PERINDOPRIL E AMLODIPINA ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg compresse

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg compresse

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/5 mg compresse

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/10 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg: Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril erbumina e 5 mg di amlodipina (come besilato).

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg: Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril erbumina e 10 mg di amlodipina (come besilato).

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/5 mg: Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril erbumina e 5 mg di amlodipina (come besilato).

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/10 mg: Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril erbumina e 10 mg di amlodipina (come besilato).

Eccipiente con effetto noto: sodio

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg: Ogni compressa contiene 0.67 mg di sodio.

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg: Ogni compressa contiene 1.33 mg di sodio.

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/5 mg: Ogni compressa contiene 1.33 mg di sodio.

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/10 mg: Ogni compressa contiene 1.33 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rotonde, con impresso 4/5 su un lato (approssimati­vamente 7,0 mm).

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rotonde, con impresso 4/10 su un lato (approssimati­vamente 9,4 mm).

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/5 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rotonde, con impresso 8/5 su un lato (approssimati­vamente 9,4 mm).

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/10 mg: compresse di colore da bianco a quasi bianco, rotonde, con impresso 8/10 su un lato (approssimati­vamente 9,4 mm).

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Perindopril e Amlodipina Zentiva è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o della coronaropatia stabile, in pazienti già controllati con l’associazione di perindopril e amlodipina, somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dosaggio.

1

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

I pazienti devono assumere il dosaggio che corrisponde al precedente trattamento.

La dose abituale di Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg è 1 o 2 compresse al giorno.

La dose abituale di Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg, 8 mg/5 mg e 8 mg/10 mg è 1 compressa al giorno.

Perindopril e Amlodipina Zentiva non è adatto per iniziare la terapia. Se è richiesto un cambio di dose, questo deve essere realizzato mediante titolazione individuale dei principi attivi.

La dose massima giornaliera di perindopril è 8 mg e la dose massima giornaliera di amlodipina è 10 mg.

Popolazioni speciali

Danno renale e anziani

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale.

Perindopril e Amlodipina Zentiva può essere somministrato a pazienti con Clcr ≥ 60 ml/min, mentre non è adatto per pazienti con Clcr < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda di eseguire un aggiustamento individuale della dose con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.4).

Cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati al grado di danno renale, pertanto si raccomanda il normale dosaggio. Amlodipina usata a dosaggi analoghi in pazienti anziani e giovani è ugualmente ben tollerata. Nei pazienti anziani si raccomandano i dosaggi normalmente utilizzati, ma l’aumento di dosaggio va considerato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

I dosaggi raccomandati per pazienti con compromissione epatica non sono stati stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Perindopril e Amlodipina Zentiva non deve essere somministrato a bambini e adolescenti in quanto la sicurezza e l’efficacia di perindopril da solo o in associazione con amlodipina non sono state stabilite nei bambini e adolescenti.

I dati disponibili al momento sono descritti al paragrafo 5.1.

Modo di somministrazione

Perindopril e Amlodipina Zentiva compresse deve essere assunto al mattino e prima del pasto.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al perindopril o a qualunque altro ACE-inibitore, ipersensibilità all’amlodipina o ai derivati delle diidropiridine, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Ipotensione grave.

– Shock (incluso shock cardiogeno).

– Ostruzione dell’efflusso ventricolare sinistro (es. stenosi aortica di grado elevato).

– Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

– Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE-inibitori.

– Angioedema ereditario o idiopatico.

– L’uso concomitante con una terapia di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– L'uso concomitante di Perindopril e Amlodipina Zentiva con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4

Tutte le avvertenze relative a ciascun singolo componente, come sotto elencato, si devono applicare anche all’associazione in dose fissa di Perindopril e Amlodipina Zentiva.

P e r i n dop r il

Coronaropatia stabile

Se un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no) si verifica durante il primo mese di trattamento con perindopril, un'attenta valutazione del rapporto rischio / beneficio deve essere eseguita prima di continuare il trattamento.

Ipotensione

Gli ACE-inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, ad es. in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che si verifichi in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come risulta dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatremia o con danno renale. Nei pazienti ad aumentato rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l'aggiustamento della dose devono essere attentamente monitorate. Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali un’eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare ad un infarto miocardico o ad un evento cerebrovascolare.

Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata un’infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che hanno normale o bassa pressione sanguigna, un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica può verificarsi con perindopril. Questo effetto è previsto e non è di solito una ragione per sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, una riduzione della dose o l'interruzione del perindopril può essere necessaria.

Stenosi della valvola aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Al pari degli altri ACE-inibitori, il perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del tratto d’efflusso del ventricolo sinistro quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Danno renale

Nei casi di danno renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) il dosaggio iniziale di perindopril deve essere regolato in base alla clearance della creatinina del paziente e quindi in funzione della risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all'inizio della terapia con ACE-inibitori può portare ad un'ulteriore danno della funzionalità renale. Insufficienza renale acuta, generalmente reversibile, è stata riportata in questa situazione.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene solitario trattati con ACE-inibitori, è stato osservato un aumento del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibile con l’interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto nei pazienti con insufficienza renale.

Se è presente anche l’ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con basse dosi e un'attenta titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a quanto sopra, questo deve essere interrotto e la funzionalità

3

renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con perindopril.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa hanno sviluppato aumenti del tasso ematico di urea e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, soprattutto quando il perindopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti con preesistente danno renale. Può essere richiesto di ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o il perindopril.

Pazienti in emodialisi

Reazioni anafilattiche sono state segnalate in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore. In questi pazienti si deve considerare l'uso di un diverso tipo di membrane per dialisi o una classe differente di farmaco antiipertensivo.

Trapianto di rene

Non vi sono dati relativi alla somministrazione di perindopril in pazienti con trapianto renale recente.

Ipersensibilità/An­gioedema

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso il perindopril (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il trattamento con perindopril deve essere sospeso immediatamente e un monitoraggio appropriato deve essere iniziato e continuato sino alla completa risoluzione dei sintomi. In quei casi in cui l’edema era limitato al volto e alle labbra, la condizione si è in genere risolta senza trattamento, benché gli antiistaminici siano stati utili per dare sollievo ai sintomi.

L’angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Dove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che possono provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente instaurata una terapia di emergenza. Essa può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento delle vie aeree pervie. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla completa e persistente risoluzione dei sintomi.

I pazienti con una anamnesi di angioedema non legato alla terapia con un ACE-inibitore potrebbero essere maggiormente a rischio di comparsa di angioedema durante la somministrazione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Raramente è stato segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi in assenza di precedente angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale o ecografia o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE-inibitori che presentano dolore addominale.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus).

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad es. gonfiore del tratto respiratorio o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

4

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/val­sartan è controindicato a causa dell’aumentato rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato sino a 36 ore dopo aver assunto l’ultima dose della terapia con perindopril. Se il trattamento con sacubitril/val­sartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere iniziata sino a 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di altri NEP inibitori (per es. racecadotril) e ACE inibitori può anche aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, è necessario un’accurata valutazione del rapporto beneficio-rischio prima di iniziare il trattamento con NEP inibitori (per es. racecadotril) in pazienti trattati con perindopril.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, i pazienti in terapia con ACE-inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno avuto reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizza­zione

I pazienti in terapia con ACE-inibitori sottoposti a trattamento di desensibilizzazione (es. veleno di imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a riesposizione accidentale.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE-inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con

ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE-inibitori nei quali

in tori con iva, tori esti pia uire are

ti di ere altre ella

cca, eve che alla ima eve

5

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, perindopril incluso, sono stati segnalati aumenti del potassio sierico. I fattori di rischio per la comparsa di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (> 70 anni), diabete mellito, complicazioni, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri farmaci associati ad un aumento del potassio sierico (es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sul­fametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con danno della funzionalità renale, possono provocare un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può indurre gravi aritmie, qualche volta fatali. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, questi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Litio

L’associazione di litio e perindopril non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è generalmente non raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Am lodipin a

La sicurezza e l’efficacia di amlodipina durante le crisi ipertensive non sono state valutate.

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA), l’incidenza di edema polmonare è stata più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

6

Compromissione funzionalità epatica

L’emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell’AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono stati stabiliti dei dosaggi raccomandati. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso ed usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumento del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza epatica grave può essere richiesto un graduale aggiustamento del dosaggio e un attento monitoraggio.

Anziani

Nei pazienti anziani l’aumento del dosaggio deve essere considerato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Insufficienza renale

Amlodipina può essere usata a dosaggi normali in tali pazienti. Il grado di danno renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina non è dializzabile.

Avvertenze sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa; cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Perindopril

Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Aliskiren

Nei pazienti diabetici o con danno renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, il peggioramento di danno renale e morbilità cardiovascolare e mortalità.

Sacubitril/val­sartan

L’uso concomitante di ACEinibitori con sacubitril/val­sartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/val­sartan non deve essere iniziato sino a 36 ore dopo aver preso l’ultima dose della terapia con perindopril. Se il trattamento con sacubitril/val­sartan viene interrotto, la terapia con perindopril non deve essere iniziata sino a 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/val­sartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Estramustina

Rischio di aumentati effetti avversi come l’edema angioneurotico (angioedema).

Farmaci che inducono iperkaliemia

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono aumentare la frequenza di iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

7

Cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo)

I pazienti che assumono in concomitanza cotrimossazolo (trimetoprim/sul­fametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride) sali, di potassio

Iperkaliemia (potenzialmente letale), soprattutto in concomitanza con danno renale (effetti additivi di iperkaliemia).

L'associazione di perindopril con i farmaci di cui sopra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l'uso concomitante è comunque indicato, essi devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico. Per l'uso di spironolattone nello scompenso cardiaco, vedere di seguito.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio sono stati riscontrati durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’associazione di perindopril e litio non è raccomandata, ma se l’associazione si dimostra necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede particolare attenzione

Antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzan­ti orali)

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra essere più probabile che si verifichi durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale.

Baclofene

Potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Controllo della pressione sanguigna e adattamento del dosaggio dell’antiiper­tensivo se necessario.

Diuretici non risparmiatori di potassio

I pazienti in trattamento con diuretici, e soprattutto quelli che sono volume e / o sale depleti, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione sanguigna dopo l'inizio della terapia con un ACE-inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta sospendendo il diuretico, aumentando l'apporto di volume o di sale prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressivamente aumentate di perindopril.

Nei casi di ipertensione arteriosa, quando la terapia diuretica precedente può aver causato deplezione di sale / volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare l'assunzione dell’ACE-inibitore, nel qual caso un diuretico non risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto oppure l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio basso e progressivamente aumentato.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia trattata con diuretici, l'ACE-inibitore deve essere iniziato con un dosaggio molto basso, possibilmente dopo aver ridotto il dosaggio del diuretico non risparmiatore di potassio associato.

In tutti i casi, la funzionalità renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con l’ACE-inibitore.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Con eplerenone o spironolattone a dosi tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE-inibitori:

Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con frazione di eiezione <40%, e precedentemente trattata con ACE-inibitori e diuretici dell’ansa, rischio di iperkaliemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di mancata osservanza delle raccomandazioni prescrittive di questa associazione.

Prima di iniziare l’associazione, controllare l’assenza di iperkaliemia e danno renale.

Uno stretto monitoraggio della kaliemia e della creatinemia è raccomandato una volta a settimana nel primo mese di trattamento e, successivamente, una volta al mese.

8

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) compresa aspirina ≥ 3 g/giorno

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. l’acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antiinfiammatorio, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE-inibitori e di FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico, in particolare nei pazienti con preesistente ridotta funzionalità renale. Tale combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante ed, in seguito, periodicamente.

Racecadotril

E’ noto che gli ACE-inibitori (ad es. perindopril) possono causare angioedema. Questo rischio può essere aumentato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono come terapia concomitante inibitori di mTOR possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante che richiede attenzione

Agenti antiipertensivi e vasodilatatori

L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril.

L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna.

Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)

Aumento del rischio di angioedema, dovuto alla diminuzione dell’attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) causata dalla gliptina, in pazienti co-trattati con ACE-inibitori.

Antidepressivi triciclici/ Antipsicotici/ Anestetici

L’uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE-inibitori può determinare una ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.

Oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate al volto, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e concomitante terapia con un ACE-inibitore, incluso perindopril.

Amlodipina

Effetti di altri medicinali su amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.

9

Induttori del CYP3A4

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum ).

Pompelmo e succo di pompelmo

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata in quanto la biodisponibilità può aumentare in alcuni pazienti che presentano un aumento dell’effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Dantrolene (infusione)

Negli animali, in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia.

A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti a rischio di ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicinali

Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitati da altri medicinali con proprietà antiipertensive.

In studi clinici di interazione, l’amlodipina non ha alterato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.

Meccanismo Target di Rapamicina (mTOR)s

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus, ed everolimus sono substati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l’uso concomitante di inibitori di mTOR, l’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni con l’eccezione dei pazienti con trapianto renale, dove sono stati osservati aumenti variabili della concentrazione (range 0 – 40%) di ciclosporina.

Occorre considerare il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale in trattamento con amlodipina, e se necessario devono essere adottate riduzioni della dose di ciclosporina.

Simvastatina

La co-somministrazione di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha portato ad un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina in confronto alla simvastatina in monosomministra­zione. Limitare la dose di simvastatina in pazienti trattati con amlodipina a 20 mg al giorno.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

10

Dati gli effetti dei singoli componenti, Perindopril e Amlodipina Zentiva non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Quando una gravidanza è pianificata o accertata, si deve iniziare il prima possibile il passaggio ad un trattamento alternativo. Perindopril e Amlodipina Zentiva è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril

L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

É noto che l’esposizione ad ACE-inibitore durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se si verifica un’esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Amlodipina

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).

L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un’alternativa più sicura e quando il disturbo comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Allattamento

L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 – 7%, con un massimo del 15%.

L'effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.

Non è noto se il perindopril sia escreto nel latte materno. Pertanto l’uso di Perindopril e Amlodipina Zentiva non è raccomandato in donne che allattano al seno. La decisione se continuare/ interrompere l’allattamento al seno o se continuare/ interrompere la terapia con Perindopril e Amlodipina Zentiva deve essere presa tenendo in considerazione i benefici dell’allattamento al seno per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Perindopril

Non sono disponibili dati clinici. È stato dimostrato che perindopril non ha effetto sulla spermatogenesi o sulla oogenesi del ratto.

Amlodipina

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

11

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Perindopril e Amlodipina Zentiva sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Se i pazienti che assumono Perindopril e Amlodipina Zentiva soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa.

4.8 effetti indesiderati

Reazioni avverse segnalate precedentemente con uno dei singoli componenti (perindopril o amlodipina) possono essere potenziali effetti indesiderati con Perindopril e Amlodipina Zentiva.

Perindopril

Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di perindopril è coerente con il profilo di sicurezza degli ACE-inibitori:

Gli eventi avversi più frequenti riportati negli studi clinici e osservati con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesia, vertigini, disturbi visivi, tinnito, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stipsi, diarrea, disgeusia, dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzione cutanea, crampi muscolari e astenia.

Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante gli studi clinici e / o post-marketing con perindopril e classificati secondo la seguente frequenza: molto comune (≥1 / 10); comune (≥1 / 100, <1/10); non comune (≥1 / 1.000, <1/100); raro (≥1 / 10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

12

13

complicazioni da procedura

* frequenza calcolata dagli studi clinici per eventi avversi individuati da segnalazioni spontanee

Studi clinici

Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA, solo gli eventi avversi gravi sono stati raccolti. Pochi pazienti hanno sperimentato eventi avversi gravi: 16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con perindopril e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Più pazienti si sono ritirati per tosse, ipotensione o altra intolleranza al perindopril rispetto al placebo, 6.0% (n = 366) verso 2,1% (n = 129), rispettivamente.

Amlodipina

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento sono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, gonfiore alle caviglie, edema e affaticamento.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate e riportate durante il trattamento con amlodipina con le seguenti frequenze: molto comune (≥1 / 10); comune (≥1 / 100, <1/10); non comune (≥1 / 1.000 a <1 / 100); raro (≥1 / 10.000, <1 / 1.000); molto raro (≤1 / 10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

14

* per lo più in linea con colestasi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

15

4.9 sovradosaggio

Non ci sono informazioni riguardo il sovradosaggio con Perindopril e Amlodipina Zentiva nell’uomo.

Sintomi

Per il perindopril, sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazioni degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Per l’amlodipina, l’esperienza nei casi di sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio si possono manifestare un’eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.

Gestione

Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione intravenosa di una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Un'ipotensione clinicamente significativa richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un’attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina. Se disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione di angiotensina II e/o di catecolamine endovena. L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia.

Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nell’invertire gli effetti del blocco dei canali del calcio.

La lavanda gastrica può essere utile in alcuni casi. É stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani entro 2 ore dall’assunzione di 10 mg di amlodipina riduce il tasso di assorbimento di amlodipina.

Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica con l’emodialisi. Dal momento che amlodipina è in gran parte legata alle proteine, è improbabile che la dialisi sia di beneficio (vedere paragrafo 4.4).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina – angiotensina, ACE-inibitori, associazioni. ACE-inibitori e bloccanti dei canali del calcio.

Codice ATC: C09BB04

Perindopril e Amlodipina Zentiva associa due componenti antiipertensivi con meccanismi complementari per il controllo della pressione sanguigna in pazienti con ipertensione essenziale e la diminuzione del rischio di eventi clinici in pazienti affetti da coronaropatia (CAD): l’amlodipina appartiene alla classe degli antagonisti del calcio e il perindopril appartiene alla classe degli inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina.

L’associazione di questi principi attivi ha un effetto antiipertensivo additivo, che riduce la pressione sanguigna più di quanto fanno i singoli componenti.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (Angiotensin Converting Enzyme, ACE ). L’enzima di conversione, o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II, così come la degradazione del vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE

16

provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo della liberazione di renina) ed una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina anche un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione del sistema delle prostaglandine). È possibile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE-inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti collaterali (es. tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’attività dell’ACE.

Ipertensione

Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione sanguigna. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) rimane generalmente immodificata.

L’attività antiipertensiva è massima tra 4 e 6 ore dopo somministrazione di una singola dose e si mantiene per almeno 24 ore: gli effetti minimi sono tra l’87 e il 100 % degli effetti massimi.

La riduzione della pressione sanguigna avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.

L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

Nell’uomo, è stato confermato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie.

La terapia aggiuntiva con un diuretico tiazidico produce una sinergia di tipo additivo.

L'associazione di un ACE-inibitore e di un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal trattamento con il diuretico.

Pazienti con coronaropatia stabile

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 4 anni.

Dodicimiladue­centodiciotto (12.218) pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) (n=6.110) o placebo (n=6.108).

La popolazione in studio presentava coronaropatia senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca. Complessivamente il 90% dei pazienti aveva un pregresso infarto miocardico e/o una pregressa rivascolarizzazione coronarica. La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale che includeva antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia era la combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalente a 10 mg di perindopril arginina) una volta al giorno ha dimostrato una significativa riduzione assoluta dell’endpoint primario dell’1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’endpoint primario rispetto al placebo del 2,2%, corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angioten­sina II.

17

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di perindopril in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

In uno studio clinico in aperto, non comparativo in 62 bambini ipertesi di età compresa tra 2 e 15 anni, con un tasso di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m2, i pazienti hanno ricevuto perindopril con una dose media di 0,07 mg / kg. La dose è stata individualizzata in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione sanguigna fino a una dose massima di 0,135 mg/kg/ die.

59 pazienti hanno completato il periodo di tre mesi, e 36 pazienti hanno completato il periodo di estensione dello studio, vale a dire sono stati seguiti per almeno 24 mesi (durata media dello studio: 44 mesi).

La pressione sanguigna sistolica e diastolica è rimasta stabile dall’arruolamento all'ultima valutazione in pazienti precedentemente sottoposti ad altri trattamenti antipertensivi, ed è diminuita in pazienti naïve.

Oltre il 75% dei bambini aveva una pressione sanguigna sistolica e diastolica più bassa del 95 ° percentile rispetto alla loro ultima valutazione.

La sicurezza era coerente con il profilo di sicurezza noto di perindopril.

Amlodipina

L’amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio del gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello del cuore e della muscolatura liscia vascolare.

Il meccanismo dell’azione antiipertensiva dell’amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo preciso in base al quale l’amlodipina allevia l’angina non è ancora stato completamente determinato ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale in base ai seguenti due meccanismi d’azione:

1. L’amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo pertanto la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca rimane stabile, questa riduzione del postcarico cardiaco riduce il consumo di energia miocardica e le richieste di ossigeno.

2. Il meccanismo d’azione dell’amlodipina probabilmente coinvolge anche la dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normalmente ossigenate che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).

18

Nei pazienti ipertesi, una somministrazione una volta al giorno determina riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna sia in clino che in ortostatismo nell’arco delle 24 ore. A causa della lenta insorgenza dell’azione, l’ipotensione acuta non è una caratteristica della somministrazione di amlodipina.

Nei pazienti con angina, una somministrazione giornaliera di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, e il tempo necessario al sottoslivellamento di 1 mm del segmento ST, e riduce sia la frequenza degli attacchi di angina sia il consumo di compresse di nitroglicerina.

L’amlodipina non è stata associata ed eventi metabolici avversi né a modificazioni dei livelli dei lipidi plasmatici ed è idonea all’uso nei pazienti con asma, diabete e gotta.

Uso in pazienti affetti da coronaropatia (CAD)

È stata valutata l’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti affetti da coronaropatia (CAD) in uno studio clinico indipendente, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1.997 pazienti; Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Di questi pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5–10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10–20 mg e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta al trattamento standard con statine, beta-bloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I principali risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Questi risultati indicano che il trattamento con amlodipina è stato associato ad un numero inferiore di ospedalizzazioni per angina e procedure di rivascolarizzazione in pazienti affetti da CAD.

Uso in pazienti affetti da coronaropatia (CAD)

Tabella 1. Incidenza degli outcome clinici significativi dello studio CAMELOT

Tasso di eventi cardiovascolari, Amlopidina vs. Placebo

N. (%)

insorgenza

Abbreviazioni: ICC, insufficienza cardiaca congestizia; IC, intervallo di confidenza; IM, infarto del miocardio; TIA, attacco ischemico transitorio

19

Studio clinico sul trattamento per la prevenzione dell’attacco cardiaco (ALLHAT)

Lo studio di morbilità – mortalità randomizzato in doppio cieco, chiamato Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial ( ALLHAT) è stato condotto allo scopo di confrontare le più innovative terapie farmacologiche: amlodipina 2,5–10 mg/d (bloccante del canale del calcio) o lisinopril 10–40 mg/d (ACE-inibitore) come terapie di prima linea rispetto a quelle del diuretico tiazidico, clortalidone 12,5–25 mg/d nell’ipertensione da lieve a moderata.

Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio aggiuntivo di CHD, inclusi: pregresso infarto miocardico o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o documentazione di altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (CVD) (complessivamente il 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), attuale fumo di sigaretta (21,9%).

L’endpoint primario era la combinazione di CHD fatale o infarto miocardico non fatale. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone: RR 0,98, 95% CI [0,90–1,07] p=0,65). Fra gli endpoint secondari, l’incidenza di insufficienza cardiaca (componente di un endpoint cardiovascolare combinato composito) è stata significativamente più elevata nel gruppo dell’amlodipina rispetto a quello del clortalidone (10,2% contro 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Tuttavia, non è stata riscontrata nessuna differenza significativa nella mortalità per tutte le cause fra la terapia a base di amlodipina e la terapia a base di clortalidone, RR 0,96, 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Uso nei bambini (dai 6 anni di età in poi )

In uno studio che ha coinvolto 268 bambini di età compresa tra 6–17 anni affetti prevalentemente da ipertensione secondaria, il confronto di una dose da 2,5 mg, e la dose da 5,0 mg di amlodipina con il placebo, ha mostrato che entrambe le dosi avevano ridotto significativamente la pressione sanguigna sistolica più del placebo. La differenza tra le due dosi non era statisticamente significativa.

Gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita, la pubertà e lo sviluppo generale non sono stati studiati. Anche l'efficacia a lungo termine di amlodipina sulla terapia durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare in età adulta non è stata stabilita.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Perindopril

Assorbimento/ distribuzione

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e la concentrazione massima è raggiunta entro 1 ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.

Biotrasformazione/ eliminazione

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come metabolita attivo, il perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto entro 3–4 h.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino, prima di un pasto.

Il volume di distribuzione è circa 0,2 l/kg per il perindoprilato libero. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 h, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Linearità/ non linearità

20

È stato dimostrato un rapporto lineare fra la dose di perindopril e la sua concentrazione plasmatica.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Danno renale e nell’anziano

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano e anche nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. L’aggiustamento del dosaggio nell’insufficienza renale è preferibile in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la tollerabilità del perindopril non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti.

Amlodipina

Assorbimento/ distribuzione

Dopo assunzione orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene assorbita in modo graduale con livelli di picco plasmatico entro le 6–12 h dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64 e l’80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che l’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

L’assunzione di cibo non altera la biodisponibità di amlodipina.

Biotrasformazione/ eliminazione

L’emivita di eliminazione plasmatica terminale è di circa 35–50 h, il che giustifica la monosomministra­zione giornaliera. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi con il 10% come molecola base e il 60% in metaboliti che vengono eliminati con le urine.

Amlodipina non è dializzabile.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Sono disponibili dati clinici molto limitati per quanto riguarda la somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti affetti da insufficienza epatica hanno una ridotta clearance dell’amlodipina che risulta in una emivita più lunga e in un aumento dell'AUC di circa il 40 – 60%.

Danno renale e nell’anziano

I cambiamenti delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati con il grado di danno renale.

Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina in soggetti anziani e più giovani è simile. La clearance di amlodipina tende ad essere ridotta con conseguente aumento dell’AUC e dell’emivita di eliminazione nei pazienti anziani. Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio sono stati rilevati aumenti dell’AUC e dell’emivita di eliminazione come previsto per questa popolazione di pazienti presa in esame.

Popolazione pediatrica

Una studio PK di popolazione è stato condotto in 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 e 17 anni (con 34 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e 28 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) trattati con amlodipina tra 1,25 e 20 mg somministrati una o due volte al giorno. Nei bambini da 6 a 12 anni e in adolescenti di 13 – 17 anni, la tipica clearance orale (CL / F) è stata di 22,5 e

21

27,4 l / h, rispettivamente, nei maschi e 16,4 e 21,3 l / h, rispettivamente, nelle femmine. È stata osservata una grande variabilità nell’esposizione tra gli individui. I dati riportati nei bambini al di sotto dei 6 anni sono limitati.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril

Tossicologia riproduttiva

Negli studi di tossicologia riproduttiva (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

Fertilità

Nessun effetto sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità è stato osservato nei ratti trattati fino a 30 volte (mg/kg) o 6 volte (mg/kg) con la dose clinica massima proposta di perindopril durante la spermatogenesi nei maschi o oogenesi e la gestazione nelle femmine.

Carcinogenesi, mutagenesi e tossicità d'organo

Nessuna mutagenicità è stata osservata negli studi in vitro e in vivo. Non è stata osservata carcinogenicità negli studi a lungo termine in ratti e topi. Negli studi di tossicità cronica orale (in ratti e scimmie), l'organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

Amlodipina

Tossicologia riproduttiva

Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo in base al rapporto mg/kg.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/Kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nell’uomo su base mg/kg, ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormoni follicolo-stimolanti nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nell’uomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi ma non dai ratti.

Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti correlati al farmaco né a livello genetico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina

22

Calcio idrogeno fosfato diidrato

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

OPA/Al/PVC/Al blister, scatola di cartone

Confezioni:

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg: 10, 15, 30, 90 compresse

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg, 8 mg/5 mg 8 mg/10 mg: 30, 90 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Viale L. Bodio, 37/b

20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/5 mg compresse

AIC n. 043424011 – „4 mg/5 mg compresse“ 10 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 043424100 – „4 mg/5 mg compresse“ 15 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 043424023 – „4 mg/5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 043424035 – „4 mg/5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

Perindopril e Amlodipina Zentiva 4 mg/10 mg compresse

AIC n. 043424047 – „4 mg/10 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 043424050 – „4 mg/10 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/5 mg compresse

AIC n. 043424062 – „8 mg/5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 043424074 – „8 mg/5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

Perindopril e Amlodipina Zentiva 8 mg/10 mg compresse

AIC n. 043424086 – "8 mg/10 mg compresse " 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

AIC n. 043424098 – „8 mg/5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08.09.2015