PERINDOPRIL DOC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

PERINDOPRIL DOC 5 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 3,395 mg di perindopril che corrispondono a 5 mg di perindopril arginina.

Eccipiente con effetti noti: 83.57 mg di Isomalto (E953).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse di colore verde chiaro, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film, con linea di frattura e con l’incisione “APO” su una faccia e “P5” sull’altra.

Questa compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione.

Insufficienza cardiaca

Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.

Coronaropatia stabile

Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda di prendere PERINDOPRIL DOC una volta al giorno al mattino prima del pasto.

La posologia deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.

Ipertensione

PERINDOPRIL DOC può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antipertensivi.

La posologia iniziale raccomandata è di 5 mg da assumere una volta al giorno al mattino.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione salina e/o volemica, scompenso cardiaco o ipertensione grave) può verificarsi una eccessiva caduta della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2,5 mg e sotto controllo medico.

Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 10 mg una volta al giorno.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all’inizio della terapia con PERINDOPRIL DOC; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono contemporaneamente trattati con diuretici. Si raccomanda dunque cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione volemica e/o salina.

Ove possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con PERINDOPRIL DOC (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti ipertesi nei quali l’assunzione del diuretico non può essere sospesa, il trattamento con PERINDOPRIL DOC deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg. La funzionalità renale e i livelli di potassio sierici devono essere tenuti sotto controllo.

Il dosaggio successivo di PERINDOPRIL DOC deve essere adattato in funzione della risposta pressoria. Ove richiesto, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 5 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 10 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella sottostante).

Insufficienza cardiaca sintomatica

Si raccomanda che il trattamento con PERINDOPRIL DOC, generalmente in associazione con un diuretico non risparmiatore di potassio e/o con digossina e/o con un beta-bloccante, sia istituito sotto stretto controllo medico alla posologia iniziale consigliata di 2,5 mg assunti al mattino.

Tale posologia può essere aumentata, se tollerata, fino a 5 mg al giorno, dopo 2 settimane. Gli aggiustamenti posologici devono avvenire in base alla risposta clinica individuale del paziente.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave e in altri pazienti considerati a rischio elevato (pazienti con funzionalità renale compromessa e che presentano una tendenza ad avere alterazione degli elettroliti, pazienti trattati contemporaneamente con diuretici e/o con vasodilatatori), il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, ad esempio nei pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti ipovolemici o in trattamento con alte dosi di diuretici, si deve procedere, ove possibile, a una correzione di tali fattori prima di iniziare la terapia con PERINDOPRIL DOC.

La pressione arteriosa, la funzionalità renale e le concentrazioni plasmatiche di potassio devono essere controllate attentamente sia prima che durante il trattamento con PERINDOPRIL DOC (vedere paragrafo 4.4).

Coronaropatia stabile

Il trattamento con PERINDOPRIL DOC deve essere iniziato alla posologia di 5 mg una volta al giorno per 2 settimane, da aumentare fino a 10 mg una volta al giorno, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 5 mg sia ben tollerata.

I pazienti anziani devono ricevere 2,5 mg una volta al giorno per una settimana, da aumentare a 5 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di aumentare la dose fino a 10 mg una volta al giorno, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella “Adattamento della posologia nella compromissione renale”). Il dosaggio deve essere aumentato solo se la dose inferiore precedente è stata ben tollerata.

Adattamento della posologia nella compromissione re­nale

Nei pazienti con compromissione renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I:

Tabella I: aggiustamento della posologia nella compromissione renale Clearance della creatinina (ml/min) Posologia raccomandata

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

* La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.

Adattamento della posologia nella compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini e adolescenti (meno di 18 anni )

L’efficacia e la sicurezza di perindopril nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.

Pertanto l’impiego nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al perindopril, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualunque altro ACE inibitore. Storia di angioedema correlata a precedente terapia con ACE inibitori. Angioedema ereditario o idiopatico. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Coronaropatia stabile

Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di continuare il trattamento.

Ipotensione

Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa.

Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata e tale evento è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, per esempio in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in pazienti affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca di grado più severo, quale appare come conseguenza dell’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dell’iponatriemia o della compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Analoghe considerazioni devono essere fatte per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un accidente cerebrovascolare.

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Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione di PERINDOPRIL DOC. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con PERINDOPRIL DOC.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Al pari degli altri ACE inibitori, PERINDOPRIL DOC deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione nell’efflusso del ventricolo sinistro, quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione renale

Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento.

In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte dei controlli medici abituali (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzionalità renale. In tale situazione è stata segnalata insufficienza renale acuta generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria del rene solitario trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento. Ciò è probabile che si verifichi soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale.

In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e gradualmente aumentate con prudenza. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, la loro somministrazione deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con PERINDOPRIL DOC.

In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando PERINDOPRIL DOC è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o di PERINDOPRIL DOC potrebbero rendersi necessarie.

Pazienti in emodialisi

In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in concomitante terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Trapianto di rene

Non vi sono esperienze sulla somministrazione di PERINDOPRIL DOC in pazienti sottoposti ad un recente trapianto di rene.

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Ipersensibilità/an­gioedema

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso PERINDOPRIL DOC (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi PERINDOPRIL DOC deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è risolta senza bisogno di ricorrere ad un trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi.

Pazienti con storia clinica di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

È stato raramente segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era una precedente anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale, ecografia o la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato, sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizza­zione

In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante con veleno di imenotteri (api e vespe) sono stati segnalati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e con rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento desensibilizzante, ed evitato in quelli sottoposti ad immunoterapia con veleno da imenotteri. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori almeno 24 ore prima del trattamento, nei pazienti che richiedono sia la terapia con ACE inibitori che quella desensibilizzante.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia/a­nemia

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collageno, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere invitati a segnalare qualunque episodio di infezione (es. mal di gola, febbre).

Razza

Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse

A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata segnalata la comparsa di tosse. In particolare, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anes­tesia

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, PERINDOPRIL DOC può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti quali in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; sono inoltre a rischio più elevato i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparina). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzione renale compromessa può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

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Litio

L’associazione di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Eccipienti

A causa della presenza di Isomalto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici

I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione volemica e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a dosi basse e progressive.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangano di solito entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni sieriche di potassio. Pertanto non è raccomandata l’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipokaliemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori.

La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio non è raccomandata, tuttavia se ritenuto necessario, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina a posologie ≥ 3g al giorno

Quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antiinfiammatoria, inibitori della COX-2, FANS non selettivi) si può verificare una diminuzione dell’effetto antiipertensivo.

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L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta e un aumento dei livelli serici di potassio, specialmente nei pazienti con preesistente funzionalità renale ridotta.

La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli periodici regolari.

Agenti antipertensivi e vasodilatatori

La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/a­nestetici

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antipertensiva degli ACE inibitori.

Acido acetil-salicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il perindopril può essere somministrato contemporaneamente all’acido acetil-salicilico (se usato come trombolitico), trombolitici, beta- bloccanti e/o nitrati.

Oro

Reazioni nitritoidi (i sintomi includono iperemia del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE-inibitori, incluso il perindopril.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

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Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di PERINDOPRIL DOC durante l’allattamento, PERINDOPRIL DOC non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

PERINDOPRIL DOC non influenza direttamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell’associazione con un altro farmaco antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

4.8 effetti indesiderati

In corso di trattamento con perindopril sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati secondo la seguente frequenza:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati segnalati molto raramente riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/ne­utropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia. In pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell’umore o del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri, vertigine, parestesia.

Molto raro: confusione.

Patologie dell’occhio

Comune: alterazioni della visione.

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Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Molto raro: aritmia, angina pectoris e infarto miocardico probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti al alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti correlati all’ipotensione.

Molto raro: possibile ictus secondario a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Non nota: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Molto raro: polmonite eosinofilica, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, stipsi.

Non comune: secchezza delle fauci.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).

Molto raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale.

Molto raro: insufficienza renale acuta.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia.

Non comune: sudorazione.

Esami diagnostici

Si possono manifestare aumenti dell’azotemia e della creatinina plasmatica, iperkaliemia reversibile dopo sospensione del trattamento soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza

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cardiaca grave e ipertensione renovascolare. Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi: 16 dei 6122 pazienti (0,3%) trattati con perindopril e 12 dei 6107 pazienti (0,2%) trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1. Più pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza nel braccio trattato con perindopril, rispetto a quello trattato con placebo, il 6,0% (n=366) verso il 2,1% (n=129) rispettivamente.

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo.

I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con una infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine.

Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, non associati, codice ATC: C09AA04.

Il perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell’angiotensina, ACE). L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che si traduce in un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e in una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). È probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività dell’ACE in vitro.

Ipertensione

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell’ipertensione: lieve, moderata, grave; si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in clinostatismo che in ortostatismo.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificata.

Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo dose singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene tale senza comparsa di tachifilassi.

L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

È stato clinicamente dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie. L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotto dal trattamento con un diuretico.

Insufficienza cardiaca

Il perindopril riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.

Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:

– una riduzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro,

– una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,

– un aumento della gettata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco.

In studi comparativi la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril arginina in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con coronaropatia stabile

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco verso placebo, la cui durata è stata di 4 anni.

Dodicimiladue­centodiciotto (12.218) pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o placebo (n=6108).

I pazienti arruolati presentavano una coronaropatia documentata senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca.

Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica.

La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva farmaci antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia era una combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta significativa dell’end-point primario, pari all’1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’end-point primario rispetto al placebo, del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.

È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.

Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, è del 20% ma è concentrazione-dipendente. Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nel paziente cirrotico, la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

In studi di tossicità della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Isomalto (E953)

Silice colloidale anidra

Magnesio Stearato

Rivestimento :

Ipromellosa

Idrossipropil Cellulosa

Macrogol 8000

Titanio biossido

Ferro Ossido Giallo

Blu brillante FCF Lacca AL 11–13%

6.2 incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.

Flacone: tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi opachi in HDPE con un tappo blu in polipropilene contenenti 30 o 100 compresse rivestite con film e blister Alluminio-Alluminio da 30 o 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimanto e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici S.r.l.

Via Turati 40

20121 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

042014011/M – " 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE

HDPE

042014023/M – " 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN

FLACONE HDPE

042014035/M – " 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER

AL-AL

042014047/M – " 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 90 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Ottobre 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

PERINDOPRIL DOC 10 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa rivestita con film contiene 6,790 mg di perindopril che corrispondono a 10 mg di perindopril arginina.

Eccipiente con effetti noti: 167,14 mg di Isomalto (E953).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse di colore verde, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con l’incisione “APO” su una faccia e “P10” sull’altra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Ipertensione

Trattamento dell’ipertensione.

Coronaropatia stabile

Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Si raccomanda di prendere PERINDOPRIL DOC una volta al giorno al mattino prima del pasto.

La posologia deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta pressoria.

Ipertensione

PERINDOPRIL DOC può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antipertensivi.

La posologia iniziale raccomandata è di 5 mg da assumere una volta al giorno al mattino.

Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione salina e/o volemica, scompenso cardiaco o ipertensione grave) può verificarsi una eccessiva caduta della pressione arteriosa in seguito all’assunzione della dose iniziale. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2,5 mg e sotto controllo medico.

Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 10 mg una volta al giorno.

Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all’inizio della terapia con PERINDOPRIL DOC; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono contemporaneamente trattati con diuretici. Si raccomanda dunque cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione volemica e/o salina.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Ove possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con PERINDOPRIL DOC (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti ipertesi nei quali l’assunzione del diuretico non può essere sospesa, il trattamento con PERINDOPRIL DOC deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg. La funzionalità renale e i livelli di potassio sierici devono essere tenuti sotto controllo.

Il dosaggio successivo di PERINDOPRIL DOC deve essere adattato in funzione della risposta pressoria. Ove richiesto, il trattamento diuretico può essere reintrodotto.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato alla posologia di 2,5 mg che, se necessario, può essere progressivamente aumentata a 5 mg dopo un mese di trattamento e quindi a 10 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella sottostante).

Coronaropatia stabile

Il trattamento con PERINDOPRIL DOC deve essere iniziato alla posologia di 5 mg una volta al giorno per 2 settimane, da aumentare fino a 10 mg una volta al giorno, in base alla funzionalità renale e a condizione che la dose da 5 mg sia ben tollerata.

I pazienti anziani devono ricevere 2,5 mg una volta al giorno per una settimana, da aumentare a 5 mg una volta al giorno nella settimana successiva, prima di aumentare la dose fino a 10 mg una volta al giorno in base alla funzionalità renale (vedere Tabella “Adattamento della posologia nella compromissione renale”). Il dosaggio deve essere aumentato solo se la dose inferiore precedente è stata ben tollerata.

Adattamento della posologia nella compromissione re­nale

Nei pazienti con compromissione renale la posologia deve essere adattata in base alla clearance della creatinina come delineato nella sottostante tabella I:

* La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti in emodialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi.

Adattamento della posologia nella compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è richiesto alcun adattamento della posologia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Bambini e adolescenti (meno di 18 anni )

L’efficacia e la sicurezza di perindopril nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.

Pertanto l’impiego nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

4.3 controindicazioni

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Coronaropatia stabile

Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si manifesta un episodio di angina pectoris instabile (maggiore o no), deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di continuare il trattamento.

Ipotensione

Gli ACE inibitori possono provocare una caduta della pressione arteriosa.

Raramente è stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata e tale evento è più probabile che si manifesti in pazienti ipovolemici, per esempio in seguito a un trattamento diuretico, ad un regime alimentare a ridotto contenuto di sale, a dialisi, a diarrea o vomito, o in pazienti affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, associata o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da un’insufficienza cardiaca di grado più severo, quale appare come conseguenza dell’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dell’iponatriemia o della compromissione della funzionalità renale. L’inizio del trattamento e gli adattamenti posologici devono essere accuratamente controllati nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Analoghe considerazioni devono essere fatte per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un accidente cerebrovascolare.

Se dovesse manifestarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). La comparsa di una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che generalmente può avvenire senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e con pressione arteriosa normale o bassa, si può verificare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica in seguito alla somministrazione di PERINDOPRIL DOC. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l’ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento con PERINDOPRIL DOC.

Stenosi delle valvole aortica e mitrale/cardi­omiopatia ipertrofica

Al pari degli altri ACE inibitori, PERINDOPRIL DOC deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione nell’efflusso del ventricolo sinistro, quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione renale

Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min.) la posologia iniziale del perindopril deve essere adattata in funzione della clearance della creatinina del paziente (vedere paragrafo 4.2) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento.

In questi pazienti un regolare controllo del potassio e della creatinina devono far parte dei controlli medici abituali (vedere paragrafo 4.8).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può determinare una ulteriore compromissione della funzionalità renale. In tale situazione è stata segnalata insufficienza renale acuta generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria del rene solitario, trattati con ACE inibitori, è stato osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile dopo interruzione del trattamento. Ciò è probabile che si verifichi soprattutto nei pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale.

In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e gradualmente aumentate con prudenza. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all’instaurarsi di quanto sopra descritto, la loro somministrazione deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con PERINDOPRIL DOC.

In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell’azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando PERINDOPRIL DOC è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente compromissione renale. Una riduzione della posologia e/o una sospensione del diuretico e/o di PERINDOPRIL DOC potrebbero rendersi necessarie.

Pazienti in emodialisi

In pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in concomitante terapia con ACE inibitori sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi.

Trapianto di rene

Non vi sono esperienze sulla somministrazione di PERINDOPRIL DOC in pazienti sottoposti ad un recente trapianto di rene.

Ipersensibilità/an­gioedema

Un angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe è stato raramente segnalato in pazienti trattati con ACE inibitori, incluso PERINDOPRIL DOC (vedere paragrafo 4.8). Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi PERINDOPRIL DOC deve essere immediatamente sospeso e il paziente tenuto sotto osservazione fino a completa risoluzione dei sintomi. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è risolta senza bisogno di ricorrere ad un trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

L’angioedema associato a un edema laringeo può essere fatale. Qualora vi sia un interessamento della lingua, della glottide o della laringe che possa provocare ostruzione delle vie aeree deve essere rapidamente adottata una terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Il paziente deve essere posto sotto stretto controllo fino a completa e prolungata scomparsa dei sintomi.

Pazienti con storia clinica di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

È stato raramente segnalato angioedema intestinale nei pazienti in trattamento con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non vi era una precedente anamnesi di angioedema del viso e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite procedure che includevano TAC addominale, ecografia o la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE inibitore. L’angioedema

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti trattati con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato sono stati segnalati casi di reazioni anafilattoidi a rischio di vita per il soggetto. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l’ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Reazioni anafilattiche durante trattamento di desensibilizza­zione

In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante con veleno di imenotteri (api e vespe) sono stati segnalati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e con rischio di vita per il soggetto. Gli ACE inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento desensibilizzante, ed evitato in quelli sottoposti ad immunoterapia con veleno da imenotteri. Tuttavia, tali reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori almeno 24 ore prima del trattamento, nei pazienti che richiedono sia la terapia con ACE inibitori che quella desensibilizzante.

Insufficienza epatica

Raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. I pazienti in trattamento con ACE inibitori nei quali compaia ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono sospendere l’ACE inibitore ed essere posti sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia/a­granulocitosi/trom­bocitopenia/a­nemia

In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati segnalati casi di neutropenia/a­granulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di complicazione, raramente compare neutropenia. Il perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collageno, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in presenza di antecedente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con perindopril, si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere invitati a segnalare qualunque episodio di infezione (es. mal di gola, febbre).

Razza

Gli ACE inibitori possono provocare la comparsa di angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

Al pari di altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di condizioni di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa di razza nera.

Tosse

A seguito di somministrazione di ACE inibitori è stata segnalata la comparsa di tosse. In particolare, questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Intervento chirurgico/anes­tesia

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, PERINDOPRIL DOC può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, perindopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti quali in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; sono inoltre a rischio più elevato i pazienti che assumono altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (es. eparina). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzione renale compromessa può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperkaliemia può causare serie e talvolta fatali aritmie. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante degli agenti sopra menzionati, essi devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente controllata durante il primo mese di terapia con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.5).

Litio

L’associazione di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio L’associazione di perindopril e diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Eccipienti

A causa della presenza di Isomalto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Diuretici

I pazienti in trattamento con diuretici e specialmente quelli con deplezione volemica e/o salina, possono manifestare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’inizio di una terapia

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con ACE inibitori. La comparsa di effetti ipotensivi può essere diminuita sospendendo il diuretico, espandendo la volemia o aumentando l’assunzione di sale prima di iniziare una terapia con perindopril, a dosi basse e progressive.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene le concentrazioni plasmatiche di potassio rimangano di solito entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con perindopril può insorgere iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono provocare aumenti significativi delle concentrazioni sieriche di potassio. Pertanto non è raccomandata l’associazione di perindopril con i farmaci sopra citati (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipokaliemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio sono stati riscontrati in seguito a somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio, di per sé già elevato in corso di trattamento con ACE inibitori.

La somministrazione di perindopril in corso di trattamento con litio non è raccomandata, tuttavia se ritenuto necessario, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina a posologie ≥ 3 g al giorno Quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico alla posologia antiinfiammatoria, inibitori della COX-2, FANS non selettivi) si può verificare una diminuzione dell’effetto antiipertensivo.

L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta e un aumento dei livelli serici di potassio, specialmente nei pazienti con preesistente funzionalità renale ridotta.

La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani.

I pazienti devono essere adeguatamente idratati e va data importanza al monitoraggio della funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli periodici regolari.

Agenti antipertensivi e vasodilatatori

La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del perindopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare una eccessiva riduzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.

Antidepressivi triciclici/an­tipsicotici/a­nestetici

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Simpaticomimetici

Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre l’efficacia antipertensiva degli ACE inibitori.

Acido acetil-salicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il perindopril può essere somministrato contemporaneamente all’acido acetil-salicilico (se usato come trombolitico), trombolitici, beta- bloccanti e/o nitrati.

Oro

Reazioni nitritoidi (i sintomi includono iperemia del viso, nausea, vomito ed ipotensione) sono state segnalate raramente in pazienti in terapia con sali d’oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE-inibitori, incluso il perindopril.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di PERINDOPRIL DOC durante l’allattamento, PERINDOPRIL DOC non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

PERINDOPRIL DOC non influenza direttamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia possono sopraggiungere in alcuni pazienti delle reazioni individuali correlate ad un calo della pressione arteriosa, soprattutto ad inizio del trattamento o al momento dell’associazione con un altro farmaco antiipertensivo.

Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

4.8 effetti indesiderati

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In corso di trattamento con perindopril sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che sono stati classificati secondo la seguente frequenza:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati segnalati molto raramente riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/ne­utropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia. In pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi dell’umore o del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri, vertigine, parestesia.

Molto raro: confusione.

Patologie dell’occhio

Comune: alterazioni della visione.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Molto raro: aritmia, angina pectoris e infarto miocardico, probabilmente secondari a marcata ipotensione in pazienti al alto rischio (vedere paragrafo 4.4)

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ed effetti correlati all’ipotensione.

Molto raro: possibile ictus secondario a marcata ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4).

Non nota: vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea.

Non comune: broncospasmo.

Molto raro: polmonite eosinofilica, rinite.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolore addominale, disgeusia, dispepsia, diarrea, stipsi.

Non comune: secchezza delle fauci.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, sia citolitica che colestatica (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria (vedere paragrafo 4.4).

Molto raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale.

Molto raro: insufficienza renale acuta.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: sudorazione.

Esami diagnostici

Si possono manifestare aumenti dell’azotemia e della creatinina plasmatica, iperkaliemia reversibile dopo sospensione del trattamento soprattutto in presenza di insufficienza renale, insufficienza cardiaca grave e ipertensione renovascolare. Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica.

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA, sono stati raccolti solo gli eventi avversi gravi. Pochi pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi: 16 dei 6122 pazienti (0,3%) trattati con perindopril e 12 dei 6107 pazienti (0,2%) trattati con placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, è stata osservata ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 e arresto cardiaco improvviso in 1. Più pazienti hanno sospeso il trattamento per tosse, ipotensione o altra intolleranza nel braccio trattato con perindopril, rispetto a quello trattato con placebo, il 6,0% (n=366) verso il 2,1% (n=129) rispettivamente.

4.9 sovradosaggio

Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio nell’uomo.

I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse.

In caso di sovradosaggio si raccomanda il trattamento con una infusione endovenosa di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’infusione endovenosa di angiotensina II e/o di catecolamine.

Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’emodialisi (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia. Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.

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5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, non associati, codice ATC: C09A A04.

Il perindopril è un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II (enzima di conversione dell’angiotensina, ACE). L’enzima di conversione o chinasi, è un’esopeptidasi che consente la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L’inibizione dell’ACE provoca una riduzione dell’angiotensina II nel plasma che si traduce in un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e in una ridotta secrezione di aldosterone. Poiché l’ACE inattiva la bradichinina, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine). È probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Gli altri metaboliti non mostrano inibizione dell’attività dell’ACE in vitro.

Ipertensione

Il perindopril è attivo in tutti gli stadi dell’ipertensione: lieve, moderata, grave; si osserva una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in clinostatismo che in ortostatismo.

Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa. Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.

Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificata.

Il picco dell’effetto antipertensivo sopraggiunge tra le 4 e le 6 ore dopo dose singola e l’efficacia antipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’efficacia intermedia è compresa tra l’87 e il 100% dell’effetto di picco.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene tale senza comparsa di tachifilassi.

L’arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.

Il perindopril riduce l’ipertrofia ventricolare sinistra.

È stato clinicamente dimostrato nell’uomo che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici. Migliora l’elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/lume delle piccole arterie. L’aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo. L’associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotto dal trattamento con un diuretico.

Pazienti con coronaropatia stabile

Lo studio EUROPA è uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco verso placebo, la cui durata è stata di 4 anni.

Dodicimiladue­centodiciotto (12.218) pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati randomizzati a ricevere 8 mg di perindopril tert-butilamina (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina) (n=6110) o placebo (n=6108).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

I pazienti arruolati presentavano una coronaropatia documentata senza evidenza di segni clinici di insufficienza cardiaca.

Complessivamente, il 90% dei pazienti aveva avuto un precedente infarto miocardico e/o una precedente rivascolarizzazione coronarica.

La maggior parte dei pazienti assumeva il farmaco in studio in aggiunta alla terapia convenzionale, che comprendeva farmaci antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il principale criterio di efficacia era una combinazione di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con rianimazione riuscita. Il trattamento con perindopril tert-butilamina 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), una volta al giorno, ha dimostrato una riduzione assoluta significativa dell’end-point primario, pari all’1,9% (riduzione del 20% del rischio relativo, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

In pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascola­rizzazione, è stata osservata una riduzione assoluta dell’end-point primario rispetto al placebo, del 2,2% corrispondente a un RRR del 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, l’assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è raggiunto entro un’ora. L’emivita plasmatica del perindopril è di un’ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose di perindopril somministrata raggiunge il flusso sanguigno come metabolita attivo perindoprilato. In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti, tutti inattivi. Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3–4 ore.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato, e dunque la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere somministrato per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima del pasto.

È stata dimostrata una correlazione lineare tra la dose di perindopril assunta e la relativa concentrazione plasmatica.

Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche, principalmente all’enzima di conversione dell’angiotensina, è del 20% ma è concentrazione-dipendente.

Il perindoprilato è eliminato attraverso le urine e l’emivita finale della frazione libera è di circa 17 ore, con il raggiungimento dello stato stazionario entro 4 giorni.

L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Nell’insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado di compromissione (clearance della creatinina).

La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/min.

Nel paziente cirrotico, la cinetica del perindopril è modificata: la clearance epatica della molecola di origine è ridotta della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi di tossicità cronica con somministrazione del farmaco per via orale (condotti su ratti e scimmie) l’organo bersaglio è il rene, con danno reversibile.

Non è stata osservata mutagenicità negli studi eseguiti in vitro o in vivo.

In studi di tossicità della riproduzione (ratti, topi, conigli e scimmie) non sono stati evidenziati segni di embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia la classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ha dimostrato di provocare effetti indesiderati sullo sviluppo tardivo del feto, che

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hanno condotto alla morte del feto e a difetti congeniti nei roditori e nei conigli: sono state osservate lesioni renali e un aumento della mortalità peri- e post-natale.

In studi a lungo termine in ratti e topi non è stata osservata carcinogenicità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo

Isomalto (E953)

Silice colloidale anidra

Magnesio Stearato

Rivestimento :

Ipromellosa

Idrossipropil Cellulosa

Macrogol 8000

Titanio biossido

Ferro Ossido Giallo

Blu brillante FCF Lacca AL 11–13%

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

18 mesi.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.

Flacone: tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi opachi in HDPE con un tappo blu in polipropilene contenenti 30 o 100 compresse rivestite con film e blister Alluminio-Alluminio da 30, 60 o 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimanto e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici S.r.l.

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Via Turati 40

20121 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

042014050/M – " 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER

AL-AL

042014062/M – " 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 60 COMPRESSE IN BLISTER

AL-AL

042014074/M – " 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 90 COMPRESSE IN BLISTER AL-AL

042014086/M – " 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

042014098/M – " 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Ottobre 2012