PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG 2 mg/0,625 mg Compresse

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG 4 mg/1,25 mg Compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

2 mg/0,625 mg Compresse

Ciascuna compressa contiene 2 mg di sale di perindopril tert-butilamina equivalenti a 1,669 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide.

Eccipiente: ciascuna compressa contiene 58,47 mg di lattosio monoidrato.

4 mg/1,25 mg Compresse

Ciascuna compressa contiene 4 mg di sale di Perindopril tert-butilamina equiv alenti a 3,338 mg di perindopril e 1,25 mg di indapamide.

Eccipiente: ciascuna compressa contiene 58,47 mg di lattosio monoid rato.

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

2 mg/0,625 mg: Compresse bianche a forma di capsula con stampato „P“ e „I“ su entrambi i lati della linea di incisione su un lato, e con una linea di incisione sull'altro lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4 mg/1,25 mg: Compresse bianche a forma di capsula con stampato in rilievo „PI“ su un lato e lisce dall'altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG è indicato nei pazienti in cui la pressione del sangue non è adeguatamente controllata dal solo perindopril.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Una compressa di PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG da 2 mg/0,625 mg al giorno come dose singola, da assumere preferibilmente al mattino e prima di un pasto. Quando possibile, si raccomanda una titolazione individuale della dose dei componenti. Si deve usare PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG da 4 mg/1,25 mg quando la pressione del sangue non è adeguatamente controllata con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG da 2 mg/0,625 mg (dove disponibile).

Quando clinicamente appropriato, può essere considerato un cambiamento diretto dalla monoterapia con perindopril a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG.

Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento deve essere iniziato dopo aver tenuto in considerazione la risposta pressoria e la funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento è controindicato in caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

In pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio adeguato della combinazione libera.

Nei pazienti con clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min, non è necessario un cambiamento della dose. La pratica medica corrente deve prevedere un controllo frequente della creatinina e del potassio.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

Il trattamento è controindicato in caso di compromissione grave della funzionalità epatica.

In pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica non è richiesta alcuna modificazione della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di perindopril/in­dapamide nella popolazione pediatrica non è stata ancora stabilita.

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG non deve essere somministrato a bambini e adolescenti.

Modo di somministrazione

Uso orale

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità a perindopril, indapamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Relative a perindopril:

Relative a indapamide:

Poiché non ci sono esperienze terapeutiche sufficienti, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG non deve essere usato in:

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiegocomuni a perindopril e indapamide

Litio:

L'uso concomitante del litio e della combinazione di perindopril e indapamide non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Relative a perindopril:

Neutropenia/a­granulocitosi

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con agenti immunosoppressori, trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di pre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire periodicamente la conta dei globuli bianchi e di invitare questi pazienti a segnalare qualunque segno di infezione (ad es. mal di gola, febbre).

Ipersensibilità/An­gioedema

Nei pazienti trattati con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, compreso perindopril, è stata raramente segnalata la comparsa di angioedema al viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con perindopril deve essere prontamente interrotto e deve essere intrapreso un controllo appropriato per assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Nei casi di gonfiore limitato al viso e alle labbra, la condizione si risolve generalmente senza trattamento, anche se gli antistaminici sono utili per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato con edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, ciò potrebbe causare un’ostruzione delle vie respiratorie; deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata che può includere una soluzione di epinefrina sottocutanea a 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti neri trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri.

Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitore possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato riscontrato angioedema intestinale in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c'era un precedente angioedema al volto e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L'angioedema è stato diagnosticato per mezzo di procedure quali scansione TC dell'addome, ultrasuoni o in corso di intervento chirurgico e i sintomi si sono risolti dopo l'interruzione dell'ACE inibitore. L'angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che presentino dolore addominale.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizza­zione

Sono stati segnalati casi isolati di reazioni anafilattoidi potenzialmente mortali in pazienti che assumevano ACE inibitori durante il trattamento desensibilizzante con veleni di imenotteri (api, vespe). Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti allergici desensibilizzati ed evitati in quei pazienti che si sottopongono ad immunoterapia con veleno. Tuttavia queste reazioni potrebbero essere prevenute con la sospensione temporanea dell'ACE inibitore per almeno 24 ore prima del trattamento in pazienti che richiedano sia ACE inibitori che desensibilizza­zione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle LDL

Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi:

In pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e in terapia concomitante con ACE inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l'impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio

Non è generalmente raccomandata la combinazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Relative a indapamide:

In caso di compromissione della funzionalità epatica, i diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono provocare un'encefalopatia epatica. Se questo si verifica, la somministrazione di prodotti contenenti diuretici deve essere interrotta immediatamente.

Fotosensibilità:

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità con tiazidici e diuretici affini (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità compare durante il trattamento, se ne raccomanda l'interruzione. In caso sia comunque necessaria la risomministrazione del diuretico si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA.

Precauzioni d’impiego

Comuni a perindopril e indapamide

Compromissione renale:

Il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

In alcuni pazienti ipertesi senza pre-esistenti lesioni renali apparenti e con esami del sangue indicativi di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto ed eventualmente ripreso utilizzando una dose inferiore o con un solo componente.

In questi pazienti il follow-up deve prevedere un monitoraggio frequente del potassio e della creatinina dopo due settimane di trattamento e poi ogni due mesi durante il periodo di stabilità terapeutica. L'insufficienza renale è stata riscontrata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con insufficienza renale latente, compreso stenosi dell'arteria renale.

Il farmaco non è generalmente raccomandato in caso di stenosi bilaterale dell'arteria renale o di un solo rene funzionante.

Ipotensione e deplezione idrosalina:

Esiste il rischio di ipotensione improvvisa in presenza di preesistente deplezione di sodio (in particolare in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Pertanto i segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, che può manifestarsi in occasione di un episodio intercorrente di diarrea o di vomito, devono essere sistematicamente esaminati.

In questi pazienti deve essere effettuato un regolare controllo degli elettroliti plasmatici.

Un’ipotensione marcata può richiedere una infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica.

Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento del trattamento. Una volta ristabilita una volemia e una pressione arteriosa soddisfacenti, è possibile riprendere il trattamento a posologia ridotta o utilizzando uno solo dei componenti.

Potassiemia:

L’associazione perindopril e indapamide non esclude l’insorgenza di ipopotassiemia, soprattutto nei pazienti diabetici o con insufficienza renale. Come per ogni altro antipertensivo contenente un diuretico, deve essere effettuato un regolare controllo dei livelli plasmatici di potassio.

Eccipienti:

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG non deve essere somministrato nei pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Relative a perindopril :

Tosse

In seguito a somministrazione degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è stata osservata la comparsa di tosse secca. Questa tosse è caratterizzata da persistenza e scomparsa dopo interruzione del trattamento. In presenza di questo sintomo si deve considerare una possibile eziologia iatrogena. Qualora la prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina sia preferita, si può prendere in considerazione la prosecuzione del trattamento.

Popolazione pediatrica:

L’efficacia e la tollerabilità del perindopril, da solo o in associazione, nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deplezione idrosalina ecc…).

Soprattutto nel corso di marcate deplezioni idrosaline (stretto regime iposodico o trattamento diuretico prolungato) è stata osservata una notevole stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con pressione inizialmente bassa, in casi di stenosi dell’arteria renale, di insufficienza cardiaca congestizia o di cirrosi con edema e ascite.

Il blocco di questo sistema da parte di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina può perciò causare, soprattutto alla prima assunzione e nel corso delle prime due settimane di trattamento, un brusco calo pressorio e/o un aumento della creatinina plasmatica, segni di una insufficienza renale funzionale. Quest’ultima può essere occasionalmente a insorgenza acuta, benché si verifichi raramente e con un tempo variabile di insorgenza.

In questi casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa ed incrementato progressivamente.

Anziani:

Prima dell’inizio del trattamento devono essere controllate la funzionalità renale e la potassiemia. La dose iniziale deve essere adattata successivamente in base alla risposta pressoria, specialmente in caso di deplezione idrosalina, per evitare la comparsa di improvvisa ipotensione.

Pazienti con aterosclerosi accertata:

Il rischio di ipotensione esiste in tutti i pazienti, ma una cautela particolare è richiesta nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o insufficienza circolatoria cerebrale, che devono pertanto iniziare il trattamento con una dose bassa.

Ipertensione nefrovascolare

Il trattamento dell’ipertensione nefrovascolare è la rivascolarizza­zione. Tuttavia, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono risultare utili nei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare in attesa di un intervento chirurgico correttivo o quando la soluzione chirurgica non è possibile.

Qualora PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG venga prescritto a pazienti con stenosi dell’arteria renale accertata o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero e a dose bassa, monitorando la funzione renale e i livelli di potassio, poiché alcuni pazienti hanno sviluppato un’insufficienza renale funzionale rivelatasi reversibile con l’interruzione della terapia.

Altre popolazioni a rischio:

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio IV) o nei pazienti diabetici insulino-dipendenti (tendenza spontanea all’innalzamento dei livelli di potassio), il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti ipertesi con insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l’ACE inibitore deve essere associato al beta-bloccante.

Pazienti diabetici:

Nei pazienti diabetici precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, i livelli di glicemia devono essere attentamente controllati durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore.

Differenze etniche:

Al pari di altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti neri rispetto ai pazienti di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di etnia nera.

Chirurgia/anes­tesia

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina possono causare ipotensione in caso di anestesia, specie se l’anestetico somministrato possiede una potenziale azione ipotensiva.

Si raccomanda pertanto, se possibile, di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina a lunga durata d’azione, come il perindopril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitrale/car­diomiopatia ipertrofica

Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro

Insufficienza epatica

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che si manifesta prima come ittero colestatico per progredire poi in necrosi epatica fulminante e (talvolta) morte. Il meccanismo d’azione di questa sindrome non è noto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici, devono interrompere l’assunzione dell’ACE inibitore ed essere seguiti con follow-up appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril, è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di potassio. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e ipoaldosteronismo o quelli che fanno uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es., spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; sono inoltre a rischio più elevato i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo).

L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare serie e talvolta fatali aritmie.

Se si ritiene opportuno l'uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Relative a indapamide:

Equilibrio idroelettrolitico:

Natriemia:

La natriemia deve essere controllata prima di iniziare il trattamento, e successivamente a intervalli regolari. Tutti i trattamenti diuretici possono causare una riduzione dei livelli di sodio che può avere serie conseguenze. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, perciò è indispensabile eseguire controlli regolari. Questi controlli devono essere ancora più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici (vedere i paragrafi 4.8 e 4.9).

Potassiemia:

La deplezione potassica con ipopotassiemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi. La possibile insorgenza di ipopotassiemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuta in alcuni pazienti ad alto rischio quali gli anziani e/o i soggetti denutriti – politrattati o meno, i cirrotici con edema e ascite, i coronaropatici ed i pazienti con insufficienza cardiaca.

In questi casi, infatti, l’ipopotassiemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi cardiaci e il rischio di disturbi del ritmo cardiaco.

Anche i soggetti con intervallo QT lungo, di origine sia congenita che iatrogena, sono a rischio. L’ipopotassiemia, come la bradicardia, agisce da fattore predisponente alla comparsa di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, che possono avere esiti fatali.

Tutti questi casi richiedono controlli più frequenti dei livelli di potassio. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato nel corso della prima settimana di trattamento.

Se si accertano livelli bassi di potassio è necessario correggerli.

Calcemia:

Diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e provocare un aumento leggero e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Livelli marcatamente elevati di calcio possono essere associati a un iperparatiroidismo non diagnosticato. In questo caso il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzione paratiroidea.

Glicemia:

Nei pazienti diabetici è importante controllare i livelli ematici di glucosio, specie in presenza di ipopotassiemia.

Acido urico:

Nei pazienti iperuricemici può aumentare la tendenza agli attacchi di gotta.

Funzione renale e diuretici:

I diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o soltanto leggermente alterata (livelli di creatinina inferiori approssimativamente a 25 mg/l, ovvero 220 mcmol/l nell’adulto).

Nei soggetti anziani, il valore della creatininemia deve essere corretto per età, peso e sesso del paziente, secondo la formula di Cockcroft:

clcr = (140 – età) x peso corporeo / 0,814 x livello plasmatico di creatinina

con: età espressa in anni

peso corporeo in kg

livello plasmatico di creatinina in micromol/l

Questa formula è valida per i soggetti anziani di sesso maschile e deve essere corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85.

L’ipovolemia, dovuta alla perdita di acqua e di sodio causata dal diuretico all’inizio del trattamento, provoca una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può comportare a sua volta un aumento dell’urea ematica e dei livelli di creatinina. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non induce conseguenze negative nei pazienti con funzione renale normale, ma può però aggravare una compromissione renale preesistente.

Sportivi:

Gli sportivi devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un principio attivo che può indurre una reazione positiva ai test di controllo antidoping.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Comuni a perindopril e indapamide

Uso concomitante non raccomandato:

Litio: sono stati segnalati tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori e incrementi reversibili delle concentrazioni sieriche di litio. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziarne così il rischio di tossicità con gli ACE inibitori. L’uso dell’associazione perindopril e indapamide con litio non è raccomandata, ma se tale associazione dovesse rivelarsi necessaria, deve essere effettuato un controllo rigoroso della litiemia (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

Baclofene: potenziamento dell'effetto antipertensivo. Controllo della pressione arteriosa e della funzione renale e adattamento della dose dell'antiperten­sivo, se necessario.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ad alte dosi): quando gli ACE inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. l'acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo.

L'uso concomitante di ACE inibitori e di FANS può portare ad un maggiore rischio di un peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente insufficienza renale; tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l'inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

Uso concomitante che richiede una certa cautela:

Antidepressivi analoghi all’imipramina (triciclici), neurolettici: potenziamento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina dovuta ai corticosteroidi).

Altri antipertensivi: l’uso di altri farmaci antipertensivi con medicinali contenenti perindopril/in­dapamide può indurre un ulteriore calo pressorio.

Relative a perindopril :

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante non raccomandato:

Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene, da solo o in associazione), sali di potassio. Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio, ad es. spironolattone, triamterene o amiloride, gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio, possono causare una significativa iperpotassiemia (potenzialmente letale). Se l’uso concomitante risultasse comunque indicato a fronte di una ipopotassiemia documentata, è necessario usare cautela durante la somministrazione ed effettuare frequenti controlli della potassiemia ed ECG.

Racecadotril: è noto che gli ACE inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): i pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

Antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti sulfonamidici): Segnalato con captopril ed enalapril.

L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con ipoglicemizzanti sulfonamidici. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (miglioramento della tolleranza al glucosio con conseguente riduzione della necessità di insulina).

Uso concomitante che richiede una certa cautela:

Allopurinolo, citostatici o agenti immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare ad un incremento del rischio di leucopenia.

Farmaci anestetici: gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa): il trattamento antecedente con alte dosi di diuretici può portare a deplezione della volemia con rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con perindopril.

Oro: raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in trattamento con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con ACE inibitori, incluso perindopril.

Relative a indapamide :

Uso concomitante che richiede particolare cautela:

Farmaci che inducono torsioni di punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, l’indapamide deve essere somministrata con cautela quando viene usata in associazione a medicinali che possono indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide); gli antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni neurolettici (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina); le benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride); i butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo); altri neurolettici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina ev, metadone, astemizolo, terfenadina. Prevenzione dell’ipopotassiemia e relativa correzione, se necessario: monitoraggio dell’intervallo QT.

Farmaci che abbassano il livello di potassio: amfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi e mineralcorticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti:

Aumento del rischio di ipopotassiemia (effetto additivo).

Monitorare i livelli di potassio e correggerli, se necessario; è richiesta particolare attenzione in caso di trattamento con glicosidi cardiaci. Devono essere usati lassativi non stimolanti.

Glicosidi cardiaci: l’ipopotassiemia favorisce gli effetti tossici dei glicosidi cardiaci.

È necessario controllare i livelli di potassio ed eseguire un elettrocardio­gramma, riconsiderando il trattamento, se necessario.

Uso concomitante che richiede una certa cautela:

Metformina: l’acidosi lattica dovuta alla metformina scatenata da un’eventuale insufficienza renale funzionale legata ai diuretici e più specificamente ai diuretici dell'ansa.

Non utilizzare la metformina se i livelli di creatinina plasmatica superano 15 mg/l (135 micromol/l) nell’uomo e 12 mg/l (110 micromol/l) nella donna.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione provocata dai diuretici, esiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono somministrate alte dosi di mezzi di contrasto iodati. È necessario provvedere alla reidratazione prima della somministrazione del mezzo iodato.

Calcio (sali): rischio di ipercalcemia dovuto a riduzione dell’eliminazione del calcio per via urinaria.

Ciclosporina: rischio di aumento della creatininemia senza variazione dei livelli circolanti di ciclosporina, anche in assenza di deplezione idrosalina.

4.6 gravidanza e allattamento

Dati gli effetti dei singoli componenti in questa combinazione di prodotto sulla gravidanza e l'allattamento, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG è controindicato durante l'allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG, tenendo conto dell'importanza di questa terapia per la madre.

Gravidanza:

Correlate a perindopril

L'uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento di tale rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Correlati a indapamide

L'esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno utero placentare che possono provocare ischemia fetoplacentare e ritardo della crescita. Inoltre, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati in seguito ad esposizione al termine della gravidanza.

Allattamento:

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG è controindicato durante l'allattamento.

Correlati a perindopril:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di perindopril durante l’allattamento, perindopril non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Correlati a indapamide:

L’indapamide è escreto nel latte materno. L’indapamide è strettamente correlato ai diuretici tiazidici che sono stati associati, durante l’allattamento, a una riduzione, o addirittura alla soppressione della secrezione lattea. Si possono verificare ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipopotassiemia e ittero nucleare.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Correlati a perindopril, indapamide e PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG.

I due componenti, da soli o associati in PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG non alterano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell'associazione con un altro farmaco antipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può risultare compromessa.

4.8 effetti indesiderati

La somministrazione di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’indapamide. Il quattro percento dei pazienti trattati con PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG può riportare ipopotassiemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l).

I seguenti effetti indesiderati possono essere osservati durante il trattamento e classificati in base alla seguente frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto raro:

– trombocitopenia, leucopenia/ne­utropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica;

– in particolari circostanze (pazienti sottoposti a trapianto di rene, emodializzati) è stata riportata anemia durante il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici:

Non comune: disturbi dell'umore o del sonno

Patologie del sistema nervoso:

Comune: parestesia, cefalea, astenia, sensazione di capogiro, vertigini

Molto raro: confusione

Non nota: sincope

Patologie dell'occhio:

Comune : alterazioni della visione

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Comune : tinnito.

Patologie cardiache:

Molto raro : aritmia compresa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, angina pectoris e infarto miocardico probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

Non nota : torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Patologie vascolari:

Comune: ipotensione ortostatica o non (vedere paragrafo 4.4)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune:

Con l'utilizzo degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina è stata riferita la comparsa di tosse secca caratterizzata dalla sua persistenza e dalla sua scomparsa alla sospensione del trattamento. Una eziologia iatrogena deve essere presa in considerazione in presenza di questo sintomo. Dispnea.

Non comune : broncospasmo.

Molto raro : polmonite eosinofila, rinite

Patologie gastrointestinali:

Comune : costipazione, secchezza della bocca, nausea, dolore epigastrico, anoressia, vomito, dolore addominale, alterazione del gusto, dispepsia, diarrea.

Molto raro : pancreatite

Patologie epatobiliari:

Molto raro : epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4)

Non nota : In caso di insufficienza epatica, possibilità di comparsa di encefalopatia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: eruzione cutanea, prurito, eruzioni maculopapulose

Non comune:

Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2019

– angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4);

– reazioni di ipersensibilità, principalmente a livello dermatologico, in soggetti predisposti a manifestazioni allergiche e asmatiche;

– porpora.

– possibilità di aggravamento di un lupus eritematoso acuto sistemico preesistente

Raro: aggravamento della psoriasi

Molto raro: eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson.

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Comune: crampi

Patologie renali e urinarie:

Non comune: insufficienza renale

Molto raro: insufficienza renale acuta

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: impotenza

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: astenia

Non comune: sudorazione

Esami diagnostici:

Non nota:

– prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5);

– innalzamento della glicemia e dei livelli di acido urico durante il trattamento;

– aumento moderato dell'urea e dei livelli di creatinina plasmatica, reversibile alla sospensione del trattamento, più spesso riportato in caso di stenosi dell'arteria renale, ipertensione arteriosa trattata con diuretici, insufficienza renale;

– aumento degli enzimi epatici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Raro: ipercalcemia

Non nota:

– deplezione di potassio con ipopotassiemia particolarmente grave in alcuni pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4);

– aumento dei livelli di potassio, generalmente transitorio;

– riduzione dei livelli di sodio con ipovolemia che provoca disidratazione e ipotensione ortostatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

La reazione avversa più probabile, in caso di sovradosaggio, è l’ipotensione a volte associata a nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può progredire fino all’anuria (a causa dell’ipovolemia). Possono sopraggiungere anche disturbi dell'equilibrio idrosalino (iponatriemia, ipopotassiemia).

Le prime misure da prendere consistono nella rapida eliminazione del(i) prodotto(i) ingerito(i) tramite lavanda gastrica e/o somministra­zione di carbone attivo, ripristinando poi l’equilibrio idroelettrolitico presso un centro specializzato, fino alla normalizzazione.

Se si verifica una marcata ipotensione, questa può essere trattata ponendo il paziente in posizione supina, con la testa in posizione più bassa. Se necessario, può essere effettuata una infusione endovenosa di soluzione salina isotonica oppure si può utilizzare qualunque altro metodo di espansione volemica.

Il perindoprilato, il metabolita attivo del perindopril, è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: perindopril e diuretici

codice ATC: C09BA04

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG è costituito dall’associazione di perindopril sale di tert-butilamina, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina, e indapamide, un diuretico cloro sulfonamidico. Le sue proprietà farmacologiche derivano da quelle di ognuno dei suoi componenti singolarmente, che si aggiungono alle proprietà dovute all’azione sinergica dei due prodotti associati.

Meccanismo d’azione

Correlato a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG

PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG produce una somma sinergica degli effetti antipertensivi dei due componenti.

Relativo a perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitore), che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittrice; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale, e la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, in eptapeptidi inattivi.

Di conseguenza si verifica:

– una riduzione della secrezione di aldosterone;

– un aumento dell’attività della renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo;

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali, con un’azione preferenziale a livello dei vasi muscolari e renali, non accompagnata da una ritenzione idrosalina o da tachicardia riflessa, durante trattamento cronico.

L’azione antiipertensiva del perindopril si verifica anche in pazienti con concentrazioni di renina basse o normali.

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore:

– Con un effetto vasodilatatore venoso, probabilmente dovuto a un cambiamento del metabolismo delle prostaglandine: riduzione del pre-carico.

– Con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali: riduzione del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti con insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistra e destra,

– una riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento del flusso cardiaco e un miglioramento dell’indice cardiaco,

– un aumento dei flussi ematici muscolari regionali.

Anche le prove da sforzo risultano migliorate.

Relativo a indapamide

L’indapamide è un derivato sulfonamidico a nucleo indolico, farmacologicamente correlato al gruppo dei diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio a livello del segmento corticale di diluizione. Aumenta l’escrezione urinaria e di conseguenza del sodio e dei cloruri e, in misura minore, l’escrezione di potassio e magnesio, esercitando così un’azione antipertensiva.

Effetti farmacodinamici

Relative a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG

Nei pazienti ipertesi di qualunque età, PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa diastolica e sistolica sia in posizione supina che eretta. Questo effetto antipertensivo persiste per 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta in meno di un mese, senza tachifilassi; l’interruzione del trattamento non produce fenomeni di rimbalzo. La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide nel corso di studi clinici ha prodotto effetti antiipertensivi di tipo sinergico rispetto ai due prodotti somministrati separatamente.

PICXEL, studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in controllo attivo, ha valutato tramite ecocardiografia, l'effetto dell'associazione perindopril/in­dapamide sull'ipertrofia ventricolare sinistra (IVS) rispetto alla monoterapia con enalapril.

Nello studio PICXEL, i pazienti ipertesi con IVS (definita come indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) > 120 g/m2 nell'uomo e > 100 g/m2 nella donna) sono stati randomizzati a perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/inda­pamide 0,625 mg, o a enalapril 10 mg, una volta al giorno per un anno di terapia. La dose è stata titolata sulla base dei valori pressori, fino a perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) e indapamide 2,5 mg o enalapril 40 mg una volta al giorno. Solo il 34% dei pazienti sono rimasti in trattamento con perindopril tert-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/inda­pamide 0,625 mg (versus 20% con enalapril 10 mg).

Al termine del trattamento, l'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è diminuito in modo significativo nel gruppo perindopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m2) nell'intera popolazione dei pazienti randomizzati. La differenza tra i gruppi sulla variazione dell'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stata di –8,3 (95% CI (-11,5,–5,0), p<0,0001).

Un effetto migliore sull'indice di massa ventricolare sinistra (IMVS) è stato raggiunto con dosi di perindopril/in­dapamide maggiori rispetto alle dosi di perindopril/in­dapamide 2,5 mg/0,625 mg e perindopril/in­dapamide 5 mg/1,25 mg.

Per quanto riguarda la pressione arteriosa, le differenze medie stimate tra i gruppi nella popolazione randomizzata, sono state rispettivamente –5,8 mmHg (95% CI (-7,9,–3,7), p<0,0001) per la pressione arteriosa sistolica e –2,3 mmHg (95% CI (-3,6,–0,9), p=0,0004) per la pressione arteriosa sistolica, a favore del gruppo perindopril/in­dapamide.

Relative a perindopril

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: da lieve a moderata o grave. Una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata osservata sia in posizione supina sia in quella eretta.

L’attività antipertensiva dopo un’unica somministrazione, è massima tra 4 e 6 ore e si mantiene per almeno 24 ore. L’inibizione residua dell’enzima di conversione dell’angiotensina alla 24esima ora è elevata, approssimativamente pari all’80%. Nei pazienti che rispondono bene alla terapia, la normalizzazione pressoria si raggiunge dopo un mese di trattamento e viene mantenuta senza tachifilassi. La sospensione del trattamento non comporta fenomeni di rimbalzo.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici, ristabilisce l’elasticità dei tronchi arteriosi principali, corregge le modifiche istomorfologiche delle resistenze arteriose e determina una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Se necessario, l’aggiunta di un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipopotassiemia causata dal diuretico in monoterapia.

Relative a indapamide

L’indapamide, in monoterapia, produce un effetto antipertensivo che persiste per 24 ore, tale effetto si verifica a dosi alle quali l’azione diuretica è minima.

La sua azione antipertensiva è proporzionale al miglioramento della compliance arteriosa e alla riduzione delle resistenze vascolari periferiche totali e arteriolari.

L’indapamide riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Oltre una certa dose di diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, mentre gli effetti indesiderati continuano ad aumentare. Se il trattamento si rivela inefficace, la dose non deve essere aumentata.

Inoltre, si è osservato che a breve, medio e lungo termine negli ipertesi, l’indapamide:

– Non produce effetti sul metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL.

– Non produce effetti sul metabolismo dei carboidrati, anche nei pazienti diabetici ipertesi.

Dati relativi ai trial clinici riguardo al duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti renale e/o cardiovascolare e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Relative a PERINDOPRIL E INDAPAMIDE EG

La co-somministrazione di perindopril ed indapamide non altera le proprietà farmacocinetiche in confronto alla somministrazione separata.

Relative a perindopril

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Perindopril è un profarmaco. Il ventisette percento della dose somministrata di perindopril raggiunge il circolo ematico nella forma del suo metabolita attivo, perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, perindopril produce altri cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica massima del perindoprilato viene raggiunta in 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo diminuisce la conversione a perindoprilato e quindi la sua biodisponibilità, perindopril deve essere somministrato per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima di un pasto.

È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame con le proteine plasmatiche del perindoprilato è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato viene eliminato per via urinaria e l’emivita terminale della frazione libera è di circa 17 ore, raggiungendo lo stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. È auspicabile un aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale, in base alla gravità della disfunzione (clearance della creatinina).

La clearance del perindoprilato attraverso la dialisi è di 70 ml/min. La cinetica del perindopril risulta modificata nei pazienti cirrotici: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotta non è ridotta, e quindi non è necessario un adattamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Relative a indapamide

Assorbimento

L’indapamide è assorbita rapidamente e totalmente dal tratto digestivo. La concentrazione plasmatica massima si raggiunge nell’uomo circa un’ora dopo la somministrazione orale del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 79%.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione è compresa tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non provoca fenomeni di accumulo. L’eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi.

Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici sono immodificati.

5.3. dati preclinici di sicurezza

La combinazione di perindopril e indapamide ha una tossicità leggermente superiore a quella dei suoi componenti. Le manifestazioni a livello renale non sembrano potenziate nel ratto. Tuttavia, l’associazione induce tossicità a carico dell’apparato gastrointestinale nel cane e gli effetti tossici sulla madre sembrano aumentati nel ratto (rispetto al perindopril da solo).

Questi effetti indesiderati, però, si sono manifestati a livelli di dose con margini di sicurezza molto elevati rispetto a quelli utilizzati in terapia.

Gli studi preclinici condotti separatamente con perindopril e indapamide non hanno evidenziato potenziale genotossico, cancerogeno o teratogeno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Silice colloidale idrofoba

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato.

6.2. incompatibilità

Non pertinente

6.3. periodo di validità

2 anni

2 mesi dopo la prima apertura dell'astuccio laminato contenente il blister delle compresse.

6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Quando non aperto, questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Una volta che l'astuccio laminato viene aperto, i blister devono essere conservati nell'imballaggio esterno a temperatura inferiore a 30˚C.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVdC-Alluminio all'interno di un astuccio protettivo di alluminio, che contiene un disseccante che protegge le compresse dall'umidità. Il disseccante non deve essere ingerito.

Contenuto delle confezioni

30, 90 e 100

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

EG S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano – Italia

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Perindopril e indapamide EG 2 mg/0,625 mg compresse, 30 cpr blister Pvc/Pvdc/Al AIC n. 041155019 Perin­dopril e indapamide EG 2 mg/0,625 mg compresse, 90 cpr blister Pvc/Pvdc/Al AIC n. 041155021 Perin­dopril e indapamide EG 2 mg/0,625 mg compresse, 100 cpr blister Pvc/Pvdc/AlAIC n. 041155033 Perin­dopril e indapamide EG 4 mg/1,25 mg compresse, 100 cpr blister Pvc/Pvdc/Al AIC n. 041155045 Perin­dopril e indapamide EG 4 mg/1,25 mg compresse, 90 cpr blister Pvc/Pvdc/Al AIC n. 041155058 Perin­dopril e indapamide EG 4 mg/1,25 mg compresse, 30 cpr blister Pvc/Pvdc/Al AIC n. 041155060