pediatrica:

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04

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L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idroelettroli­tica, ecc…):

Soprattutto nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi edemato-ascitica.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad un dosaggio più basso, con incrementi progressivi.

Persone anziane :

Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. Il dosaggio iniziale deve essere adattato successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Pazienti con aterosclerosi nota:

Il rischio di ipotensione sussiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento ad un basso dosaggio.

Ipertensione nefrovascolare:

Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizza­zione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile.

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg compresse

Qualora Perindopril e Indapamide Sandoz venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a basso dosaggio, monitorando la funzione renale ed i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

Il trattamento con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è appropriato in pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta poiché il trattamento deve essere in ambiente ospedaliero e a un dosaggio più basso rispetto a Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg /2,5 mg.

Altri pazienti a rischio:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendenti (tendenza spontanea all’innalzamento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta, pertanto Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è adatto per il dosaggio iniziale. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Pazienti diabetici:

I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, e più precisamente durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore.

Differenze etniche:

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04 7/21

Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antiipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti di colore rispetto ai soggetti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.

Chirurgia/anes­tesia:

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo.

Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica:

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica:

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8).

Iperpotassiemia:

É stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di potassio in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia include insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti – in particolare stati di disidratazione – scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, oppure in pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l’uso concomitante degli agenti sopra riportati viene ritenuto appropriato, è necessario utilizzarli con cautela, monitorando frequentemente la potassiemia (vedere paragrafo 4.5).

Correlate all’indapamide:

Squilibrio idroelettrolitico:

Natriemia:

La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione della natriemia può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire dei controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Potassiemia:

La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi. La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti – politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04 8/21

In questi casi, infatti, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipopotassiemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.

Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

L’accertamento di ipopotassiemia richiede la sua immediata correzione.

Calcemia:

I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea.

Glicemia:

Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia.

Acido urico:

Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

Funzione renale e diuretici:

I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell’adulto).

Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft:

clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina

con: età espressa in anni peso corporeo in kg livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente.

Sportivi:

Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide:

Uso concomitante sconsigliato:

Litio: sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04

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può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne così il rischio di tossicità con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

– Baclofene: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale, ed adattare la posologia dell’antiiper­tensivo, se necessario.

– Farmaci antiinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ad alto dosaggio): La somministrazione simultanea di ACE inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico ad alti regimi di dosaggio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può causare una attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, ed innalzare i livelli di potassio, specie in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, e la funzione renale monitorata dall’inizio della terapia e successivamente ad intervalli regolari.

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:

– Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

– Corticosteroidi, tetracosactide: Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi).

– Altri antiipertensivi: L’uso di altri farmaci antiipertensivi con perindopril/in­dapamide può indurre un ulteriore calo pressorio.

Correlate al perindopril:

– I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante sconsigliato:

Racecadotril

E’ noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

– Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, da solo o in associazione), potassio (sali): gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio, per es. spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio, possono causare una significativa iperpotassiemia (potenzialmente letale). Se l’uso concomitante risultasse comunque indicato a fronte di una ipopotassiemia documentata, è necessario usare cautela durante la somministrazione ed effettuare frequenti controlli della potassiemia ed ECG.

– Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo):

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrago 4.4).

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Uso concomitante che richiede particolare cautela:

– Antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemizzanti): Riportate con captopril ed enalapril.

L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con sulfamidici ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (miglioramento della tolleranza al glucosio con conseguente riduzione della necessità di insulina).

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:

– Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia.

– Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

– Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa): il trattamento antecedente con alte dosi di diuretici può portare a deplezione della volemia con rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.

– Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.

Correlate all’indapamide:

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

– Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela quando viene usato in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come: gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilium, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); i benzamidici (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.

– Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti.

– Glicosidi cardiaci: l’ipopotassiemia favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario.

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:

– Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna.

– Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usati alti dosaggi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

– Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria.

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– Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei componenti individuali di questa combinazione sulla gravidanza e sull’allattamento, Perindopril e Indapamide Sandoz non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante l’allattamento. Occorre pertanto prendere la decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere Perindopril e Indapamide Sandoz tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Raccomandazioni correlate al perindopril:

L’uso di ACE inibitori non è consigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il 2° ed il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale.

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Raccomandazioni correlate all’indapamide:

L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati esposti poco prima della nascita.

Allattamento:

L’uso di Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante l’allattamento.

Raccomandazioni correlate al perindopril:

L’uso di perindopril durante l’allattamento al seno è sconsigliato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo e sono preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza accertato durante l’allattamento, soprattutto nell’allattamento al seno di un neonato o di un prematuro.

Raccomandazioni correlate all’indapamide:

L’indapamide è escreto nel latte materno umano, ed è strettamente correlato ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, ad una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfamidici, ipopotassiemia ed ittero nucleare.

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04 12/21

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Correlati a perindopril, indapamide e a Perindopril e Indapamide Sandoz :

Né i due principi attivi, né l’associazione hanno una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate al calo pressorio, specialmente all’inizio del trattamento o in associazione con un altro farmaco antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare alterata.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, divisi per classe di frequenza come segue:

Molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1000, <1/100)

raro (≥1/10000, <1/1000)

molto raro (<1/10000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro :

– Trombocitopenia, leucopenia/ne­utropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica.

– L’anemia (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata in circostanze specifiche a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (in pazienti che avevano subito un trapianto di rene o sottoposti ad emodialisi).

Disturbi psichiatrici

Non comune:

– Disturbi dell’umore o del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune:

- Parestesia, cefalea, astenia, capogiri, vertigini.

Molto raro:

– Confusione.

Non nota:

-Sincope

Patologie dell’occhio

Comune:

– Disturbi visivi.

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Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune:

– Tinnito.

Patologie vascolari

Comune:

– Ipotensione, ortostatica e non (vedere paragrafo 4.4).

Patologie cardiache

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune:

– Con l’utilizzo degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stata riportata la comparsa di tosse secca, caratterizzata da persistenza e da scomparsa alla sospensione del trattamento. In presenza di questi sintomi, deve essere presa in considerazione una eziologia iatrogena. Dispnea.

Non comune:

– Broncospasmo.

Molto raro:

– Polmonite eosinofila, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune:

– Stipsi, secchezza della bocca , nausea, dolore epigastrico, anoressia, vomito, dolore addominale, disturbi del gusto, dispepsia, diarrea.

Molto raro:

– Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro:

– Epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).

Non nota:

– In caso di insufficienza epatica, esiste la possibilità di comparsa di encefalopatia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:

– Rash, prurito, eruzioni maculopapulose.

Non comune:

– Angioedema del viso, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).

– Reazioni di ipersensibilità, prevalentemente a livello dermatologico, in soggetti con predisposizione a manifestazioni allergiche ed asmatiche.

– Porpora.

– Possibile peggioramento di lupus eritematoso acuto sistemico preesistente.

Raro:

– Aggravamento della psoriasi.

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Molto raro:

– Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven Johnson.

– Sono stati riportati casi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune:

– Crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune:

– Insufficienza renale.

Molto raro:

– Insufficienza renale acuta.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune:

– Impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:

– Astenia.

Non comune:

– Sudorazione.

Esami diagnostici

Non nota:

– Elettrocardiogramma con QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

– Innalzamento dei livelli di uricemia e glicemia durante il trattamento.

– Aumento dei livelli degli enzimi epatici

– Lieve aumento dell’urea e della creatinina plasmatica, reversibile alla sospensione del trattamento. Questo aumento è più frequente in caso di stenosi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza renale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro:

– Ipercalcemia.

Non nota

- Deplezione di potassio con riduzione particolarmente grave dei livelli di potassio in alcune popolazioni a rischio (vedere paragrafo 4.4).

– Aumento dei livelli di potassio, generalmente transitorio

– Iponatremia con ipovolemia che provoca disidratazione e ipotensione ortostatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi

L’effetto indesiderato più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, capogiro, sonnolenza, confusione

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Trattamento

Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministra­zione di carbone attivo, ripristinando l’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato.

Se si verifica una marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica.

Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, associazioni, perindopril e diuretici, Codice ATC: C09BA04

Perindopril e Indapamide Sandoz è costituito dall’associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione

Correlato a Perindopril e Indapamide Sandoz:

Gli effetti antiipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril e Indapamide Sandoz.

Correlato al perindopril:

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.

Di conseguenza si ottiene:

– una riduzione della secrezione di aldosterone,

– un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale sul letto vascolare nel muscolo e nel rene, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante trattamento cronico.

L’azione antiipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali.

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– con un effetto vasodilatatore venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico,

– con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

RCP PERINDOPRIL E INDAPAMIDE SZ 1711_04 16/21

– una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell’indice cardiaco,

– un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.

Anche le prove da sforzo risultano migliorate.

Correlato all’indapamide:

L’indapamide è un derivato sulfamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo così la diuresi ed esercitando un’azione antiipertensiva.

Effetti farmacodinamici

Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz:

Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril e Indapamide Sandoz esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta.

Questo effetto antiipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.

L’effetto dell’associazione Perindopril e Indapamide Sandoz 2mg/0,625mg a basse dosi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato studiato.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato e attivo, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/in­dapamide sulla ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) comparandolo con enalapril in monoterapia.

Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS [definita dall’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/ m2 nella donna] sono stati randomizzati al trattamento con perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno della durata di un anno. La dose è stata adattata in base alla pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril pari a 8 mg e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti sono rimasti in trattamento con perindopril 2mg/indapamide 0,625mg (versus 20% con enalapril 10mg).

Alla fine del trattamento, l’IMVS riportava una riduzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutti i pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (95% CI (11,5,–5,0), p < 0,0001).

Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/in­dapamide superiori rispetto a quelle autorizzate per questo prodotto.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p < 0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,–0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/in­dapamide.

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Correlate al perindopril:

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta.

Il picco dell’effetto antiipertensivo si raggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo un’unica somministrazione, e l’efficacia antiipertensiva permane per più di 24 ore.

L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%.

Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi.

La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rebound sull’ipertensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia causata dal diuretico in monoterapia.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in TYpe 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con il diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Correlate all’indapamide:

L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime.

La sua azione antiipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari.

L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una certa dose, i diuretici tiazidici e diuretici correlati raggiungono un plateau dell’effetto antiipertensivo, con un successivo aumento continuo degli effetti indesiderati. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.

Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine l’indapamide negli ipertesi: – non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL,

– non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz

La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente.

Correlate al perindopril:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Biotrasformazione

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico nella forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3 – 4 ore.

Poichè l’assunzione di cibo diminuisce la quantità di perindoprilato prodotta e quindi la sua biodisponibilità, il sale di perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima di un pasto.

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. È auspicabile un aggiustamento del dosaggio in caso di compromissione renale, in base alla gravità della disfunzione (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Compromissione epatica

La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotta non è ridotta, e quindi non è necessario un adattamento della posologia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Correlate all’indapamide:

Assorbimento

L’indapamide è assorbito rapidamente e totalmente dal tratto digestivo.

Il picco plasmatico si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79 %.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70 % della dose) e fecale (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.

Danno renale

I parametri farmacocinetici non appaiono modificati nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Sandoz ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione in­duce

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tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane ed un aumento degli effetti maternotossici nel ratto (rispetto al perindopril).

Questi effetti indesiderati, però, si sono manifestati a dosaggi che corrispondono a un margine di sicurezza molto marcato rispetto a quello delle dosi utilizzate in terapia.

Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril ed indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cloruro di calcio esaidrato

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Cellulosa microcristallina

Idrogeno carbonato di sodio

Silice colloidale idrata

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse

Perindopril e Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg compresse

Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione epatica.

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Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con moderata compromissione epatica.

4.3 controindicazioni

Correlate al perindopril:

– Ipersensibilità al perindopril o a qualsiasi altro ACE inibitore

– Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a una precedente terapia con ACE inibitori;

– Angioedema ereditario o idiopatico;

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Sandoz con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml / min / 1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Correlate all’indapamide:

– Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonamidico.

– Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min);

– Encefalopatia epatica;

– Grave compromissione epatica;

– Ipopotassiemia;

– Come norma generale, questo farmaco non è consigliabile in associazione con agenti non antiaritmici che causano torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz :

• Compromissione renale grave e moderata (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min)

  A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Sandoz compresse non deve essere usato in:

  – pazienti in dialisi

  – pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

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Documento reso disponibile da AIFA il 05/03/2019

Comuni al perindopril e all’indapamide:

Esclusivamente per Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg compresse

Per la combinazione a bassa dose Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg non è stata dimostrata una significativa riduzione delle reazioni avverse al farmaco rispetto alle dosi più basse approvate dei mono-componenti individuali ad eccezione che per l’ipopotassiemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincratiche se il paziente viene esposto simultaneamente a due agenti antipertensivi per lui nuovi. Per minimizzare questo rischio il paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio:

L’associazione di litio con la combinazione di perindopril/in­dapamide non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5.)

Correlate al perindopril:

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Neutropenia/a­granulocitosi:

Sono state riferite neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che ricevono ACE inibitori. In pazienti con normale funzione renale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, terapia immunodepressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, soprattutto in caso di una preesistente funzionalità renale ridotta. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che in pochi casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio frequente della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

È stato raramente riferito angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso il perindopril. Ciò può avvenire in qualsiasi momento nel corso del trattamento. In questi casi il perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio per assicurare una completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. In quei casi in cui il gonfiore è limitato al volto e alle labbra la condizione si è risolta generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi.

Angioedema associato ad edema laringeo può essere fatale. Laddove c’è un coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, con probabilità di causare ostruzione delle vie aree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere epinefrina sottocutanea soluzione 1:1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e/o misure che assicurino la pervietà delle vie aree.

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È stato riferito che i pazienti neri trattati con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri.

Nei pazienti con un’anamnesi di angioedema non collegata alla terapia con ACE inibitori può esserci un aumento del rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era precedente edema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema era stato diagnosticato tramite procedure che includono tomografia computerizzata dell’addome o ultrasuoni, o durante chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizza­zione:

Ci sono stati casi isolati di pazienti trattati con ACE inibitori che hanno manifestato reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali durante il trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici trattati con desensibilizzazione ed evitato nei pazienti sottoposti a immunoterapia contro il veleno. Tuttavia queste reazioni possono essere evitate con la temporanea sospensione dell’ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia gli ACE inibitori che la desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi:

Raramente, i pazienti trattati con ACE inibitori hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destrano solfato. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ciascuna aferesi.

Pazienti in emodialisi:

Reazioni anafilattoidi sono state riferite in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una diversa classe di agenti antipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio

La combinazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio e sali di potassio non è solitamente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Correlate all’indapamide:

In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono provocare un’encefalopatia epatica. Se ciò accade, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.

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Fotosensibilità:

Con i diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Precauzioni per l’uso

Comuni a perindopril e indapamide:

Correlate al perindopril:

Tosse:

É stata riportata la comparsa di tosse secca a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia comunque preferibile, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.

Popolazione pediatrica:

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L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idroelettroli­tica, ecc…):

Soprattutto nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi edemato-ascitica.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad un dosaggio più basso, con incrementi progressivi.

Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. Il dosaggio iniziale deve essere adattato successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idroelettrolitica, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Pazienti con aterosclerosi nota:

Il rischio di ipotensione sussiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento ad un basso dosaggio.

Ipertensione nefrovascolare:

Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizza­zione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile.

Perindopril e Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg e 4 mg/1,25 mg compresse

Qualora Perindopril e Indapamide Sandoz venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a basso dosaggio, monitorando la funzione renale ed i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia.

Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg compresse

Il trattamento con Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è appropriato in pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta poiché il trattamento deve essere in ambiente ospedaliero e a un dosaggio più basso rispetto a Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg /2,5 mg.

Altri pazienti a rischio:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendenti (tendenza spontanea all’innalzamento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta, pertanto Perindopril e Indapamide Sandoz 8 mg/2,5 mg non è adatto per il dosaggio iniziale. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Pazienti diabetici:

I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, e più precisamente durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore.

Differenze etniche:

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Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’azione antiipertensiva del perindopril sembra essere apparentemente meno efficace nei pazienti di colore rispetto ai soggetti non di colore, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.

Chirurgia/anes­tesia:

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo.

Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitrale / cardiomiopatia ipertrofica:

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica:

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8).

É stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di potassio in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril. I fattori di rischio per la comparsa di iperpotassiemia include insufficienza renale, aggravamento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti – in particolare stati di disidratazione – scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica ed uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, oppure in pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento dei livelli di potassio sierico (per es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti salini contenenti potassio, specie in pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un significativo incremento del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmia grave, talvolta fatale. Se l’uso concomitante degli agenti sopra riportati viene ritenuto appropriato, è necessario utilizzarli con cautela, monitorando frequentemente la potassiemia (vedere paragrafo 4.5).

Squilibrio idroelettrolitico:

Natriemia:

La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione della natriemia può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire dei controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Potassiemia:

La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi. La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti – politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.

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In questi casi, infatti, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci ed il rischio di turbe del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipopotassiemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.

Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

L’accertamento di ipopotassiemia richiede la sua immediata correzione.

Calcemia:

I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea.

Glicemia:

Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia.

Acido urico:

Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

Funzione renale e diuretici:

I diuretici tiazidici e correlati alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell’adulto).

Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft:

clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina

con: età espressa in anni peso corporeo in kg livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente.

Sportivi:

Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide:

Uso concomitante sconsigliato:

Litio: sono stati riportati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici

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può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne così il rischio di tossicità con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

– Baclofene: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Occorre controllare la pressione arteriosa e la funzionalità renale, ed adattare la posologia dell’antiiper­tensivo, se necessario.

– Farmaci antiinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ad alto dosaggio): La somministrazione simultanea di ACE inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico ad alti regimi di dosaggio, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può causare una attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, ed innalzare i livelli di potassio, specie in pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, e la funzione renale monitorata dall’inizio della terapia e successivamente ad intervalli regolari.

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:

– Antidepressivi imipramino-simili (triciclici), neurolettici: Potenziamento dell’effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

– Corticosteroidi, tetracosactide: Riduzione dell’effetto antiipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi).

– Altri antiipertensivi: L’uso di altri farmaci antiipertensivi con perindopril/in­dapamide può indurre un ulteriore calo pressorio.

Correlate al perindopril:

– I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante sconsigliato:

Racecadotril

E’ noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

– Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, da solo o in associazione), potassio (sali): gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio, per es. spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio, possono causare una significativa iperpotassiemia (potenzialmente letale). Se l’uso concomitante risultasse comunque indicato a fronte di una ipopotassiemia documentata, è necessario usare cautela durante la somministrazione ed effettuare frequenti controlli della potassiemia ed ECG.

– Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo):

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrago 4.4).

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– Antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemizzanti): Riportate con captopril ed enalapril.

L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con sulfamidici ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (miglioramento della tolleranza al glucosio con conseguente riduzione della necessità di insulina).

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:

– Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia.

– Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

– Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa): il trattamento antecedente con alte dosi di diuretici può portare a deplezione della volemia con rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.

– Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.

Correlate all’indapamide:

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

– Farmaci che possono indurre torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela quando viene usato in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come: gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilium, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); i benzamidici (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.

– Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti.

– Glicosidi cardiaci: l’ipopotassiemia favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario.

Uso concomitante da tenere sotto sorveglianza:

– Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina causata da una eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna.

– Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usati alti dosaggi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

– Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria.

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– Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei componenti individuali di questa combinazione sulla gravidanza e sull’allattamento, Perindopril e Indapamide Sandoz non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante l’allattamento. Occorre pertanto prendere la decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere Perindopril e Indapamide Sandoz tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Raccomandazioni correlate al perindopril:

L’uso di ACE inibitori non è consigliato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il 2° ed il 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale.

Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata una esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).

Raccomandazioni correlate all’indapamide:

L’esposizione prolungata ai diuretici tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso sanguigno uteroplacentare, con conseguente ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati esposti poco prima della nascita.

Allattamento:

L’uso di Perindopril e Indapamide Sandoz è controindicato durante l’allattamento.

Raccomandazioni correlate al perindopril:

L’uso di perindopril durante l’allattamento al seno è sconsigliato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo e sono preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza accertato durante l’allattamento, soprattutto nell’allattamento al seno di un neonato o di un prematuro.

Raccomandazioni correlate all’indapamide:

L’indapamide è escreto nel latte materno umano, ed è strettamente correlato ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, ad una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfamidici, ipopotassiemia ed ittero nucleare.

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Correlati a perindopril, indapamide e a Perindopril e Indapamide Sandoz :

Né i due principi attivi, né l’associazione hanno una influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali correlate al calo pressorio, specialmente all’inizio del trattamento o in associazione con un altro farmaco antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare alterata.

4.8 effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi durante il trattamento, divisi per classe di frequenza come segue:

Molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1000, <1/100)

raro (≥1/10000, <1/1000)

molto raro (<1/10000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro :

– Trombocitopenia, leucopenia/ne­utropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica.

– L’anemia (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata in circostanze specifiche a seguito di somministrazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (in pazienti che avevano subito un trapianto di rene o sottoposti ad emodialisi).

Disturbi psichiatrici

Non comune:

– Disturbi dell’umore o del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune:

- Parestesia, cefalea, astenia, capogiri, vertigini.

Molto raro:

– Confusione.

Non nota:

-Sincope

Patologie dell’occhio

Comune:

– Disturbi visivi.

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Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune:

– Tinnito.

Patologie vascolari

Comune:

– Ipotensione, ortostatica e non (vedere paragrafo 4.4).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune:

– Con l’utilizzo degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stata riportata la comparsa di tosse secca, caratterizzata da persistenza e da scomparsa alla sospensione del trattamento. In presenza di questi sintomi, deve essere presa in considerazione una eziologia iatrogena. Dispnea.

Non comune:

– Broncospasmo.

Molto raro:

– Polmonite eosinofila, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune:

– Stipsi, secchezza della bocca , nausea, dolore epigastrico, anoressia, vomito, dolore addominale, disturbi del gusto, dispepsia, diarrea.

Molto raro:

– Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro:

– Epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).

Non nota:

– In caso di insufficienza epatica, esiste la possibilità di comparsa di encefalopatia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:

– Rash, prurito, eruzioni maculopapulose.

Non comune:

– Angioedema del viso, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).

– Reazioni di ipersensibilità, prevalentemente a livello dermatologico, in soggetti con predisposizione a manifestazioni allergiche ed asmatiche.

– Porpora.

– Possibile peggioramento di lupus eritematoso acuto sistemico preesistente.

Raro:

– Aggravamento della psoriasi.

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Molto raro:

– Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven Johnson.

– Sono stati riportati casi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune:

– Crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune:

– Insufficienza renale.

Molto raro:

– Insufficienza renale acuta.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune:

– Impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:

– Astenia.

Non comune:

– Sudorazione.

Esami diagnostici

Non nota:

– Elettrocardiogramma con QT prolungato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

– Innalzamento dei livelli di uricemia e glicemia durante il trattamento.

– Aumento dei livelli degli enzimi epatici

– Lieve aumento dell’urea e della creatinina plasmatica, reversibile alla sospensione del trattamento. Questo aumento è più frequente in caso di stenosi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza renale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro:

– Ipercalcemia.

Non nota

- Deplezione di potassio con riduzione particolarmente grave dei livelli di potassio in alcune popolazioni a rischio (vedere paragrafo 4.4).

– Aumento dei livelli di potassio, generalmente transitorio

– Iponatremia con ipovolemia che provoca disidratazione e ipotensione ortostatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi

L’effetto indesiderato più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi, capogiro, sonnolenza, confusione

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Trattamento

Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministra­zione di carbone attivo, ripristinando l’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato.

Se si verifica una marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica.

Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori, associazioni, perindopril e diuretici, Codice ATC: C09BA04

Perindopril e Indapamide Sandoz è costituito dall’associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione

Correlato a Perindopril e Indapamide Sandoz:

Gli effetti antiipertensivi dei due componenti si sommano in modo sinergico in Perindopril e Indapamide Sandoz.

Correlato al perindopril:

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.

Di conseguenza si ottiene:

– una riduzione della secrezione di aldosterone,

– un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale sul letto vascolare nel muscolo e nel rene, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante trattamento cronico.

L’azione antiipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali.

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– con un effetto vasodilatatore venoso, verosimilmente dovuto ad un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico,

– con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

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– una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento del flusso cardiaco ed un miglioramento dell’indice cardiaco,

– un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.

Anche le prove da sforzo risultano migliorate.

Correlato all’indapamide:

L’indapamide è un derivato sulfamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo così la diuresi ed esercitando un’azione antiipertensiva.

Effetti farmacodinamici

Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz:

Nei pazienti ipertesi di qualunque età, Perindopril e Indapamide Sandoz esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta.

Questo effetto antiipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rebound. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.

L’effetto dell’associazione Perindopril e Indapamide Sandoz 2mg/0,625mg a basse dosi sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato studiato.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato e attivo, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/in­dapamide sulla ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) comparandolo con enalapril in monoterapia.

Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS [definita dall’indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell’uomo e > 100 g/ m2 nella donna] sono stati randomizzati al trattamento con perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno della durata di un anno. La dose è stata adattata in base alla pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril pari a 8 mg e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti sono rimasti in trattamento con perindopril 2mg/indapamide 0,625mg (versus 20% con enalapril 10mg).

Alla fine del trattamento, l’IMVS riportava una riduzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutti i pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (95% CI (11,5,–5,0), p < 0,0001).

Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/in­dapamide superiori rispetto a quelle autorizzate per questo prodotto.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p < 0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,–0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con perindopril/in­dapamide.

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Correlate al perindopril:

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta.

Il picco dell’effetto antiipertensivo si raggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo un’unica somministrazione, e l’efficacia antiipertensiva permane per più di 24 ore.

L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%.

Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi.

La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rebound sull’ipertensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia causata dal diuretico in monoterapia.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in TYpe 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con il diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Correlate all’indapamide:

L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime.

La sua azione antiipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari.

L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una certa dose, i diuretici tiazidici e diuretici correlati raggiungono un plateau dell’effetto antiipertensivo, con un successivo aumento continuo degli effetti indesiderati. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.

Inoltre, si è osservato che nel breve, medio e lungo termine l’indapamide negli ipertesi: – non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL,

– non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi.

5.2 proprietà farmacocinetiche

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Correlate a Perindopril e Indapamide Sandoz

La somministrazione dell’associazione perindopril e indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due farmaci assunti separatamente.

Correlate al perindopril:

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Biotrasformazione

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico nella forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3 – 4 ore.

Poichè l’assunzione di cibo diminuisce la quantità di perindoprilato prodotta e quindi la sua biodisponibilità, il sale di perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima di un pasto.

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. È auspicabile un aggiustamento del dosaggio in caso di compromissione renale, in base alla gravità della disfunzione (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Compromissione epatica

La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotta non è ridotta, e quindi non è necessario un adattamento della posologia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Correlate all’indapamide:

Assorbimento

L’indapamide è assorbito rapidamente e totalmente dal tratto digestivo.

Il picco plasmatico si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79 %.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70 % della dose) e fecale (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.

Danno renale

I parametri farmacocinetici non appaiono modificati nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Sandoz ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione in­duce

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tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane ed un aumento degli effetti maternotossici nel ratto (rispetto al perindopril).

Questi effetti indesiderati, però, si sono manifestati a dosaggi che corrispondono a un margine di sicurezza molto marcato rispetto a quello delle dosi utilizzate in terapia.

Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril ed indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cloruro di calcio esaidrato

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Cellulosa microcristallina

Idrogeno carbonato di sodio

Silice colloidale idrata

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Al/PVC/Al) da 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 e 100 compresse in scatole di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA) , Italia

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Documento reso disponibile da AIFA il 05/03/2019

„2 mg/0,625 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410019

„2 mg/0,625 mg compresse“ 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n 040410021

„2 mg/0.625 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410033

„2 mg/0,625 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410045

„2 mg/0,625 mg compresse“ 50 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410058

„2 mg/0,625 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410060

„2 mg/0,625 mg compresse“ 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410072

„2 mg/0,625 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n 040410084

„2 mg/0,625 mg compresse“ 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410096

„4 mg/1,25 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410108

„4 mg/1,25 mg compresse“ 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410110

„4 mg/1,25 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410122

„4 mg/1,25 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410134

„4 mg/1,25 mg compresse“ 50 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 04041 0146

„4 mg/1,25 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410159

„4 mg/1,25 mg compresse“ 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410161

„4 mg/1,25 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410173

„4 mg/1,25 mg compresse“ 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410185

„8 mg/2,5 mg compresse“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410197

„8 mg/2,5 mg compresse“ 20 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410209

„8 mg/2,5 mg compresse“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410211

„8 mg/2,5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410223

„8 mg/2,5 mg compresse“ 50 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410235

„8 mg/2,5 mg compresse“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410247

„8 mg/2,5 mg compresse“ 60 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410250

„8 mg/2,5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410262

„8 mg/2,5 mg compresse“ 100 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL – AIC n. 040410274