PERINDOPRIL E INDAPAMIDE MYLAN GENERICS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg compresse

Perindopril e Indapamide Mylan Generics 4 mg/1,25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 2 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 1,67 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 33,74 mg di lattosio.

Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina equivalenti a 3,34 mg di perindopril e 1,25 mg di indapamide.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 67,48 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse oblunghe, bianche, leggermente biconvesse con i bordi smussati.

Compresse oblunghe, bianche, leggermente biconvesse con i bordi smussati.

4. informazioni clinicheperindopril e indapamide mylan generics è indicato nell’ipertensione essenziale negli adulti.

Perindopril e Indapamide Mylan Generics 4 mg/1,25 mg compresse è indicato per quei pazienti la cui pressione sa nguigna non è adeguatamente controllata con il perindopril da solo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose abituale è 1 compressa di Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg al giorno in un’unica dose, da assumere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Se la pressione sanguigna non risulta controllata dopo un mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

La dose abituale è 1 compressa di Perindopril e Indapamide Mylan Generics 4 mg/1,25 mg al giorno in un’unica dose, da assumere preferibilmente al mattino e prima di un pasto.

Quando possibile si raccomanda una titolazione individuale dei componenti per la determinazione della dose.

Perindopril e Indapamide Mylan Generics 4 mg/1,25 mg compresse deve essere usato quando la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg compresse (ove disponibile). Quando opportuno dal punto di vista clinico, può essere preso in considerazione un cambio diretto dalla monoterapia a Perindopril e Indapamide Mylan Generics 4 mg/1,25 mg compresse.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Popolazioni speciali

Pazienti trattati con sacubitril/val­sartan

Perindopril tert-butilamina/in­dapamide non deve essere somministrato in concomitanza con sacubitril/val­sartan. A causa del rischio potenziale di angioedema quando un ACE-inibitore viene usato in concomitanza con sacubitril/val­sartan, perindopril tert-butilamina/in­dapamide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dopo l'interruzione della terapia con sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani (vedere paragrafo 4.4)

Il trattamento deve essere iniziato con la dose normale di 1 compressa di Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato dopo aver valutato la risposta pressoria e la funzione renale.

Compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 4.4)

In caso di grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min), la dose massima deve essere 1 compressa di Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg compresse al giorno.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min), si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio adeguato dei singoli componenti dell’associazione.

Nei pazienti con clearance della creatinina superiore o uguale a 60 ml/min non è richiesta alcuna modifica della dose.

Il follow-up abituale deve prevedere un controllo frequente dei livelli della creatinina e del potassio.

Compromissione della funzione epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

In caso di grave compromissione della funzione epatica il trattamento è controindicato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata non è richiesta alcuna modifica della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Perindopril e Indapamide nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Nessun dato disponibile.

Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg compresse Perindopril e Indapamide Mylan Generics 4 mg/1,25 mg compresse non deve essere usato in bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

Uso orale.

4.3 controindicazioni

Relative al perindopril:

– Ipersensibilità al principio attivo o ad un qualsiasi altro ACE inibitore;

– Anamnesi di angioedema (edema di Quincke) associato a precedente terapia con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4);

– Angioedema ereditario idiopatico;

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4. e 4.6);

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– Uso concomitante di Perindopril e Indapamide Mylan Generics con medicinali contenenti aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

– Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/val­sartan. Perindopril e Indapamide Mylan Generics non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Relative all’indapamide:

– Ipersensibilità all’indapamide o ad una qualsiasi altra sulfonamide;

– Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);

– Encefalopatia epatica;

– Grave compromissione della funzione epatica;

– Ipokaliemia:

– Di norma, questo medicinale è sconsigliato in associazione con farmaci non antiaritmici che possono provocare torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5)

– Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Relative a perindopril tert-butilamina/in­dapamide:

In mancanza di esperienze terapeutiche sufficienti, Perindopril e Indapamide Mylan Generics non deve essere utilizzato in:

– Pazienti in dialisi;

– Pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Comuni a perindopril e indapamide:

Perindopril e Indapamide Mylan Generics 2 mg/0,625 mg compresse

Con l’associazione a basso dosaggio di perindopril tert-butilamina/in­dapamide 2 mg/0,625 mg non si è osservata una riduzione significativa degli effetti indesiderati rispetto ai dosaggi più bassi approvati per i singoli componenti, ad eccezione dell’ipokaliemia (vedere paragrafo 4.8). Non può essere escluso un aumento della frequenza di reazioni idiosincratiche qualora il paziente venga trattato simultaneamente con due agenti antiipertensivi mai assunti prima. Per ridurre al minimo questo rischio, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio:

L’uso concomitante del litio e dell’associazione perindopril e indapamide non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Relative al perindopril :

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve

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avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Medicinali risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti di sale contenenti potassio:

L’uso concomitante di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori o sali di potassio non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia/a­nemia:

Nei pazienti in trattamento con ACE inibitori sono state osservate neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti affetti da collagenopatie vascolari oppure sottoposti a terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide o una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno infatti sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Qualora il perindopril venga utilizzato in tali pazienti, si consiglia un controllo periodico del numero di leucociti, raccomandando al paziente di riferire qualsiasi segno di infezione (per es. mal di gola, febbre) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Ipersensibilità/an­gioedema:

Raramente in pazienti trattati con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, incluso il perindopril è stata riportata la comparsa di edema angioneurotico al viso, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe (vedere paragrafo 4.8). Queste manifestazioni possono comparire in qualunque momento durante il trattamento. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un opportuno monitoraggio per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima che il paziente venga dimesso. Nei casi di edema limitati al volto e alle labbra, la risoluzione si ottiene generalmente senza alcun trattamento, benché gli antiistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L’angioedema associato all’edema laringeo può essere fatale. Se l’edema coinvolge lingua, glottide o laringe, comportando una probabile ostruzione delle vie aeree, devono essere somministrate immediatamente terapie appropriate, quali l’iniezione sottocutanea di una soluzione di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure terapeutiche per assicurare la pervietà delle vie aeree.

E’ stata riportata una maggiore incidenza di edema nei pazienti neri trattati con ACE inibitori rispetto ai pazienti non neri.

I pazienti con precedenti di edema non correlato a terapie con ACE inibitori possono presentare un rischio superiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente nei pazienti trattati con ACE inibitori è stato segnalato angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi erano precedenti di angioedema al viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato con procedure che includevano tomografia computerizzata addominale, ecografia o durante la chirurgia, e i sintomi si sono risolti alla sospensione del trattamento con ACE inibitori.

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L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/val­sartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di perindopril tert-butilamina/in­dapamide. Il trattamento con perindopril tert-butilamina/in­dapamide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratori) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattoidi durante trattamento di desensibilizza­zione:

Ci sono state segnalazioni isolate di pazienti che hanno subito reazioni anafilattoidi intense e rischiose per la vita ricevendo ACE inibitori durante un trattamento di desensibilizzazione con veleno di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti allergici in trattamento di desensibilizzazione ed evitati completamente nei pazienti sottoposti a immunoterapia con il veleno. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo l’ACE inibitore almeno 24 ore prima di intraprendere il trattamento desensibilizzante, in quei pazienti che necessitano sia del trattamento con ACE inibitori che della terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL:

Raramente sono state riportate reazioni anafilattoidi rischiose per la vita nei pazienti in terapia con ACE inibitori e sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi:

Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69) in trattamento concomitante con ACE inibitori. In questi pazienti occorre usare un altro tipo di membrana per la dialisi o una diversa classe di antiipertensivi.

Gravidanza:

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Relative all’indapamide:

Encefalopatia epatica:

In caso di compromissione della funzione epatica, i diuretici tiazidici e analoghi possono provocare un’encefalopatia epatica. In questi casi la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente interrotta.

Fotosensibilità:

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Durante l’uso di diuretici tiazidici e analoghi sono state segnalate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se la fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si raccomanda di sospendere immediatamente la terapia. Qualora si ritenga necessario somministrare di nuovo il diuretico, si consiglia di proteggere le aree esposte dal sole o dai raggi UVA artificiali.

Precauzioni per l’uso

Comuni a perindopril e indapamide:

Compromissione della funzione renale:

In caso di grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), il trattamento è controindicato.

In alcuni pazienti ipertesi senza preesistenti lesioni renali apparenti, ma per i quali è stata dimostrata un’insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere sospeso ed eventualmente ripreso utilizzando una dose inferiore oppure uno solo dei componenti.

I controlli di follow-up devono prevedere per questi pazienti un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina, dopo due settimane di trattamento e successivamente ogni due mesi nel periodo di stabilità terapeutica. L’insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o insufficienza renale sottostante, compresa stenosi dell’arteria renale.

Il medicinale non è raccomandato in presenza di stenosi dell’arteria renale bilaterale o di un solo rene funzionante.

Ipotensione e perdita di liquidi ed elettroliti:

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione di sodio (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto, si devono eseguire esami sistematici dei segni clinici di deplezione di acqua ed elettroliti, che può manifestarsi con un episodio intercorrente di diarrea o di vomito. In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici. Un’ipotensione marcata può richiedere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica.

Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia e una pressione sanguigna soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti.

Livelli di potassio:

L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipokaliemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antiipertensivo associato a un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Relative al perindopril:

Tosse:

E’ stata riportata la comparsa di una tosse secca in concomitanza con l’uso di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia ancora da preferirsi, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.

Popolazione pediatrica:

L’efficacia e la tollerabilità del perindopril nei bambini e negli adolescenti, da solo o in associazione, non sono state accertate.

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Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idro-elettrolitica, ec­c…):

Nel corso di marcate deplezioni idroelettrolitiche (severa dieta priva di sodio o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo della pressione sanguigna e/o un aumento della creatinina plasmatica, segno di un’insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente ad insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e dopo un intervallo di tempo variabile.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, con incrementi progressivi.

Anziani:

La funzione renale e i livelli di potassio devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento. La dose iniziale viene successivamente aggiustata in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione di liquidi ed elettroliti, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Aterosclerosi:

Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma è richiesta cautela particolare nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, e pertanto devono iniziare il trattamento con una dose bassa.

Ipertensione nefrovascolare:

Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizza­zione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è praticabile.

Se viene prescritto Perindopril e Indapamide Mylan Generics a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a dose bassa, monitorando la funzione renale e i livelli di potassio, perché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia.

Scompenso cardiaco/Insuf­ficienza cardiaca grave:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Pazienti diabetici:

In pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all’innalzamento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta.

I livelli glicemici devono essere attentamente monitorati nei pazienti diabetici precedentemente trattati con antidiabetici orali o insulina, e più precisamente durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5). Questo è particolarmente importante quando i livelli di potassio sono bassi.

Differenze etniche:

Come per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, il perindopril è apparentemente meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.

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Chirurgia/anes­tesia:

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede un potenziale ipotensivo.

Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitrale/car­diomiopatia ipertrofica:

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica:

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o con un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti appropriatamente nel periodo di follow-up (vedere paragrafo 4.8).

Potassio sierico:

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sul­fametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Relative all’indapamide:

Equilibrio di acqua ed elettroliti:

Livelli di sodio

Essi devono essere controllati prima di iniziare il trattamento, e successivamente ad intervalli regolari.

La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Qualsiasi trattamento diuretico può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi.

L'iponatriemia associata a ipovolemia può essere responsabile di disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l'incidenza e il grado di questo effetto sono lievi.

Livelli di potassio

La deplezione di potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e analoghi. Il rischio di insorgenza di bassi livelli di potassio (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuto in alcune popolazioni ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti – che stiano o meno ricevendo terapie multiple, i pazienti cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici e i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, infatti, l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci e il rischio di disturbi del ritmo. Soggetti che presentano un intervallo QT lungo di origine sia congenita sia iatrogena, sono a rischio. L’ipokaliemia, come pure la bradicardia, agiscono da fattori che favoriscono la comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.

Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo dei livelli plasmatici di potassio deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

Se si accertano bassi livelli di potassio è necessaria la correzione.

Livelli di calcio

I diuretici tiazidici e analoghi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Una marcata ipercalcemia può essere correlata ad un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di indagare la funzione paratiroidea.

Glucosio nel sangue

Il monitoraggio del glucosio nel sangue è importante nei pazienti diabetici, soprattutto quando i livelli di potassio sono bassi.

Acido urico

Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

Funzione renale e diuretici

I diuretici tiazidici e analoghi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo lievemente compromessa (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 µmol/l nell’adulto).

Nei soggetti anziani, il valore dei livelli plasmatici di creatinina deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, secondo la formula di Cockroft: clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina con: età espressa in anni peso corporeo in kg livello plasmatico di creatinina espresso in micromol/l

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile, e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causate dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può risultare in un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può aggravare una compromissione renale pre-esistente.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:

Le sulfonamidi o i derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincratica, che porta a miopia transitoria e glaucoma chiuso ad angolo acuto. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere il prima possibile il medicinale. Se la pressione intraoculare resta incontrollata può essere necessario prendere in considerazione cure mediche o interventi chirurgici rapidi. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere storia di allergie alle sulfonamidi o alla penicillina.

Eccipienti:

Perindopril e Indapamide Mylan Generics contiene lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Comuni a perindopril e indapamide:

Uso concomitante non raccomandato:

Litio:

Sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con il litio non è raccomandata, ma se tale combinazione si rivela necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare cautela

1. Baclofen:

Aumento dell’effetto antiipertensivo. È necessario controllare la pressione arteriosa e adattare la posologia dell’antiiper­tensivo, se necessario.

2. Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (incluso l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die): la somministrazione simultanea di ACE inibitori e farmaci antiinfiammatori non steroidei (per es. acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) può causare un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può aumentare il rischio di deterioramento della funzione renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, e innalzare i livelli di potassio, specie in pazienti con preesistente funzione renale ridotta. L’associazione deve essere somministrata con cautela, specie negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati, e la funzione renale monitorata dall’inizio della terapia e successivamente a intervalli regolari.

Uso concomitante che richiede una certa cautela:

– Antidepressivi imipramina-simili (triciclici), neurolettici:

Potenziamento dell’effetto antiipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Relative al perindopril:

– I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

– Medicinali che inducono iperkaliemia:

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare l'insorgenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, i FANS, eparine, agenti immunosoppressori come la ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)

– Aliskiren:

Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, vi è aumento del rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema:

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/val­sartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Uso concomitante non raccomandato:

– Aliskiren:

Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, vi è aumento del rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzione renale e di morbilità e mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.4).

– Terapia concomitante con ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angioten­sina II:

È stato riportato in letteratura che nei pazienti con malattia aterosclerotica, insufficienza cardiaca, o con diabete con danno d'organo terminale, la terapia concomitante con ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina è associata ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia, e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il doppio blocco (ad esempio, mediante la combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi individualmente definiti con uno stretto monitoraggio della funzione renale, dei livelli di potassio, e della pressione sanguigna (vedi paragrafo 4.4).

– Estramustina

Rischio di aumento degli effetti avversi, quali edema angioneurotico (angioedema).

– Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio:

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con perindopril si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare perindopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim/sul­fametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di perindopril con i farmaci sopramenzionati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

Ciclosporina:

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina:

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

- Agenti Antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali):

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra essere più probabile che si verifichi durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con insufficienza renale.

– Diuretici non risparmiatori di potassio

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione di volume e/o di sali, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o e aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril a dosi basse e progressive.

In ipertensione arteriosa , quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume o il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l'ACE-inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto o l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un basso dosaggio e progressivamente aumentato.

In caso di insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici , l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo la riduzione del dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato. In tutti i casi, la funzione renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con l’ACE inibitore.

– Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone):

Con l’eplerenone o lo spironolattone a dosi tra 12,5 mg a 50 mg di giorno e con basse dosi di ACE inibitori:

Nel trattamento di insufficienza cardiaca in classe II-IV (NYHA), con una frazione di eiezione <40%,

e precedentemente trattati con ACE inibitori e diuretici dell'ansa, rischio di iperkaliemia,

potenzialmente letale, soprattutto in caso di inosservanza delle raccomandazioni prescritte per questa

combinazione.

Prima di iniziare la combinazione, verificare l'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale.

Un attento monitoraggio della kaliemia e della creatininemia è raccomandato nel primo mese di

trattamento una volta alla settimana all'inizio e, da allora in poi, ogni mese.

– Racecadotril

È noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

– L’uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4)

– Co-trimoxazolo (trimetoprim / sulfametossazolo):

I pazienti che assumono contemporaneamente co-trimoxazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono presentare un aumento del rischio di ipercalemia (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede una certa cautela

– Agenti antipertensivi e vasodilatatori:

– L’uso concomitante di questi agenti può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

– Allopurinolo, citostatici o immunosoppres­sori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante di ACE inibitori può causare un incremento del rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4).

– Farmaci anestetici:

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedere paragrafo 4.4).

– Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Rischio di angioedema aumentato, a causa della attività diminuita dal gliptin della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV), in pazienti co-trattati con un ACE-inibitore.

– Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori.

– Oro: reazioni di tipo nitritoide (sintomi che includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state osservate raramente nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) ed uso concomitante di ACE inibitori, incluso il perindopril.

Relative all’indapamide:

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

– Farmaci che possono indurre torsioni di punta:

A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela quando viene usata in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); le benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina per via endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipokaliemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.

– Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineralocorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti.

– Preparati a base di digitale:

L’ipokaliemia favorisce gli effetti tossici della digitale. È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire ECG, riconsiderando il trattamento, se necessario.

Uso concomitante che richiede una certa cautela

– Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Mentre le combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero manifestare ipokaliemia o iperkaliemia (in particolare nei pazienti affetti da insufficienza renale o diabete). I livelli plasmatici di potassio e l’ECG vanno monitorati e, se necessario, la terapia va riconsiderata.

– Metformina:

Acidosi lattica dovuta alla metformina causata da un’eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici, più specificamente ai diuretici dell’ansa. Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna.

– Mezzi di contrasto iodati:

In caso di disidratazione provocata dai diuretici, sussiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate alte dosi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

– Calcio (sali):

Rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

– Ciclosporina, tacrolimus:

Rischio di aumento dei livelli di creatinina senza variazione dei livelli di ciclosporina in circolo, anche in assenza di deplezione idrosalina.

– Corticosteroidi, tetracosactide (per via sistemica):

Effetto anti-ipertensivo ridotto (ritenzione di liquidi/sodio dovuta ai corticosteroidi).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei componenti individuali presenti in questa associazione sulla gravidanza e sull’allattamento, Perindopril e Indapamide Mylan Generics non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Mylan Generics è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Perindopril e Indapamide Mylan Generics è controindicato durante l’allattamento. Dovrà quindi essere effettuata una scelta se smettere di allattare o sospendere Perindopril e Indapamide Mylan Generics, tenendo in considerazione l’importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza

Raccomandazioni relative al perindopril:

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Raccomandazioni relative all’indapamide:

Non esistono dati relativi all’uso dell’indapamide in donne in gravidanza o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).

L’esposizione prolungata alle tiazidi durante il terzo trimestre di gravidanza, può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso sanguigno uteroplacentare, che può causare ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Allattamento

Perindopril e Indapamide Mylan Generics è controindicato durante l’allattamento.

Raccomandazioni relative al perindopril:

Poiché non sono disponibili dati riguardo l’uso del perindopril durante l’allattamento, l’uso del perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Raccomandazioni relative all’indapamide:

Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide o dei suoi metaboliti nel latte umano. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati dalle sulfonamidi e ipokaliemia. Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini. L’indapamide è strettamente correlata ai diuretici tiazidici, che sono stati associati, durante l’allattamento al seno, a una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. L’indapamide non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità

Comuni a perindopril e indapamide:

Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3). Non sono previsti effetti sulla fertilità umana.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Relativi a perindopril, indapamide e a perindopril tert-butilamina/in­dapamide:

I due principi attivi, singolarmente o associati in perindopril/in­dapamide, non hanno un’influenza diretta sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali, associate al calo della pressione, soprattutto all’inizio del trattamento o in associazione con un altro farmaco antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare alterata.

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Il 2% dei pazienti trattati con perindopril e indapamide 2 mg/0,625 mg compresse ha riportato ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/l). Il 4% dei pazienti trattati con perindopril e indapamide 4 mg/1,25 mg compresse ha riportato ipokaliemia (livello di potassio <3,4 mmol/l).

Gli effetti indesiderati più comuni sono:

Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e l’uso postmarketing, e classificati in base alle seguenti classi di frequenza:

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Perindopril

Indapamide

Infezioni e infestazioni

Rinite

Molto raro

–

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Eosinofilia

Non comune*

–

Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Anemia aplastica

–

Molto raro

Pancitopenia

Molto raro

–

Leucopenia

Molto raro

Molto raro

Neutropenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

–

Anemia emolitica

Molto raro

Molto raro

Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità (reazioni, principalmente dermatologiche, in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche e asmatiche)

–

Comune

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Non comune*

–

Iperkaliemia, reversibile alla sospensione (vedere paragrafo 4.4)

Non comune*

–

Iponatremia (vedere paragrafo 4.4)

Non comune*

Non nota

Ipercalcemia acuta

–

Molto raro

Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente grave in certe popolazioni ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

–

Non nota

Disturbi psichiatrici

Umore alterato

Non comune

–

Disturbo del sonno

Non comune

–

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

L’effetto indesiderato più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione, talvolta associata a nausea, vomito, crampi muscolari, vertigini, sonnolenza, confusione mentale ed oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell’equilibrio idrosalino (iponatriemia, ipokaliemia).

Trattamento

Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministra­zione di carbone attivo, ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico fino alla normalizzazione presso un centro specializzato. Se si verifica una marcata ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica. Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

5.

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica : perindopril e diuretici, Codice ATC : C09BA04.

Perindopril e Indapamide Mylan Generics è una associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico clorosulfamoilico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti presi separatamente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione

Relativo a perindopril tert-butilamina/in­dapamide

Perindopril tert-butilamina/in­dapamide produce un’ulteriore sinergia degli effetti antiipertensivi dei due componenti.

Relativo al perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.

Di conseguenza si ottiene:

– una riduzione della secrezione di aldosterone,

– un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale a livello dei vasi muscolari e renali, non accompagnata da ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante il trattamento cronico.

L’azione antiipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali.

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– con un effetto vasodilatatore sulle vene, verosimilmente dovuto a un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico,

– con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del postcarico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– una riduzione della pressione di riempimento ventricolare destra e sinistra,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco,

– un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.

Anche le prove da sforzo risultano migliorate.

Relativo all’indapamide

L’indapamide è un derivato sulfonamidico con un anello indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, accrescendo così la diuresi ed esercitando un’azione antiipertensiva.

Effetti farmacodinamici

Relative a perindopril tert-butilamina/in­dapamide

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Nei pazienti ipertesi di qualunque età, perindopril tert-butilamina/in­dapamide esercita un effetto antiipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica in posizione sia supina sia eretta. Questo effetto antiipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rimbalzo. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.

L’effetto dell’associazione a basse dosi di perindopril tert-butilamina/in­dapamide 2 mg/0,625 mg sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è stato studiato.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato e attivo, il PICXEL, ha valutato tramite ecocardiografia l’effetto dell’associazione perindopril/in­dapamide sulla ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) confrontandolo con enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) >120 g/m2 nell’uomo e >100 g/m2 nella donna) sono stati assegnati casualmente al trattamento con perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg o con enalapril 10 mg una volta al giorno per un trattamento della durata di un anno. La dose è stata adattata in base al controllo della pressione arteriosa, fino a una dose di perindopril pari a 8 mg e indapamide 2,5 mg oppure enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei soggetti sono rimasti in trattamento con perindopril 2 mg/indapamide 0,62 5mg (rispetto a 20% con enalapril 10 mg).

Alla fine del trattamento, l’IMVS riportava una riduzione significativamente maggiore nel gruppo trattato con perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m²) rispetto a quello trattato con enalapril (-1,1 g/m²) in tutta la popolazione di pazienti randomizzati. La differenza tra gruppi osservata per l’IMVS era pari a –8,3 (95% CI (-11,5, –5,0), p <0,0001).

Un effetto migliore sull’IMVS è stato raggiunto con dosi di perindopril/in­dapamide superiori rispetto a quelle registrate per perindopril/in­dapamide 2 mg/0,625 mg e perindopril/in­dapamide 4 mg/1,25 mg.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie tra gruppi stimate nei pazienti randomizzati sono risultate pari a –5,8 mm Hg (95% CI (-7,9, –3,7), p <0,0001) rispettivamente per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mm Hg (95% CI (-3,6, –0,9), p = 0,0004) per quella diastolica, in favore del gruppo trattato con

perindopril/in­dapamide.

Relative al perindopril

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata fino a grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta. L’attività antiipertensiva dopo un’unica somministrazione è massima tra 4 e 6 ore e si mantiene per 24 ore. L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%. Nei pazienti che rispondono alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta in assenza di tachifilassi.

La sospensione del trattamento non ha effetti di rimbalzo sull’ipertensione.

Il perindopril ha proprietà vasodilatatrici, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfometriche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia associata all’uso del diuretico in monoterapia.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Relative all’indapamide

L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antiipertensivo che persiste per 24 ore. Tale effetto si verifica a dosi alle quali le proprietà diuretiche sono minime.

La sua azione antiipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione della resistenza vascolare periferica totale e arteriolare. L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Quando viene superata una certa dose di diuretici tiazidici e analoghi, l’effetto antiipertensivo raggiunge un plateau, mentre gli effetti indesiderati continuano ad aumentare. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata. Inoltre, è stato dimostrato che nel breve, medio e lungo termine, nei pazienti ipertesi, l’indapamide:

– non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e HDL, – non produce effetti sul metabolismo glucidico, anche nei pazienti diabetici ipertesi.

Dati degli studi clinici del duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Non vi sono dati disponibili con l’uso di perindopril /indapamide nei bambini.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Relative a perindopril tert-butilamina/in­dapamide

La co-somministrazione di perindopril e indapamide non modifica le proprietà farmacocinetiche rispetto ad una somministrazione separata.

Relative al perindopril

Assorbimento e biodisponibilità

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione si raggiunge entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è 1 ora.

Poiché l’assunzione di cibo diminuisce la quantità di perindoprilato prodotta e quindi la sua biodisponibilità, il sale di perindopril tert-butilamina deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima di un pasto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Biotrasformazione

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico nella forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato, il perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di picco del perindoprilato viene raggiunta in 3–4 ore.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità/Non linearità

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Popolazioni speciali

Anziani

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Insufficienza renale

È auspicabile un aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale, in base alla gravità della disfunzione (clearance della creatinina).

In caso di dialisi

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi

La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotta non è ridotta, e quindi non è necessario un adattamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Relative all’indapamide

Assorbimento

L’indapamide è assorbita rapidamente e totalmente dal tratto digestivo.

Il livello plasmatico di picco si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del prodotto.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79 %.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

Biotrasformazione ed eliminazione

L’emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

I parametri farmacocinetici non sono modificati nei pazienti con insufficienza renale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril tert-butilamina/in­dapamide ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione induce tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane e un aumento degli effetti tossici sulla madre nel ratto (rispetto al perindopril).

Questi effetti indesiderati, però, si sono manifestati a dosi che corrispondono a un margine di sicurezza molto marcato rispetto a quello delle dosi utilizzate in terapia.

Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico o cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato embriotossicità o teratogenicità e la fertilità non è stata compromessa.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Sodio idrogeno carbonato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Conservare a temperatura inferiore a 30° C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PE/PVDC/Al) da 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 o 100 compresse in una scatola di cartone.

Blister (OPA/Al/PVC/Al) da 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 o 100 compresse in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio