PERINDOPRIL E INDAPAMIDE RANBAXY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

4.1 indicazioni terapeutiche ipertensione essenziale.

Uso orale.

La dose abituale è una compressa di Perindopril e Indapamide Ranbaxy come dose singola al giorno da assumere preferibilmente al mattino a stomaco vuoto. Se non si riesce a controllare la pressione dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

Anziani (vedere paragrafo 4.4)

Il trattamento con Perindopril e Indapamide Ranbaxy (2 mg di perindopril + 0,625 mg indapamide) deve essere iniziato alla dose normale di una compressa di Perindopril e Indapamide Ranbaxy al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina sotto i 30ml/min) il trattamento è controindicato.

In pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina 30–60 ml/min), la dose massima deve essere una compressa di Perindopril e Indapamide Ranbaxy al giorno.

Nei pazienti con clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min, non è necessario modificare la dose.

La pratica medica corrente prevede il monitoraggio frequente di creatinina e potassio.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

Il trattamento è controindicato in caso di grave insufficienza epatica.

In pazienti con insufficienza epatica moderata, non è necessario modificare la dose.

Popolazione pediatrica

Perindopril e Indapamide Ranbaxy non deve essere somministrato ai bambini e adolescenti poiché in questi ultimi, non sono state accertate l’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione.

4.3 controindicazioni

Correlate al perindopril:

– Ipersensibilità al perindopril o qualsiasi altro ACE inibitore

– Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitore

– Angioedema ereditario/idiopatico

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Ranbaxy con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Correlate all’indapamide:

– Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonaminide

– Grave insufficienza renale (clearance della creatinina sotto i 30 ml/min)

– Encefalopatia epatica

– Grave insufficienza epatica

– Ipokaliemia

– Di norma, questo medicinale non è consigliabile in associazione con agenti antiaritmici che causano torsione di punta (vedere paragrafo 4.5)

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Correlate a Perindopril e Indapamide Ranbaxy :

– Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, Perindopril e Indapamide Ranbaxy non deve essere usato in:

– Pazienti in dialisi

– Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali

Comuni al perindopril e indapamide

Con l’associazione a basso dosaggio di Perindopril e Indapamide Ranbaxy non è stata osservata alcuna significativa riduzione degli effetti indesiderati rispetto alla somministrazione dei singoli componenti alle posologie più basse approvate, ad eccezione della ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche non può essere escluso se il paziente è trattato contemporaneamente con due medicinali antiipertensivi per lui nuovi. Al fine di minimizzare tale rischio, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio

L’associazione di litio con l’associazione di perindopril e indapamide solitamente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Correlate al perindopril

Neutropenia/agranulocitosi

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono state riportate in pazienti trattati con ACE inibitori.

In pazienti con funzionalità renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente.

Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattie vascolari del collagene, terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide oppure un’associazione di questi fattori di complicazione in particolare in caso di insufficienza renale preesistente. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che, in pochi casi, non hanno risposto all’intensiva terapia antibiotica. Se il perindopril è utilizzato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Ipersensibilià/angioedema

L’angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe è stato segnalato raramente in pazienti trattati con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso il perindopril. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il perindopril deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituito un adeguato monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi di edema limitato al volto e alle labbra, l'evoluzione è generalmente regressiva in assenza di trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Quando vengono coinvolte lingua, glottide o laringe, che possono provocare ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata subito la terapia appropriata che può includere soluzione di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) per via sottocutanea e/o misure per assicurare la pervietà delle vie aeree.

È stato riscontrato che i pazienti di colore che ricevono ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai caucasici.

Nei pazienti con un'anamnesi di angioedema non legato alla terapia con ACE inibitori si può verificare un incremento nel rischio di angioedema durante la somministrazione di ACE-inibitori. (vedere paragrafo 4.3.).

L’angioedema intestinale è stato riportato raramente in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi è stato un precedente angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato con procedure che includono TAC addominale, o ultrasuoni o chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione degli ACE inibitori. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti che assumono ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli sottoposti a immunoterapia. Comunque, queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia ACE inibitori che desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’LDL aferesi

Raramente, in pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con adsorbimento su destrano solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

Reazioni anafilattoidi sono state riportate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati, in concomitanza, con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere considerato l’uso di un diverso tipo di membrana di dialisi o una diversa classe di agenti antiipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio

Solitamente, l’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina-II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Correlate all’indapamide

Quando la funzione epatica è compromessa, i diuretici tiazidici e similari possono causare encefalopatia epatica.

In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.

Fotosensibilità

Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con diuretici tiazidici e similari (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se è ritenuta necessaria una nuova somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Precauzioni di impiego

Comuni al perindopril e indapamide

Insufficienza renale

In casi di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30ml/min) il trattamento è controindicato.

In alcuni pazienti ipertesi senza lesioni renali apparenti preesistenti e per i quali le analisi del sangue mostrano insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso e ripreso a posologia ridotta o con un solo componente.

La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo frequente del potassio e della creatinina, dopo 2 settimane di trattamento e successivamente ogni 2 mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale.

Il medicinale è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene.

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto devono essere sistematicamente valutati i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti.

Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti.

Livelli di potassio

L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico.

Correlate al perindopril

Tosse

Con l’uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca. È caratterizzata da persistenza e dalla scomparsa quando il trattamento è sospeso. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti non sono state accertate l'efficacia e la tollerabilità del perindopril, solo o in associazione.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idroelettrolitica, ecc.

È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di deplezioni marcate di acqua ed elettroliti (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può inoltre provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel

corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica, segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta benché raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.

Pazienti anziani

La funzionalità renale e i livelli di potassio devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idrosalina, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Pazienti con arteriosclerosi nota

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento per l’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile.

Se Perindopril e Indapamide Ranbaxy è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve allora essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzionalità renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento.

Altri pazienti a rischio

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti diabetici con diabete mellito insulino dipendente (tendenza spontanea all'iperkaliemia), il trattamento deve avvenire sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto un eventuale trattamento con beta-bloccanti nel paziente iperteso con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Pazienti diabetici

I livelli di glicemia devono essere monitorati attentamente in pazienti diabetici trattati precedentemente con medicinali antidiabetici orali o insulina, cioè durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori.

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, il perindopril è apparentemente meno efficace nell’abbassamento della pressione nelle persone di razza nera rispetto a quelle di razza non nera, forse a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di razza nera

Intervento chirurgico/anestesia

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono causare ipotensione in casi di anestesia, in particolare quando l’anestetico somministrato è un agente con potenziale ipotensivo.

Si raccomanda quindi che il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina ad azione di lunga durata come il perindopril, siano interrotti dove possibile un giorno prima dell’intervento.

Stenosi delle valvole aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con un’ostruzione nel tratto in uscita del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica

In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8).

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento del potassio plasmatico.

I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; oppure quei pazienti che assumono altri medicinali associati all'aumento del potassio nel siero (ad es. eparina). L’uso di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale ridotta può portare ad un importante aumento nel potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie serie, a volte fatali. Se l’uso concomitante dei suddetti agenti è necessario, devono essere utilizzati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Correlate all’indapamide

Equilibrio idroelettrolitico

Livelli di sodio

Deve essere controllato prima di iniziare il trattamento, e in seguito, ad intervalli regolari. Tutti i diuretici possono infatti provocare una riduzione dei livelli di sodio, con conseguenze a volte gravi. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico; un controllo regolare è quindi indispensabile. Il controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Livelli di potassio

La deplezione del potassio con ipokaliemia è un rischio maggiore con diuretici tiazidici e similari. Il rischio di comparsa di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve

essere prevenuto in alcuni pazienti a rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, infatti, l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei digitalici ed il rischio di alterazioni del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono ad alto rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori predisponenti alla comparsa di alterazioni gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, potenzialmente fatali.

In tutti questi casi, sono necessari controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

La constatazione di ipokaliemia implica la sua immediata correzione.

Livelli di calcio

I diuretici tiazidici e similari possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio nel plasma. Un'ipercalcemia marcata può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea.

Glicemia

È importante, nei pazienti diabetici, monitorare la glicemia soprattutto in presenza di ipokaliemia.

Acido urico

Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici:

I diuretici tiazidici e similari sono pienamente efficaci solamente se la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (creatininemia inferiore a valori dell'ordine di 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l nell'adulto).

Nel soggetto anziano, il valore della creatininemia deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft:

clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello di creatinina nel plasma con: età espressa in anni

peso corporeo in kg

livello di creatinina nel plasma in micromol/l.

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e della creatininemia. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzionalità renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sportivi

Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

Eccipienti

Perindopril e Indapamide Ranbaxy non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni al perindopril e indapamide

Associazioni non raccomandate

Litio: aumenti reversibili della litiemia e della tossicità sono stati riportati durante la concomitante somministrazione di litio con ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente la litiemia e favorire il rischio di tossicità da litio con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandato ma, qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).

Associazioni che necessitano particolari precauzioni di impiego

– Baclofene: potenziamento dell'effetto antiipertensivo. Controllo della funzionalità renale;

adattamento della dose dell'antiipertensivo, se necessario.

– Medicinali antiinfiammatori non steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico a dosi elevate): quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con medicinali antiinfiammatori non steroidei (cioè acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta e un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con scarsa funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e poi periodicamente.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

– Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici: potenziamento dell’effetto antiipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

– Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione di acqua e sali dovuta a corticosteroidi).

– Altri antiipertensivi: l’uso di altri antiipertensivi con perindopril/indapamide può causare un

ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Correlate al perindopril

Associazioni non raccomandate

– Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, in monoterapia o in associazione), potassio (sali): gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio, ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono comportare significativi aumenti dei livelli di potassio (potenzialmente letale). Se è prescritto l’uso concomitante di questi medicinali per la presenza di ipokaliemia documentata, gli stessi devono essere assunti con cautela e con un frequente monitoraggio dei livelli di potassio e tramite ECG.

Associazioni che necessitano particolari precauzioni di impiego

– Agenti antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemici): riportati con captopril e enalapril.

L’utilizzo degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può provocare un potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante nel diabetico trattato con insulina o sulfonamidi ipoglicemizzanti. La comparsa di episodi ipoglicemici è molto rara (il miglioramento della tolleranza al glucosio comporta una riduzione del fabbisogno di insulina).

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

– Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare a un rischio aumentato di leucopenia.

– Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono migliorare gli effetti ipotensivi di alcuni medicinali anestetici.

– Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa): il trattamento precedente con alta dose di diuretici può risultare nella deplezione del volume e in rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.

– Oro: reazioni nitritoidi (arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d'oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) con l'uso concomitante di ACE inibitori, incluso perindopril.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Correlate all’indapamide

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego

– Farmaci che inducono torsioni di punta: a causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione a medicinali che inducono torsioni di punta come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide); altre sostanze quali bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina ev, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dei livelli di potassio bassi e correzione se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.

– Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Monitoraggio dei livelli di potassio e correzione se necessario; è necessaria particolare attenzione in casi di trattamento con digitalici.

Non utilizzare lassativi stimolanti.

– Digitalici: l’ipokaliemia favorisce gli effetti tossici dei digitalici. I livelli di potassio e ECG

devono essere monitorati e il trattamento riconsiderato se necessario.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

– Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da possibile insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se la creatininemia supera 15 mg/litro (135 micromol/litro) nell'uomo e 12 mg/litro (110 micromol/litro) nella donna.

– Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata da diuretici c’è un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare ad alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

– Calcio (sali di): rischio di ipercalcemia dovuta alla ridotta eliminazione urinaria di calcio.

– Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti in questa associazione di prodotto sulla gravidanza e allattamento, Perindopril e Indapamide Ranbaxy non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Ranbaxy è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril e Indapamide Ranbaxy è controindicato durante l’allattamento. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril e Indapamide Ranbaxy prendendo in considerazione l’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Correlate al perindopril

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

È noto che nell’uomo, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati da madri che hanno assunto ACE inibitori, devono essere posti sotto attenta osservazione per il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Correlate all’indapamide

Un’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso ematico uteroplacentare, che possono causare un’ischemia feto-placentare e un ritardo della crescita. Inoltre, rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati sono stati riportati in seguito ad un’esposizione prossima al termine della gravidanza.

Allattamento

Perindopril e Indapamide Ranbaxy è controindicato durante l’allattamento.

Correlate al perindopril

Poiché non è disponibile alcuna informazione relativa all’uso di perindopril durante l’allattamento, il perindopril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con migliori profili di sicurezza stabiliti durante l’allattamento, in particolare per un neonato o un nato prematuro.

Correlate all’indapamide

L’indapamide è escreto nel latte umano. L’indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici per i quali è stata osservata, durante l’allattamento, una diminuzione o anche la soppressione della lattazione. Possono manifestarsi ipersensibilità ai medicinali derivati delle sulfonamidi, ipokaliemia e ittero nucleare.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Legate a perindopril, indapamide e Perindopril e Indapamide Ranbaxy

I due componenti, da soli o associati in Perindopril e Indapamide Ranbaxy, non influenzano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o in associazione con un altro medicinale antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 effetti indesiderati

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio causata da indapamide.

Nel due per cento dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Ranbaxy è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/l).

I seguenti effetti indesiderati possono essere osservati durante il trattamento ed elencati con la seguente frequenza.

Molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, <1/10); non comuni (> 1/1000, <1/100); rari (> 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classe dell’organo del sistema	Molto comun e	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoei tico					Trombocitopenia, leucopenia/neutro penia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica. – Anemia (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata con inibitori dell'enzima di conversione dell' angiotensina in circostanze specifiche (pazienti che hanno subito trapianto di reni, pazienti sottoposti a emodialisi).
Disturbi psichiatrici			Disturbi del sonno o dell’umore

Patologie del sistema nervoso	Parestesia, mal di testa, astenia, capogiri, vertigini		Confusione
Patologie dell’occhio	Disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Tinnito
Patologie vascolari	Ipotensione ortostatica e non (vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache			Aritmia inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, angina pectoris e infarto del miocardio probabilmente secondari all’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e	A seguito di somministraz ione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angioten sina è stata riportata la comparsa di tÈosse secca. caratterizzat a da persistenza e dalla scomparsa quando il	Broncospa smo	Polmonite eosinofila, rinite

	trattamento è sospeso. Un'eziologia iatrogenica deve essere considerata in presenza di questo sintomo. Dispnea.
Patologie gastrointesti nali	Costipazione, bocca secca, nausea, dolore epigastrico, anoressia, vomito, dolore addominale, disturbo del gusto, dispepsia, diarrea.		Pancreatite
Patologie epatobiliari			Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)	In caso di insufficien za epatica, esiste la possibilità di insorgenz a di encefalop atia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema, prurito, eruzioni maculopapul ari	Angioede ma del volto, estremità, labbra, membrana mucosa, lingua, glottide e/o	Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven-Johnson. Sono stati riportati casi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

		laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4). Reazioni di ipersensibi lità, principalm ente dermatolo giche in soggetti con una predisposi zione alle reazioni allergiche e asmatiche. – Purpura, possibile aggravam ento di lupus eritematos o acuto preesisten te.
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo	Crampi
Patologie renali e urinarie		Insufficien za renale	Insufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione	Astenia	Sudorazion e

Studi:

– Deplezione potassica con ipokaliemia particolarmente grave in alcune popolazioni a rischio (vedere paragrafo 4.4).

– Iponatriemia con ipovolemia che provoca disidratazione e ipotensione ortostatica.

– Innalzamento dei livelli di uricemia e glicemia durante il trattamento.

– Leggero aumento nei livelli di creatinina nel plasma e urea, reversibile quando il trattamento è interrotto. L’aumento è più frequente in casi di stenosi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza renale.

– Ipokaliemia, solitamente transitoria.

Raro : ipercalcemia.

4.9 sovradosaggio

L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (iponatremia, ipokaliemia).

Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente i(l) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato.

In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa abbassata. Se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica salina o qualunque altro mezzo di espansione volemica.

Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04

Perindopril e Indapamide Ranbaxy è costituito dall'associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all'azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione farmacologico

Correlato a Perindopril e Indapamide Ranbaxy

Perindopril e Indapamide Ranbaxy produce una sinergia aggiuntiva degli effetti antiipertensivi dei due componenti.

Correlate al perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitore) che converte angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima di conversione dell'angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo.

Questo produce:

– una riduzione della secrezione di aldosterone;

– un aumento nell’attività della renina plasmatica poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo;

– un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico.

L’azione antiipertensiva del perindopril si manifesta anche nei soggetti con concentrazioni basse o normali di renina.

Il perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto al metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico;

– con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione nel post carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra;

– una riduzione nella resistenza vascolare periferica totale;

– un aumento del flusso cardiaco e un miglioramento dell’indice cardiaco;

– un aumento nei flussi ematici muscolari regionali.

I risultati del test di prova hanno mostrato un miglioramento.

Correlate all’indapamide

L'indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antiipertensiva.

Caratteristiche dell’azione antiipertensiva

Correlato a Perindopril e Indapamide Ranbaxy

Nei pazienti ipertensivi, indipendentemente dall’età, Perindopril e Indapamide Ranbaxy esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antiipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese, senza tachifilassi; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound.

Nel corso di studi clinici la somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide ha dimostrato effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.

Non è stato studiato l’effetto della combinazione a dosaggio ridotto di Perindopril e Indapamide Ranbaxy sulla morbidità e sulla mortalità cardiovascolare.

PICXEL, uno studio attivo a doppio ceco, randomizzato, controllato, multicentrico ha valutato sull’ecocardiografia l’effetto dell’associazione di perindopril/indapamide sull'LVH verso la monoterapia con enalapril.

Nel PICXEL, i pazienti ipertesi con LVH (definito come l’indice di massa ventricolare (LVMI) > 120 g/m2 negli uomini e > 100 g/m2 nelle donne) sono stati randomizzati al perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg o all’enalapril 10 mg una volta al giorno per il trattamento di un anno. La dose è stata regolata secondo il controllo della pressione sanguigna, fino a 8 mg di perindopril e 2,5 mg di indapamide o 40 mg di enalapril una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti è stato trattato con perindopril 2mg / indapamide 0,625 mg (contro il 20% con Enalapril 10 mg). Alla fine del trattamento, l’LVMI è diminuito significativamente più nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) che nel gruppo enalapril (-1,1 g/m²) in tutta la popolazione di pazienti randomizzata. La differenza tra il gruppo nel cambiamento LVMI era –8,3 (95% CI (-11,5,–5,0), p < 0,0001).

Un migliore effetto sull’LVMI è stato raggiunto con maggiori dosi di perindopril/indapamide rispetto a quelli autorizzati per Perindopril e Indapamide Ranbaxy.

Relativamente alla pressione sanguigna, la media valutata delle differenze tra il gruppo nella popolazione randomizzata era –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p < 0,0001) per la pressione sanguigna sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,–0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo perindopril/indapamide.

Correlate al perindopril

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.

Il picco dell'effetto antiipertensivo sopraggiunge 4–6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.

L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell' angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%.

Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche istomorfometriche della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Correlate all’indapamide

L'indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che perdura per 24 ore. Questo effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente.

La sua azione antiipertensiva è proporzionale a un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.

L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una certa dose, si ha un plateau dell'effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e similari, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati. In caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose.

È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che l'indapamide:

– non ha effetto sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL;

– non ha effetto sul metabolismo glucidico anche nei pazienti ipertensivi diabetici.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Correlato a Perindopril e Indapamide Ranbaxy

La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due medicinali assunti separatamente.

Correlate al perindopril

Per via orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora.

L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.

È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.

Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70ml/min.

Nel paziente cirrotico, la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà.

Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Correlate all’indapamide

L’indapamide è assorbito rapidamente e completamente dal tratto digerente.

Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del medicinale. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%.

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L’eliminazione dell’emivita è compresa tra 14 e 24 ore (media di 18 ore). La somministrazione ripetuta non produce accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Ranbaxy ha una tossicità leggermente superiore rispetto a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano essere potenziate nei ratti. Tuttavia, l'associazione ha evidenziato tossicità gastrointestinale nel cane e effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (a confronto con il perindopril).

Questi effetti indesiderati si sono però manifestati a dosi elevate, notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia.

Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico, carcinogeno o teratogeno.

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio anidro

Amido di mais

Cellulosa microcristallina

Talco

Magnesio stearato (E470B)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

21 mesi

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio

30 compresse per scatola

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Perindopril e Indapamide Ranbaxy è indicato per i pazienti la cui pressione sanguigna non è controllata adeguatamente con il perindopril in monoterapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Uso orale.

Una compressa di Perindopril e Indapamide Ranbaxy al giorno come dose singola, da assumere preferibilmente al mattino a stomaco vuoto. Quando è possibile, si raccomanda la titolazione individuale della dose con i componenti. La compressa di Perindopril e Indapamide Ranbaxy da 4 mg +1,25 mg deve essere utilizzata quando la pressione sanguigna non è controllata adeguatamente con compresse di Perindopril e Indapamide Ranbaxy da 2 mg + 0,625 mg (dove disponibile). Quando appropriato a livello clinico, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia a Perindopril e Indapamide Ranbaxy 4 mg + 1,25 mg compresse.

Anziani (vedere paragrafo 4.4)

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Il trattamento con Perindopril e Indapamide Ranbaxy (4 mg perindopril + 1,25 mg indapamide) deve essere iniziato dopo aver considerato la risposta della pressione sanguigna e della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina sotto i 30ml/min) il trattamento è controindicato.

In pazienti con moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 30–60 ml/min) si consiglia di iniziare il trattamento con il dosaggio adeguato dell’associazione libera.

Nei pazienti con clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min, non è necessario modificare la dose.

La pratica medica corrente prevede il monitoraggio frequente di creatinina e potassio.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

Il trattamento è controindicato in caso di grave insufficienza epatica.

In pazienti con insufficienza epatica moderata, non è necessario modificare la dose.

Popolazione pediatrica i

Perindopril e Indapamide Ranbaxy non deve essere somministrato ai bambini e adolescenti poiché in questi ultimi, non sono state accertate l’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione.

4.3 controindicazioni

Correlate al perindopril:

– Ipersensibilità al perindopril o qualsiasi altro ACE inibitore

– Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitore

– Angioedema ereditario/idiopatico

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L'uso concomitante di Perindopril e Indapamide Ranbaxy con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Correlate all’indapamide:

– Ipersensibilità all’indapamide o a qualsiasi altro sulfonaminide

– Grave insufficienza renale (clearance della creatinina sotto i 30 ml/min)

– Encefalopatia epatica

– Grave insufficienza epatica

– Ipokaliemia

– Di norma, questo medicinale non è consigliabile in associazione con agenti antiaritmici che causano torsione di punta (vedere paragrafo 4.5)

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Correlate a Perindopril e Indapamide Ranbaxy :

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali

Comuni al perindopril e indapamide:

Litio

L’associazione di litio con l’associazione di perindopril e indapamide non è solitamente consigliata (vedere paragrafo 4.5).

Correlate al perindopril:

Neutropenia/agranulocitosi

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono state riportate in pazienti trattati con ACE inibitori.

In pazienti con funzionalità renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente.

Il perindopril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattie vascolari del collagene, terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide oppure un’associazione di questi fattori di complicazione in particolare in caso di insufficienza renale preesistente. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che, in pochi casi, non hanno risposto all’intensiva terapia antibiotica. Se il perindopril è utilizzato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere istruiti a riferire qualsiasi segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Ipersensibilià/angioedema

L’angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe è stato segnalato raramente in pazienti trattati con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso il perindopril. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il perindopril deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituito un adeguato monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Nei casi di edema limitato al volto e alle labbra, l'evoluzione è generalmente regressiva in assenza di trattamento, benché gli antistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Quando vengono coinvolte lingua, glottide o laringe, che possono provocare ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata subito la terapia appropriata che può includere soluzione di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) per via sottocutanea e/o misure per assicurare la pervietà delle vie aeree.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

È stato riscontrato che i pazienti di colore che ricevono ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai caucasici.

Nei pazienti con un'anamnesi di angioedema non legato alla terapia con ACE inibitori si può verificare un incremento nel rischio di angioedema durante la somministrazione di ACE-inibitori. (vedere paragrafo 4.3.).

L’angioedema intestinale è stato riportato raramente in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi è stato un precedente angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato con procedure che includono TAC addominale, o ultrasuoni o chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione degli ACE inibitori. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti che assumono ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

In pazienti in terapia con ACE inibitori, sottoposti a un trattamento desensibilizzante per punture di imenotteri (api, vespe) sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi gravi e potenzialmente letali per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quelli sottoposti a immunoterapia. Comunque, queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente gli ACE inibitori almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedono sia ACE inibitori che desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’LDL aferesi

Raramente, in pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con adsorbimento su destrano solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

Reazioni anafilattoidi sono state riportate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati, in concomitanza, con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere considerato l’uso di un diverso tipo di membrana di dialisi o una diversa classe di agenti antiipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio

Solitamente, l’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina-II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina-II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Correlate all’indapamide

Quando la funzione epatica è compromessa, i diuretici tiazidici e similari possono causare encefalopatia epatica.

In questi casi, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.

Fotosensibilità

Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con diuretici tiazidici e similari (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se è ritenuta necessaria una nuova somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Precauzioni di impiego

Comuni al perindopril e indapamide

Insufficienza renale

In casi di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30ml/min) il trattamento è controindicato.

In alcuni pazienti ipertesi senza lesioni renali apparenti preesistenti e per i quali le analisi del sangue mostrano insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso e ripreso a posologia ridotta o con un solo componente.

La pratica corrente deve prevedere per questi pazienti un controllo frequente del potassio e della creatinina, dopo 2 settimane di trattamento e successivamente ogni 2 mesi in periodo di stabilità terapeutica. È stata riscontrata insufficienza renale principalmente nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o sottostante insufficienza renale, compresa la stenosi dell'arteria renale.

Il medicinale è generalmente sconsigliato in caso di stenosi bilaterale dell’arteria renale o di funzionalità ridotta ad un solo rene.

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione sodica (in particolare in pazienti con stenosi dell'arteria renale). Pertanto devono essere sistematicamente valutati i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può sopraggiungere in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito. Deve essere effettuato un controllo regolare degli elettroliti plasmatici di questi pazienti.

Una marcata ipotensione può richiedere l’esecuzione di una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica.

Una ipotensione transitoria non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una soddisfacente volemia e pressione arteriosa, è possibile riprendere il trattamento a dose ridotta oppure con uno solo dei componenti.

Livelli di potassio

L'associazione di perindopril e indapamide non esclude la comparsa di una ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo in associazione con un diuretico, deve essere effettuato un controllo regolare del potassio plasmatico.

Correlate al perindopril

Tosse

Con l’uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riportata la comparsa di una tosse secca. È caratterizzata da persistenza e dalla scomparsa quando il trattamento è sospeso. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Nel caso in cui la prescrizione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina sia tuttavia preferita, si può considerare di continuare il trattamento.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti non sono state accertate l'efficacia e la tollerabilità del perindopril, solo o in associazione.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale in caso di insufficienza cardiaca, di deplezione idroelettrolitica, ecc.

È stata osservata una stimolazione notevole del sistema renina-angiotensina-aldosterone in particolare nel corso di deplezioni marcate di acqua ed elettroliti (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi arteriosa renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina può inoltre provocare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un innalzamento della creatinina plasmatica, segno di un'insufficienza renale funzionale. Occasionalmente questa può essere ad insorgenza acuta benché raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato ad una dose più bassa e aumentato progressivamente.

Pazienti anziani

La funzionalità renale e i livelli di potassio devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento. La dose iniziale deve essere adattata ulteriormente in funzione della risposta pressoria, in particolare in caso di deplezione idrosalina, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Pazienti con arteriosclerosi nota

Il rischio di ipotensione è presente in tutti i pazienti, ma si dovrà essere particolarmente prudenti con quei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, iniziando il trattamento ad un dosaggio ridotto.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento per l’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono risultare utili per quei pazienti affetti da un'ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando esso non è possibile.

Se Perindopril e Indapamide Ranbaxy è prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve allora essere iniziato in ambiente ospedaliero, a bassa dose e sotto stretto controllo della funzionalità renale e dei livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un'insufficienza renale funzionale, rivelatasi reversibile con l'interruzione del trattamento.

Altri pazienti a rischio

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti diabetici con diabete mellito insulino dipendente (tendenza spontanea all'iperkaliemia), il trattamento deve avvenire sotto stretto controllo medico e ad una dose iniziale ridotta. Non deve essere interrotto un eventuale trattamento con beta-bloccanti nel paziente iperteso con insufficienza coronarica: l'ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Pazienti diabetici

I livelli di glicemia devono essere monitorati attentamente in pazienti diabetici trattati precedentemente con medicinali antidiabetici orali o insulina, cioè durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori.

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, il perindopril è apparentemente meno efficace nell’abbassamento della pressione nelle persone di razza nera rispetto a quelle di razza non nera, forse a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Intervento chirurgico/anestesia

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono causare ipotensione in casi di anestesia, in particolare quando l’anestetico somministrato è un agente con potenziale ipotensivo.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Si raccomanda quindi che il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina ad azione di lunga durata come il perindopril, siano interrotti dove possibile un giorno prima dell’intervento.

Stenosi delle valvole aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con un’ostruzione nel tratto in uscita del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica

In rari casi, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una necrosi epatica fulminante e (talora) verso la morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. Pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore e ricevere una appropriata assistenza medica (vedere paragrafo 4.8).

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con ACE inibitori, perindopril incluso, è stato osservato un aumento del potassio plasmatico.

I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; oppure quei pazienti che assumono altri medicinali associati all'aumento del potassio nel siero (ad es. eparina). L’uso di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale ridotta può portare ad un importante aumento nel potassio sierico. L’iperkaliemia può causare aritmie serie, a volte fatali. Se l’uso concomitante dei suddetti agenti è necessario, devono essere utilizzati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Correlate all’indapamide

Equilibrio idroelettrolitico:

Livelli di sodio

Deve essere controllato prima di iniziare il trattamento, e in seguito, ad intervalli regolari. Un trattamento diuretico può infatti provocare una riduzione dei livelli di sodio, con conseguenze a volte gravi. Il calo dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatico; un controllo regolare è quindi indispensabile. Il controllo deve essere effettuato ancor più di frequente nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Livelli di potassio

La deplezione del potassio con ipokaliemia è un rischio maggiore con diuretici tiazidici e similari. Il rischio di comparsa di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto in alcuni pazienti a rischio quali gli anziani e/o denutriti e/o politrattati, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, infatti, l'ipokaliemia potenzia la tossicità cardiaca dei digitalici ed il rischio di alterazioni del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono ad alto rischio. L'ipokaliemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori predisponenti alla comparsa di alterazioni gravi del ritmo cardiaco, soprattutto di torsioni di punta, potenzialmente fatali.

In tutti questi casi, sono necessari controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

La constatazione di ipokaliemia implica la sua immediata correzione.

Livelli di calcio

I diuretici tiazidici e similari possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli di calcio nel plasma. Un'ipercalcemia marcata può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di esplorare la funzione paratiroidea.

Glicemia

È importante, nei pazienti diabetici, monitorare la glicemia soprattutto in presenza di ipokaliemia.

Acido urico

Nei pazienti iperuricemici, può aumentare la tendenza ad attacchi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici:

I diuretici tiazidici e similari sono pienamente efficaci solamente se la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (creatininemia inferiore a valori dell'ordine di 25 mg/l, ovvero 220 μmol/l nell'adulto).

Nel soggetto anziano, il valore della creatininemia deve essere aggiustato tenendo conto dell’età, del peso e del sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft:

clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello di creatinina nel plasma con: età espressa in anni

peso corporeo in kg

livello di creatinina nel plasma in micromol/l.

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L'ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ne può derivare un aumento dell'urea ematica e della creatininemia. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non provoca conseguenze nel paziente con funzionalità renale normale, ma può invece aggravare un'insufficienza renale preesistente.

Sportivi

Si deve richiamare l'attenzione degli sportivi sul fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Eccipienti

Perindopril e Indapamide Ranbaxy non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Comuni al perindopril e indapamide

Associazioni non raccomandate

Litio: aumenti reversibili della litiemia e della tossicità sono stati riportati durante la concomitante somministrazione di litio con ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente la litiemia e favorire il rischio di tossicità da litio con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandato ma, qualora si rendesse necessaria tale associazione, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).

Associazioni che necessitano particolari precauzioni di impiego

– Baclofene: potenziamento dell'effetto antiipertensivo. Controllo della funzionalità renale;

adattamento della dose dell'antiipertensivo, se necessario.

– Medicinali antiinfiammatori non steroidei (incluso l’acido acetilsalicilico a dosi elevate): quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con medicinali antiinfiammatori non steroidei (cioè acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori COX-2 e FANS non selettivi), si può verificare attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un rischio aumentato di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta e un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con scarsa funzionalità renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e poi periodicamente.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

– Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici: potenziamento dell’effetto antiipertensivo e potenziamento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

– Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione di acqua e sali dovuta a corticosteroidi).

– Altri antiipertensivi: l’uso di altri antiipertensivi con perindopril/indapamide può causare un

ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Correlate al perindopril

Associazioni non raccomandate

– Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, in monoterapia o in associazione), potassio (sali): gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio, ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono comportare significativi aumenti dei livelli di potassio (potenzialmente letale). Se è prescritto l’uso concomitante di questi medicinali per la presenza di ipokaliemia documentata, gli stessi devono essere assunti con cautela e con un frequente monitoraggio dei livelli di potassio e tramite ECG.

Associazioni che necessitano particolari precauzioni di impiego

– Agenti antidiabetici (insulina, sulfonamidi ipoglicemici): riportati con captopril e enalapril.

L’utilizzo degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può provocare un potenziamento dell’effetto ipoglicemizzante nel diabetico trattato con insulina o sulfonamidi ipoglicemizzanti. La comparsa di episodi ipoglicemici è molto rara (il miglioramento della tolleranza al glucosio comporta una riduzione del fabbisogno di insulina).

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

– Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare a un rischio aumentato di leucopenia.

– Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono migliorare gli effetti ipotensivi di alcuni medicinali anestetici.

– Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa): il trattamento precedente con alta dose di diuretici può risultare nella deplezione del volume e in rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.

– Oro: reazioni nitritoidi (arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti in terapia con sali d'oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) con l'uso concomitante di ACE inibitori, incluso perindopril.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Correlate all’indapamide

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni di impiego

– Farmaci che inducono torsioni di punta: a causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione a medicinali che inducono torsioni di punta come gli antiaritmici di classe IA

(chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide); altre sostanze quali bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina ev, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dei livelli di potassio bassi e correzione se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.

– Farmaci ipokaliemizzanti: amfotericina B (via ev), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: potenziamento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Monitoraggio dei livelli di potassio e correzione se necessario; è necessaria particolare attenzione in casi di trattamento con digitalici.

Non utilizzare lassativi stimolanti.

– Digitalici: l’ipokaliemia favorisce gli effetti tossici dei digitalici. I livelli di potassio e ECG

devono essere monitorati e il trattamento riconsiderato se necessario.

Associazioni da tenere sotto sorveglianza

– Metformina: acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da possibile insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa. Non utilizzare la metformina se la creatininemia supera 15 mg/litro (135 micromol/litro) nell'uomo e 12 mg/litro (110 micromol/litro) nella donna.

– Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata da diuretici c’è un aumento del rischio di insufficienza renale acuta, in particolare ad alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Deve essere eseguita una reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

– Calcio (sali di): rischio di ipercalcemia dovuta alla ridotta eliminazione urinaria di calcio.

– Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti in questa associazione di prodotto sulla gravidanza e allattamento, Perindopril e Indapamide Ranbaxy non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Ranbaxy è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril e Indapamide Ranbaxy è controindicato durante l’allattamento. È necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril e Indapamide Ranbaxy prendendo in considerazione l’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Correlate al perindopril

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

È noto che nell’uomo, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).

Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati da madri che hanno assunto ACE inibitori, devono essere posti sotto attenta osservazione per il rischio di ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Correlate all’indapamide

Un’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno ed il flusso ematico uteroplacentare, che possono causare un’ischemia feto-placentare e un ritardo della crescita. Inoltre, rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati sono stati riportati in seguito ad un’esposizione prossima al termine della gravidanza.

Allattamento

Perindopril e Indapamide Ranbaxy è controindicato durante l’allattamento.

Correlate al perindopril

Poiché non è disponibile alcuna informazione relativa all’uso di perindopril durante l’allattamento, il perindopril non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con migliori profili di sicurezza stabiliti durante l’allattamento, in particolare per un neonato o un nato prematuro.

Correlate all’indapamide

L’indapamide è escreto nel latte umano. L’indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici per i quali è stata osservata, durante l’allattamento, una diminuzione o anche la soppressione della lattazione. Possono manifestarsi ipersensibilità ai medicinali derivati delle sulfonamidi, ipokaliemia e ittero nucleare.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari legate a perindopril, indapamide e perindopril e indapamide ranbaxy

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

I due componenti, da soli o associati in Perindopril e Indapamide Ranbaxy, non influenzano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o in associazione con un altro medicinale antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare ridotta.

4.8 effetti indesiderati

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio causata da indapamide.

Nel quattro per cento dei pazienti trattati con Perindopril e Indapamide Ranbaxy è stata osservata una ipokaliemia (livelli di potassio < 3,4 mmol/l).

I seguenti effetti indesiderati possono essere osservati durante il trattamento ed elencati con la seguente frequenza.

Molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, <1/10); non comuni (> 1/1000, <1/100); rari (> 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classe dell’organo del sistema	Molto comun e	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoei tico					Trombocitopenia, leucopenia/neutro penia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica. – Anemia (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata con inibitori dell'enzima di conversione dell' angiotensina in circostanze specifiche (pazienti che hanno subito trapianto di reni, pazienti sottoposti a emodialisi).
Disturbi psichiatrici			Disturbi del sonno o dell’umore
Patologie del		Parestesia,			Confusione

sistema nervoso	mal di testa, astenia, capogiri, vertigini
Patologie dell’occhio	Disturbi della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Tinnito
Patologie vascolari	Ipotensione ortostatica e non (vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache			Aritmia inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, angina pectoris e infarto del miocardio probabilmente secondari all’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e	A seguito di somministraz ione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angioten sina è stata riportata la comparsa di tÈosse secca. caratterizzat a da persistenza e dalla scomparsa quando il trattamento	Broncospa smo	Polmonite eosinofila, rinite

	è sospeso. Un'eziologia iatrogenica deve essere considerata in presenza di questo sintomo. Dispnea.
Patologie gastrointesti nali	Costipazione, bocca secca, nausea, dolore epigastrico, anoressia, vomito, dolore addominale, disturbo del gusto, dispepsia, diarrea.		Pancreatite
Patologie epatobiliari			Epatite citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4)	In caso di insufficien za epatica, esiste la possibilità di insorgenz a di encefalop atia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema, prurito, eruzioni maculopapul ari	Angioede ma del volto, estremità, labbra, membrana mucosa, lingua, glottide e/o laringe,	Eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven-Johnson. Sono stati riportati casi di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

		orticaria (vedere paragrafo 4.4). Reazioni di ipersensibi lità, principalm ente dermatolo giche in soggetti con una predisposi zione alle reazioni allergiche e asmatiche. – Purpura, possibile aggravam ento di lupus eritematos o acuto preesisten te.
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo	Crampi
Patologie renali e urinarie		Insufficien za renale	Insufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione	Astenia	Sudorazion e

Studi:

– Deplezione potassica con ipokaliemia particolarmente grave in alcune popolazioni a rischio (vedere paragrafo 4.4).

– Iponatriemia con ipovolemia che provoca disidratazione e ipotensione ortostatica.

– Innalzamento dei livelli di uricemia e glicemia durante il trattamento.

– Leggero aumento nei livelli di creatinina nel plasma e urea, reversibile quando il trattamento è interrotto. L’aumento è più frequente in casi di stenosi dell’arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza renale.

– Ipokaliemia, solitamente transitoria.

Raro : ipercalcemia.

4.9 sovradosaggio

L'effetto più ricorrente, in caso di sovradosaggio, è l'ipotensione a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, stato confusionale, oliguria fino all'anuria (per ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (iponatremia, ipokaliemia).

Le prime misure da prendere consistono nell'eliminare rapidamente i(l) prodotto(i) ingerito(i) con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo e ripristinare rapidamente l'equilibrio idroelettrolitico fino a normalizzazione in un centro specializzato.

In caso di marcata ipotensione, è consigliabile porre il paziente in posizione supina, con la testa abbassata. Se necessario, effettuare una infusione endovenosa di soluzione isotonica salina o qualunque altro mezzo di espansione volemica.

Il perindoprilato, metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici, codice ATC: C09BA04

Perindopril e Indapamide Ranbaxy è costituito dall'associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti, alle quali vanno ad aggiungersi le proprietà dovute all'azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione farmacologico

Correlato a Perindopril e Indapamide Ranbaxy

Perindopril e Indapamide Ranbaxy produce una sinergia aggiuntiva degli effetti antiipertensivi dei due componenti.

Correlate al perindopril

Il perindopril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitore) che converte angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittrice; inoltre l'enzima di conversione dell'angiotensina stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptide inattivo.

Questo produce:

– una riduzione della secrezione di aldosterone;

– un aumento nell’attività della renina plasmatica poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo;

– un calo delle resistenze vascolari periferiche totali con un'attività muscolare e renale, non accompagnata da ritenzione idrosalina né da tachicardia riflessa, in trattamento cronico.

Il perindopril agisce per mezzo del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– con un effetto vasodilatatorio venoso, verosimilmente dovuto al metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico;

– con una riduzione delle resistenze periferiche totali: riduzione nel post carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– un calo della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra;

– una riduzione nella resistenza vascolare periferica totale;

– un aumento del flusso cardiaco e un miglioramento dell’indice cardiaco;

– un aumento nei flussi ematici muscolari regionali.

I risultati del test di prova hanno mostrato un miglioramento.

Correlate all’indapamide

L'indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. Indapamide inibisce il riassorbimento sodico a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l'escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in minore quantità, l'escrezione di potassio e di magnesio, accrescendo in questo modo la diuresi ed esercitando un'azione antiipertensiva.

Caratteristiche dell’azione antiipertensiva

Correlato a Perindopril e Indapamide Ranbaxy

Nei pazienti ipertensivi, indipendentemente dall’età, Perindopril e Indapamide Ranbaxy esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione coricata ed eretta. L'efficacia antiipertensiva perdura per 24 ore. La diminuzione pressoria è raggiunta in meno di 1 mese, senza tachifilassi; l'interruzione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound.

Nel corso di studi clinici la somministrazione concomitante del perindopril e dell'indapamide ha dimostrato effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.

PICXEL, uno studio attivo a doppio ceco, randomizzato, controllato, multicentrico ha valutato sull’ecocardiografia l’effetto dell’associazione di perindopril/indapamide sull'LVH verso la monoterapia con enalapril.

Nel PICXEL, i pazienti ipertesi con LVH (definito come l’indice di massa ventricolare (LVMI) > 120 g/m2 negli uomini e > 100 g/m2 nelle donne) sono stati randomizzati al perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg o all’enalapril 10 mg una volta al giorno per il trattamento di un anno. La dose è stata regolata secondo il controllo della pressione sanguigna, fino a 8 mg di perindopril e 2,5 mg di indapamide o 40 mg di enalapril una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti è stato trattato con perindopril 2mg / indapamide 0,625 mg (contro il 20% con Enalapril 10 mg). Alla fine del trattamento, l’LVMI è diminuito significativamente più nel gruppo perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) che nel gruppo enalapril (-1,1 g/m²) in tutta la popolazione di pazienti randomizzata. La differenza tra il gruppo nel cambiamento LVMI era –8,3 (95% CI (-11,5,–5,0), p < 0,0001).

Un migliore effetto sull’LVMI è stato raggiunto con maggiori dosi di perindopril/indapamide rispetto a quelli autorizzati per Perindopril e Indapamide Ranbaxy.

Relativamente alla pressione sanguigna, la media valutata delle differenze tra il gruppo nella popolazione randomizzata era –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p < 0,0001) per la pressione sanguigna sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,–0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo perindopril/indapamide.

Correlate al perindopril

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell'ipertensione arteriosa: da leggera a moderata fino a grave. È stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, in clinostatismo e in ortostatismo.

Il picco dell'effetto antiipertensivo sopraggiunge 4–6 ore dopo una somministrazione unica e l'efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore.

L'inibizione residua dell'enzima di conversione dell' angiotensina alla 24a ora è elevata ed è intorno all'80%.

Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi.

La sospensione del trattamento non è accompagnata da fenomeni di rebound sull’ipertensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie e restauratrici delle qualità elastiche dei grossi tronchi arteriosi, corregge modifiche istomorfometriche

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

della resistenza arteriosa e determina una riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Se necessario, l'aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico somministrato in monoterapia.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina-II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina-II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Correlate all’indapamide

L'indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che perdura per 24 ore. Questo effetto sopraggiunge a dosi alle quali l'effetto diuretico è poco evidente.

La sua azione antiipertensiva è proporzionale a un miglioramento della compliance arteriosa ed una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali ed arteriolari.

L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una certa dose, si ha un plateau dell'effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e similari, con un contemporaneo aumento degli effetti indesiderati. In caso di inefficacia del trattamento, non si deve aumentare la dose.

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

È stato inoltre dimostrato a breve, medio e lungo termine nell'iperteso, che l'indapamide:

– non ha effetto sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL;

– non ha effetto sul metabolismo glucidico anche nei pazienti ipertensivi diabetici.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Correlato a Perindopril e Indapamide Ranbaxy

La somministrazione dell'associazione perindopril ed indapamide non modifica i parametri farmacocinetici dei due medicinali assunti separatamente.

Correlate al perindopril

Per via orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e si raggiunge il picco di concentrazione entro un’ora.

L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come perindoprilato metabolita attivo. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.

È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.

Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’insufficienza (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70ml/min.

Nel paziente cirrotico, la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà.

Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Correlate all’indapamide

L’indapamide è assorbito rapidamente e completamente dal tratto digerente.

Il picco plasmatico massimo è raggiunto nell'uomo circa un'ora dopo l'assunzione orale del medicinale. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 79%.

L’eliminazione dell’emivita è compresa tra 14 e 24 ore (media di 18 ore). La somministrazione ripetuta non produce accumulo. L'eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

I parametri farmacocinetici non si modificano nel paziente con insufficienza renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril e Indapamide Ranbaxy ha una tossicità leggermente superiore rispetto a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni renali non sembrano essere potenziate nei ratti. Tuttavia, l'associazione ha evidenziato tossicità gastrointestinale nel cane e effetti tossici sulla madre maggiori nel ratto (a confronto con il perindopril).

Questi effetti indesiderati si sono però manifestati a dosi elevate, notevolmente superiori rispetto a quelli utilizzati in terapia.

Studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato alcun potenziale genotossico, carcinogeno o teratogeno.

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio anidro

Amido di mais

Cellulosa microcristallina

Talco

Magnesio stearato (E470B)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

18 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio

30 compresse per scatola.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE RANBAXY - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Indice

Riassunto delle caratteristiche del prodotto - PERINDOPRIL E INDAPAMIDE RANBAXY

1. denominazione del medicinale

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche ipertensione essenziale.

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ranbaxy italia s.p.a.

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO

1. denominazione del medicinale

2. composizione qualitativa e quantitativa

3. forma farmaceutica

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

4.3 controindicazioni

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari legate a perindopril, indapamide e perindopril e indapamide ranbaxy

4.8 effetti indesiderati

4.9 sovradosaggio

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

5.2 proprietà farmacocinetiche

5.3 dati preclinici di sicurezza

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

6.2 incompatibilità

6.3 periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

6.5 Natura e contenuto del contenitore

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO/I DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO