PERINDOPRIL E AMLODIPINA KRKA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg compresse

Perindopril e amlodipina Krka 5,7 mg/5 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg compresse

Ogni compressa contiene 2,85 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 2,38 mg di perindopril) e 2,5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Perindopril e amlodipina Krka 5,7 mg/5 mg compresse

Ogni compressa contiene 5,7 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 4,76 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa

Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg compresse

Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, lievemente biconvesse con i bordi smussati.

Diametro: 5,5 mm.

Perindopril e amlodipina Krka 5,7 mg/5 mg compresse

Compresse da bianche a quasi bianche, rotonde, lievemente biconvesse con i bordi smussati ed incise su un lato. Diametro: 7 mm. La linea di incisione non è intesa per dividere la compressa.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Perindopril e amlodipina Krka è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Uso orale.

Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg è inteso per il primo trattamento nei pazienti con ipertensione arteriosa.

La dose iniziale raccomandata di Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg è una volta al giorno.

Dopo almeno 4 settimane, la dose può essere aumentata a 5,7 mg/5 mg una volta al giorno nei pazienti nei quali la pressione sanguigna non è adeguatamente controllata con Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg.

Popolazioni speciali

Danno renale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2)

Perindopril e amlodipina Krka è controindicato nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina compreso tra <30 ml/min e <60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg è a giorni alterni. Nei pazienti nei quali la pressione del sangue non viene adeguatamente controllata, la dose di Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg può essere cambiata in una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata nei pazienti non controllati sufficientemente. Il consueto follow-up medico include il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Deve essere prestata cautela quando si prescrive Perindopril e amlodipina Krka a pazienti con compromissione epatica grave.

Anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

L’efficacia e la sicurezza di Perindopril e amlodipina Krka sono state stabilite negli anziani. Deve essere prestata cautela all’inizio della terapia a seconda della funzionalità renale.

Dopo l’inizio della terapia la funzionalità renale deve essere monitorata prima di aumentare la dose, in particolare nei pazienti di oltre 75 anni di età. Il consueto follow-up medico include il monitoraggio della creatinina e del potassio.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di Perindopril e amlodipina Krka nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

La compressa di Perindopril e amlodipina Krka deve essere ingerita come singola dose, preferibilmente alla mattina prima di colazione.

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1

– Danno renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

– Anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE inibitori

– Angioedema ereditario o idiopatico

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

– Grave ipotensione

– Shock, incluso shock cardiogenico

– Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (ad es. stenosi artica di grado elevato)

– Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto

– Uso concomitante di Perindopril e amlodipina Krka con aliskiren nei pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1)

– Trattamenti extracorporei che portano al contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere paragrafo 4.5)

– Significativa stenosi bilaterale renale o stenosi dell'arteria renale in un singolo rene funzionante (vedere paragrafo 4.4)

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali

Ipersensibilità/An­gioedema

In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, è stato riferito raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.8). Questo può manifestarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In questi casi, Perindopril e amlodipina Krka deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio, che deve essere continuato fino alla completa remissione dei sintomi. In quei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi.

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L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie aree, deve essere immediatamente somministrata terapia di emergenza, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino a completa e confermata remissione dei sintomi. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio maggiore di angioedema durante il trattamento con Perindopril e amlodipina Krka (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riferito raramente angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non c’era stato precedente angioedema facciale e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema veniva diagnosticato tramite procedure incluso TC addominale, o ecografia o in chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’edema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziata dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8).

Uso concomitante di inibitori di mTOR (per es. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (per es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono presentare un aumentato rischio di angioedema (per es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante desensibilizza­zione

I pazienti trattati con ACE inibitori durante il trattamento con desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in caso di somministrazione accidentale.

Neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia/a­nemia:

In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril e amlodipina Krka deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di questi fattori di complicazione, in particolare se vi è una preesistente compromissione della funzione renale.

Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico del numero di globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi segni di infezione (per es. mal di gola, febbre).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario:

I pazienti con iperaldosteromismo primario generalmente non rispondono ai medicinali anti-ipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di questo prodotto

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non è raccomandato.

Gravidanza:

Perindopril e amlodipina Krka non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con Perindopril e amlodipina Krka. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con Perindopril e amlodipina Krka deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Uso nei pazienti con danno renale:

Perindopril e amlodipina Krka è controindicato nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina compreso tra <30 ml/min e <60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg è a giorni alterni (vedere paragrafo 4.2).

Il consueto follow-up medico include il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In alcuni pazienti con stenosi renale bilaterale o stenosi dell’arteria di rene singolo, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibili con l’interruzione della terapia. Questo è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione reno-vascolare c’è un aumento del rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente minori e transitori, in particolare quando perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò accade con maggiore probabilità in pazienti con danno renale preesistente.

Amlodipina può essere utilizzata nei pazienti con insufficienza renale a dosi normali. Le modifiche di concentrazione di amlodipina nel sangue non sono correlate con lo sviluppo del danno renale. L’amlodipina non è dializzabile.

Trapianto renale:

Poichè non c’è esperienza riguardo la somministrazione di perindopril/am­lodipina nei pazienti che hanno subito recentemente un trapianto di reni, il trattamento con Perindopril e amlodipina Krka non è raccomandato.

Ipertensione renovascolare:

C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando i pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in un singolo rene funzionante vengono trattati con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce. La perdita della funzionalità renale può verificarsi solo con piccoli cambiamenti nella creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Uso in pazienti con funzionalità epatica compromessa:

Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato compreso. I pazienti trattati con Perindopril e amlodipina Krka che sviluppano itterizia o aumenti marcati di enzimi epatici devono interrompere Perindopril e amlodipina Krka e ricevere un appropriato follow-up (vedere paragrafo 4.8).

L’emivita di amlodipina viene prolungata e i valori di AIC sono maggiori nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Uso negli anziani:

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L'inizio e l'aumento del dosaggio devono avvenire con cura nelle persone anziane, a seconda della funzionalità renale. La funzione renale deve essere monitorata prima di aumentare il dosaggio. Pertanto, il follow-up medico dovrebbe includere il monitoraggio del potassio e della creatinina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Precauzioni per l’uso

Crisi ipertensiva:

La sicurezza e l’efficacia dell’amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata dimostrata.

Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca:

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela.

Perindopril e amlodipina Krka deve essere utilizzato con cautela deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché l'amlodipina può aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e la mortalità.

Ipotensione:

Gli ACE inibitori possono causare un calo improvviso della pressione. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi senza complicazioni ed è più probabile che si manifesti in pazienti con deplezione di volume per es, per terapia diuretica, dieta a restrizione di sali, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, durante il trattamento con Perindopril e amlodipina Krka si devono monitorare da vicino la pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico.

Considerazioni simili si possono applicare ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali l’eccessiva caduta nella pressione sanguigna potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere trattato con infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di dosi ulteriori, che possono essere di solito somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna sia aumentata dopo l’espansione del volume.

Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica:

Come per gli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del deflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Etnia:

Gli ACE inibitori causano una percentuale più elevata di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

Gli ACE inibitori possono essere meno efficaci nella riduzione della pressione del sangue nei pazienti neri rispetti ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa nera.

Tosse:

Con l’uso di perindopril/am­lodipina è stata riferita tosse. La tosse è di solito non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anes­tesia:

Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che producono ipotensione, il perindopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Perindopril e amlodipina Krka deve essere interrotto un giorno prima della

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chirurgia. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta con espansione del volume.

Iperpotassiemia:

In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril, sono stati osservati aumenti nel potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (ad es. eparina, altri ACE inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico 3 g/giorno, inibitori delle COX-2 e FANS non selettivi, agenti immunosoppressivi come ciclosporina o tracolimus, trimetoprim).

L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi, a volte fatali. Se l’uso concomitante di Perindopril e amlodipina Krka e qualsiasi altro agente summenzionato è ritenuto appropriato, devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici:

Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con Perindopril e amlodipina Krka deve essere monitorato da vicino il controllo glicemico (vedere paragrafo 4.5).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o o sostituti del sale contenenti potassio: L’uso concomitante di Perindopril e amlodipina Krka con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o o sostituti del sale contenenti potassio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg per compressa, cioè essenzialmente „privo di sodio“.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali che inducono iperpotassiemia:

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono aumentare il verificarsi di iperpotassiemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, eparine, agenti immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e combinazione a dose fissa con sulfametossazolo (cotrimossazole). La combinazione di Perindopril e amlodipina Krka con questi farmaci aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.3):

Aliskiren:

Nei pazienti diabetici o con insufficienza renale, aumenta il rischio di iperpotassiemia, peggioramento della funzionalità renale e morbilità cardiovascolare e mortalità.

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Trattamenti extracorporei :

Trattamenti extracorporei che portano al contatto di sangue con superfici cariche negativamente come dialisi o emofiltrazione con certe membrane ad alto flusso (per es. membrane di poli-acrilonitrile) e aferesi di lipoproteine a bassa densità con destrano solfato a causa dell'aumentato rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto tale trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana per dialisi o di una classe diversa di antipertensivo.

Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4):

Estramustina :

Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema).

Inibitori di mTOR (per es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) :

I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere maggiormente a rischio di sviluppare angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori di potassio (per es triamterene, amiloride), potassio (sali):

L'iperpotassiemia (potenzialmente letale), specialmente in associazione con l’insufficienza renale (effetti iperpotassemici additivi). Gli ACE-inibitori non devono essere associati a sostanze iperpotassiche, ad eccezione dell’ipopotas­siemia.

La combinazione di Perindopril e amlodipina Krka con i medicinali sopra citati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, se è indicato l'uso concomitante, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico. Per l'uso di spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere sotto.

Litio:

Durante l’uso concomitante di ACE inibitori con litio sono stati riferiti aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità. L’uso di Perindopril e amlodipina Krka con litio non è raccomandato ma se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Dantrolene (infusione) :

Negli animali, fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare si osservano in associazione con iperpotassiemia dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda che la co-somministrazione di Perindopril e amlodipina Krka contenente amlodipina, come bloccante dei canali del calcio, venga evitato nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e nella gestione della ipertermia maligna.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione:

Agenti antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemizzan­ti) :

Studi epidemiologici hanno suggerito che l'uso comcomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti orali ipoglicemici) possono causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra essere più probabile che si verifichi durante le prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofene:

Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Monitoraggio della pressione sanguigna e della funzionalità renale e aggiustamento della dose dell’antipertensivo se necessario

Diuretici risparmiatori di potassio:

I pazienti sotto diuretici, e in particolare quelli poveri di volume e/o sale, possono manifestare un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l'inizio della terapia con un ACE-inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta interrompendo il diuretico, aumentando il volume o

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

l'assunzione di sale prima di iniziare Perindopril e amlodipina Krka.

Nell'ipertensione arteriosa, quando una precedente terapia diuretica può aver causato deplezione di sale/volume, il diuretico deve essere interrotto prima di iniziare Perindopril e amlodipina Krka, nel qual caso un diuretico risparmiatore di potassio può essere successivamente reintrodotto. La funzione renale (livelli di creatinina) deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Perindopril e amlodipina Krka.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone) :

Con eplerenone o spironolattone a dosi comprese tra 12,5 mg e 50 mg al giorno e con basse dosi di ACE inibitori:

Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca di classe II-IV (NYHA) con una frazione di eiezione <40% e precedentemente trattati con ACE inibitori e diuretici dell'ansa, rischio di iperpotassiemia, potenzialmente letale, specialmente in caso di inosservanza delle raccomandazioni di prescrizione su questa combinazione.

Prima di iniziare la combinazione, verificare l'assenza di iperpotassiemia e danno renale. Un attento monitoraggio della potassiemia e della creatininemia è raccomandato nel primo mese del trattamento una volta alla settimana all'inizio e, successivamente, mensilmente.

Anti-infiammatori non steroidea (FANS) inclusa aspirina ≥ 3 g/giorno:

Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè acido acetilsalicilico a regimi di dosaggio antinfiammatorio, inibitori COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso concomitante di Perindopril e amlodipina Krka e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, e un aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con scarsa funzionalità renale preesistente. La combinazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere presa in considerazione la possibilità di monitorare la funzione renale dopo l'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Induttori di CYP3A4 :

Non ci sono dati disponibili riguardo l'effetto degli induttori di CYP3A4 sull’amlodipina. L’uso concomitante di induttori CYP3A4 (per es. rifampicina, Hypericum perforatum ) può portare ad un abbassamento della concentrazione plasmatica di amlodipina. Perindopril e amlodipina Krka deve essere usato con cautela in combinazione con induttori CYP3A4.

Inibitori di CYP3A4 :

L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori delle proteasi, azolo, antifungini, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) possono aumentare significativamente l’esposizione ad amlodipina. La trasposizione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere maggiormente pronunciata negli anziani. Pertanto sono richiesti monitoraggio clinico ed adattamento della dose di Perindopril e amlodipina Krka.

C'è un aumentato rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. E' raccomandata una attenta osservazione dei pazienti quando amlodipina viene co-somministrata con la claritromicina.

Uso concomitante che richiede particolare attenzione:

Agenti anti-ipertensivi (come beta-bloccanti) e vasodilatatori:

L'uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi di Perindopril e amlodipina Krka. L'uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela.

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptin):

Aumento del rischio di angioedema, a causa della diminuita attività della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) da parte della gliptina, in pazienti trattati in concomitanza con un ACE-inibitore.

Antidepressivi triciclici/An­tipsicotici/A­nestetici:

L'uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con Perindopril e amlodipina Krka può causare un'ulteriore riduzione della pressione sanguigna.

Simpaticomime­tici:

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetti anti-ipertensivo di Perindopril e amlodipina Krka.

Corticosteroidi, tetracosactide:

Riduzione dell’effetto antipertensivo (sale e ritenzione idrica dovuta a corticosteroidi).

Alfabloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina) :

Aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica.

Amifostina:

Può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina.

Oro :

Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riferite raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso perindopril.

Succo di pompelmo:

La somministrazione di Perindopril e amlodipina Krka con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità di amlodipina può essere aumentata in alcuni pazienti con conseguente aumento dell’effetto di abbassamento della pressione sanguigna.

Tacrolimus:

C'è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un adattamento della dose di tacrolimus quando opportuno

Ciclosporina:

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una concentrazione variabile della depressione (media dallo 0% al 40%) di ciclosporina. Deve essere presa in considerazione la possibilità di monitorare i livelli di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale trattati con amlodipina e le riduzioni della dose di ciclosporina devono essere effettuate secondo necessità.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento:

Perindopril e amlodipina Krka non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e amlodipina Krka è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Perindopril e amlodipina Krka non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril e amlodipina Krka tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.

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Legate al perindopril:

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)

L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa.

L’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre è noto indurre fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi paragrafi 4.3 e 4.4).

Legate ad amlodipina :

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi animali, a dose elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto.

Legate al perindopril :

Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, perindopril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

Legate ad amlodipina:

Non è noto se amlodipina venga escreta nel latte materno. La decisione di continuare/in­terrompere l’allattamento al seno o continuare/in­terrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre.

Fertilità:

Legate al perindopril :

Non ci sono effetti sulle capacità riproduttive o sulla fertilità.

Legate ad amlodipina :

In alcuni pazienti trattati con i calcioantagonisti sono stati riferiti cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti di perindopril/am­lodipina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Perindopril e amlodipina può avere una trascurabile o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti soffrono di capogiri, cefalea, affaticamento o nausea la capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela con Perindopril e amlodipina Krka, in particolare all’inizio del trattamento.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di perindopril/am­lodipina è stato valutato su uno studio controllato di 6 mesi che ha coinvolto 1.771 pazienti, 887 dei quali hanno ricevuto perindopril/am­lodipina, uno studio controllato di 6 settimane su 837 pazienti, 279 dei quali trattati con perindopril/am­lodipina e uno studio controllato di 8 settimane con placebo su 1.581 pazienti, 249 dei quali hanno ricevuto perindopril/am­lodipina.

In questi studi clinici, non sono state osservate nuove reazioni avverse significative con la combinazione rispetto agli effetti noti dei singoli monocomponenti.

Le seguenti reazioni avverse sono risultate essere le più frequentemente riportate durante gli studi clinici: capogiri, tosse ed edema.

Le reazioni avverse precedentemente riportate durante gli studi clinici e/o l'esperienza post-marketing con uno dei singoli componenti di perindopril/am­lodipina sono state elencate nella tabella seguente poiché possono verificarsi con la combinazione a dose fissa.

Lista tabulate delle reazioni averse

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con perindopril/am­lodipina, perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza:

Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100,<1/10); Non comune (≥1/1.000,<1/100); Raro (≥1/10.000,<1/1­.000); Molto raro <1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza

Perindopril/ Amlodipina

Amlodipina

Perindopril

Infezioni e infestazioni

Rinite

Non comune

Molto raro

Patologie del sistema emolinfopoietico

Eosinofilia

Non comune*

Leucopenia/ne­utropenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Molto raro

Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4)

Molto raro

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità

Molto raro

Non comune

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Frequenza calcolata da studi clinici per eventi avversi rilevati da segnalazioni spontanee

Ulteriori informazioni sulla combinazione perindopril / amlodipina:

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane ha dimostrato che l'edema periferico, riconosciuto effetto collaterale di amlodipina, è stato osservato ad un'incidenza più bassa in pazienti che hanno ricevuto la combinazione di perindopril 3,5 mg / amlodipina 2,5 mg rispetto a quelli che hanno ricevuto solo 5 mg di amlodipina (rispettivamente 1,6% e 4,9%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con perindopril /amlodipina.

Per amlodipina, l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata.

Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che il sovradosaggio globale potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica e eventualmente tachicardia riflessa. Sono stati segnalati ipotensione sistemica e probabilmente prolungata fino a comprendere shock con esito fatale.

Trattamento: l'ipotensione clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume del fluido circolatorio e alla produzione di urina.

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Per ripristinare il tono circolatorio e la pressione sanguigna può essere utile un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Per invertire gli effetti del blocco del canale del calcio può essere utile la somministrazione di gluconato di calcio per via endovenosa.

In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg riduce la velocità di assorbimento di amlodipina. Poiché amlodipina si lega alle proteine plasmatiche in maniera elevata, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.

Per il perindopril, sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di normale soluzione salina. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per endovena. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, gli elettrolitici sierici e le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere continuamente monitorati.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, ACE inibitori e bloccanti del canale del calcio, codice ATC: C09BB04.

Meccanismo di azione

Perindopril e amlodipina Krka combina due componenti anti-ipertensivi con un meccanismo complementare per il controllo della pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione essenziale: amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonisti e perindopril appartiene alla classe di medicinali inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

La combinazione di queste due sostanze ha un effetto anti-ipertensivo additivo.

Effetti farmacodinamici

Perindopril:

Il perindopril è un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell'angiotensina ACE). L’enzima di conversione, o chinasi, è un esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, che è un vaso-costrittore, e causa la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione di ACE causa una riduzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (tramite inibizione del feedback negativo del rilascio di renina) e riduce la secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione di ACE causa inoltre un aumento dell’attività dei sistemi chinina-callicreina circolanti e locali (e dunque l’attivazione del sistema della prostaglandina). È possibile che questo meccanismo contribuisca all’azione ipotensiva degli ACE inibitori ed è parzialmente responsabile di alcuni dei loro effetti collaterali (ad es. tosse).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività di ACE in vitro.

Amlodipina:

Amlodipina è un inibitore del flusso di ioni di calcio del gruppo delle di-idropiridine (bloccante del canale lento o antagonista degli ioni calcio) e inibisce l'afflusso transmembrana di ioni calcio nella

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

muscolatura liscia cardiaca e vascolare.

Il meccanismo dell'azione antipertensiva di amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare. Il preciso meccanismo con cui l'amlodipina allevia l'angina non è stato completamente determinato, ma l'amlodipina riduce il carico ischemico totale con le seguenti due azioni:

– Amlodipina dilata le arteriole periferiche e pertanto riduce la resistenza periferica totale (postcarico) contro la quale lavora il cuore. Poichè la frequenza cardiaca rimane stabile, questo scarico del cuore riduce il consumo di energia miocardica e le necessità di ossigeno.

– Il meccanismo d'azione di amlodipina coinvolge probabilmente anche la dilatazione delle principali arterie coronarie e delle arteriole coronariche, sia nelle regioni normali che ischemiche. Questa dilatazione aumenta l'erogazione di ossigeno nel miocardio in pazienti con spasmo delle arterie coronariche (angina di Prinzmetal o variante).

Sicurezza ed efficacia clinica

Perindopril/Am­lodipina:

In uno studio di 8 settimane fattoriale multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo su 1581 pazienti con ipertensione da lieve a moderata, perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg (equivalente a Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg / 2,5 mg) ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/dias­tolica (SBP / DBP) media da 22,0/13,6 mmHg rispetto a placebo (14,2/9,3 mmHg), perindopril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) e amlodipina 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg ) (p <0,001 per tutti i confronti).

In uno studio di 6 mesi, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo, su 1.774 pazienti con ipertensione da lieve a moderata trattati con perindopril 3,5 mg/amlodipina 2,5 mg (equivalente a Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg / 2,5 mg), aumentato a 7 mg/5 mg (equivalente a Perindopril e amlodipina Krka 5,7 mg / 5 mg) e 14 mg/10 mg, quindi a 14 mg/10 mg in combinazione con indapamide 1,5 mg o una terapia di valsartan-amlodipina (valsartan 80 mg nitrato a 160 mg e valsartan/amlo­dipina 160 mg/5 mg, quindi a valsartan/amlo­dipina160 mg/10 mg).

A 3 mesi, la strategia di Perindopril/Am­lodipina ha mostrato una diminuzione media clinicamente e statisticamente significativa di SBP/DBP (25,9/16,9 Hg) rispetto alla strategia di valsartan-amlodipina (23,6 / 15,5 mmHg) (p <0,001 per tutti i confronti). La pressione arteriosa è stata controllata nel 56,4% dei pazienti trattati con Perindopril/Am­lodipina contro il 49,0% con la strategia di valsartan/amlo­dipina (p = 0,002) e la percentuale di responder era dell'87,4% contro l'81,6%, rispettivamente (p <0,001). La superiorità della strategia di Perindopril/Am­lodipina rispetto alla strategia valsartan/amlo­dipina sulla diminuzione della pressione arteriosa e sui tassi di risposta è stata osservata da 1 mese e mantenuta ad ogni visita fino a 6 mesi. Questi risultati sono stati confermati in un monitoraggio automatico della pressione arteriosa (ABPM) di 24 ore eseguito in un sottogruppo di 1029 pazienti. A 3 mesi e 6 mesi, la diminuzione della SBP media e DBP superiore a 24 ore era maggiore con Perindopril / Amlodipina (15,5/9,4 mmHg e 17/10,4 mmHg, rispettivamente) rispetto alla strategia di valsartan-amlodipina (12,7/8,0 mmHg e 14,7/ 9,2 mmHg, rispettivamente) (p≤0.001).

Nel follow-up in aperto di 8 mesi su 1.554 pazienti, il profilo di sicurezza di Perindopril/Am­lodipina era in linea con i profili di sicurezza di perindopril e amlodipina.

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 9 mesi, attivo, 3.270 pazienti con ipertensione da lieve a severa hanno ricevuto perindopril/am­lodipina 3,5 mg/2,5 mg (equivalente a Perindopril e amlodipina Krka 2,85 mg/2,5 mg), aumentato a 7 mg/5 mg (equivalente a Perindopril e amlodipina Krka 5,7 mg/5 mg), 14 mg/5 mg poi 14 mg/10 mg o una strategia di irbesartan/idro­clorotiazide (irbesartan 150 mg, quindi irbesartan/idro­clorotiazide 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg e 300 mg/25 mg).

La proporzione di pazienti con pressione arteriosa controllata è aumentata in modo statisticamente significativo con ciascuna dose di trattamento perindopril / amlodipina per ciascun periodo di valutazione (p <0,001 fino a 3 mesi e p≤0,003 fino a 6 mesi).

Dopo 6 mesi di trattamento, la riduzione media della pressione arteriosa è stata simile nel gruppo

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perindopril / amlodipina (22,0/10,1 mmHg) e nel gruppo irbesartan-idroclorotiazide (22,5/9,6 mmHg) sia per SBP (p = 0,116) sia per DBP (p = 0,050).

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici sono state capogiri, tosse ed edema (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici erano in accordo con quelle previste dai profili di sicurezza dei componenti perindopril e amlodipina.

Dati clinici dello studio di Doppio Blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati , controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell'angioten­sina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovas­colare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

5.2 Proprietà farmacocinatiche

La velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da Perindopril/Am­lodipina non sono significativamente diversi dalla velocità e l’entità dell’assorbimento di perindopril e amlodipina da compresse in formulazione individuale.

Perindopril:

Assorbimento:

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di perindopril è rapido e il picco della concentrazione è raggiunto entro 1 ora. L’emivita plasmatica di perindopril è pari a 1 ora.

Perindopril è un pro farmaco. Il 27% della dose somministrata di perindopril raggiunge il flusso ematico come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce cinque metaboliti, tutti inattivi. La concentrazione plasmatica di perindoprilato viene raggiunta entro 3–4 ore.

Poiché l’ingestione di cibo riduce la conversione di perindoprilato, e quindi la biodisponibilità,

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perindopril deve essere somministrato oralmente in dose giornaliera al mattino prima di un pasto. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua esposizione plasmatica.

Distribuzione:

Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato non legato. Il legame con le proteine di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, ma è concentrazione-dipendente.

Eliminazione:

Il perindoprilato viene eliminato nelle urine e l’emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore e raggiunge lo stato stazionario entro 4 giorni.

Amlodipina:

Assorbimento, distribuzione, legale alle proteine plasmatiche:

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, amlodipina è ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6–12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche.

La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Biotrasformazione, eliminazione:

L’emivita terminale di eliminazione plasmatica è di circa 35–50 ore ed è coerente con il dosaggio una volta al giorno. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi con il 10% del composto di origine immodificata e il 60% di metaboliti escreti nelle urine.

Popolazioni speciali:

Popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni):

Non sono disponibili dati farmacocinetici sulla popolazione pediatrica.

Anziani:

Il tempo per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina è simile nei soggetti anziani e più giovani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende ad essere ridotta con conseguente aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione nei pazienti anziani.

L'iniziazione e l'aumento del dosaggio devono avvenire con cura nelle persone anziane a seconda della funzione renale. L'eliminazione di perindoprilato è ridotta negli anziani. La funzione renale deve essere monitorata prima di aumentare il dosaggio. Pertanto, il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina tra 30 ml/ min e 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata di Perindopril e amlodipina Krka è di 2,85 mg / 2,5 mg a giorni alterni (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata dall'insufficienza renale. L'amlodipina non è dializzabile. L'eliminazione di perindoprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Pertanto, il consueto follow-up medico includerà il monitoraggio della creatinina e del potassio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Insufficienza epatica

Si deve usare cautela nei pazienti con malattia epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sono disponibili dati clinici molto limitati sulla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica hanno una riduzione della clearance di amlodipina con conseguente emivita più lunga e un aumento dell'AUC di circa il 40–60%.

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

La clearance della dialisi del perindoprilato è pari a 70 ml/min. La cinetica del perindopril è modificata nei pazienti con cirrosi: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non è ridotta e pertanto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Perindopril/Am­lodipina:

Uno studio preclinico sulla sicurezza ha dimostrato che la combinazione di perindopril e amlodipina era ben tollerata nei ratti. I risultati dello studio 13 settimane di tossicità orale nei ratti sono stati coerenti con quelli del perindopril e dell'amlodipina quando entrambi i principi attivi sono somministrati da soli. Non sono state rilevate nuove tossicità o aumento della gravità delle tossicità associate a entrambi i componenti.

Perindopril:

Negli studi di tossicità orale cronica (ratti e scimmie), l'organo target è il fegato con danni reversibile.

Non è stata osservata nessuna mutagenicità in studi in vitro o in vivo.

Gli studi di tossicologia sulla riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non hanno mostrato alcun segno di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, come classe, hanno dimostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale tardivo, con conseguente morte fetale e effetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e postnatale. Nessuna carcinogenicità è stata osservata in studi a lungo termine su ratti e topi. La fertilità non è stata compromessa né nei maschi né nei ratti femmina.

Amlodipina:

Tossicologia riproduttiva:

Studi riproduttivi condotti su ratti e topi hanno mostrato una data di consegna ritardata, una durata prolungata del travaglio e una ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosaggi approssimativamente 50 volte superiori al dosaggio massimo raccomandato per l'uomo sulla base di mg/kg.

Compromissione della fertilità:

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/ giorno (8 volte* la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg su un mg/m2 base). In un altro studio sui ratti in cui ratti maschi sono stati trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a una dose paragonabile alla dose umana basata su mg / kg, sono stati riscontrati riduzione dell'ormone e del testosterone plasmatico stimolante e del calo della densità dello sperma e numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Carcinogenesi, mutagenesi:

Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dosaggio giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg / kg / giorno, non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più alta (per i topi, simile a, e per i ratti due volte * la dose clinica massima raccomandata di 10 mg su base mg / m2) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti.

Gli studi di mutagenesi non hanno rivelato effetti correlati al farmaco a livello di gene o cromosoma. * In base al peso di un paziente di 50 kg.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

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Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Sodio idrogeno carbonato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Sodio amido glicolato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/Al/PVC//foglio di alluminio): 10, 30, 60, 90 e 100 compresse, in una scatola di cartone.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Non ci sono particolari disposzioni per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 046011019 – „2,85 mg/2,5 mg compresse“ 10 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011021 – „2,85 mg/2,5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011033 – „2,85 mg/2,5 mg compresse“ 60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011045 – „2,85 mg/2,5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011058 – „2,85 mg/2,5 mg compresse“ 100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011060 – „5,7 mg/5 mg compresse“ 10 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011072 – „5,7 mg/5 mg compresse“ 30 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011084 – „5,7 mg/5 mg compresse“ 60 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011096 – „5,7 mg/5 mg compresse“ 90 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

AIC n. 046011108 – „5,7 mg/5 mg compresse“ 100 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO