PARACETAMOLO E CODEINA DOC GENERICI - riassunto delle caratteristiche del prodotto

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici 500 mg + 30 mg compresse.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: 500 mg di paracetamolo e 30 mg di codeina (come codeina fosfato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse per uso orale.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo che non risponde al trattamento con analgesici non–oppioidi utilizzati da soli.

La codeina è indicata in pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore acuto moderato che non è alleviato da altri analgesici come paracetamolo o ibuprofene in monoterapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni e, se non si ottiene un’efficace riduzione del dolore, i pazienti o chi se ne prende cura devono contattare il medico curante.

1–2 compresse a seconda dell’entità del dolore 1–3 volte al giorno ad intervalli di almeno 4 ore.

La dose iniziale deve essere dimezzata in funzione del dosaggio raccomandato per gli adulti e può essere, successivamente, aumentato in funzione della tolleranza e dei requisiti.

In caso di grave insufficienza renale l’intervallo tra due somministrazioni deve essere di almeno 8 ore.

Popolazione pediatrica

Bambini di età inferiore ai 12 anni:

La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore ai 12 anni perché il rischio di tossicità da oppioidi è dovuto al metabolismo variabile e non prevedibile della codeina a morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi o al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo), alla codeina, o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale elencati al paragrafo 6.1.

– Insufficienza respiratoria, indipendentemente dal grado, in quanto la codeina ha un effetto depressivo sui centri respiratori.

– Bambini di età inferiore ai 12 anni

– In tutti i pazienti pediatrici (0–18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per la sindrome da apnea ostruttiva del sonno, a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

– nelle donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6 “fertilità, gravidanza e allattamento”)

– Nei pazienti per i quali è noto che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (compresa la sindrome di Gilbert), insufficienza epatica grave (Child–Pugh >9), epatite acuta, in trattamento concomitante con farmaci che alterano la funzionalità epatica, carenza di glucosio–6–fosfato– deidrogenasi, anemia emolitica.

Non somministrare durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle mono-ossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (paracetamolo) (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).

Il paracetamolo deve essere somministrato con cautela in soggetti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min).

Usare con cautela in caso di alcolismo cronico, eccessiva assunzione di alcool (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia.

Durante il trattamento con paracetamolo prima di assumere qualsiasi altro farmaco controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse.

Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare qualsiasi altro farmaco. Vedere anche il paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”.

Dosi elevate o prolungate del prodotto possono provocare una epatopatia ad alto rischio e alterazioni, anche gravi, a carico del rene e del sangue (paracetamolo) o dare luogo a dipendenza (codeina).

In caso di reazioni allergiche si deve sospendere la somministrazione.

E’ opportuno, per la presenza di codeina, non assumere bevande alcooliche; la codeina può provocare aumento dell’ipertensione intracranica.

Nei pazienti che hanno subito l’asportazione della cistifellea, la codeina può indurre dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associati con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere di Oddi.

In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedirne l’espettorazione.

Rischio dall’uso concomitante di medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali simili:

L’uso concomitante di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici e medicinali sedativi come le benzodiazepine o medicinali simili può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se viene presa la decisione di prescrivere PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere attentamente valutati riguardo l’insorgenza di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5.)

Metabolismo CYP2D6

La codeina viene metabolizzata dall'enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo. Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima un sufficiente effetto analgesico non sarà ottenuto. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore vasto o ultra-rapido vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosi comunemente prescritte. Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguente incremento dei livelli serici di morfina attesi.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale.

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E’ stato riportato un caso fatale di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno, la cui madre era una metabolizzatrice ultra–rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche (vedere anche paragrafo 4.6).

Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultra-rapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito:

I sintomi di sovradosaggio da morfina ed il suo trattamento sono descritti nel paragrafo 4.9 “Sovradosaggio”.

Popolazione pediatrica

Uso post-operatorio nei bambini

In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post-intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l'apnea ostruttiva del sonno, ha indotto a rari, ma pericolosi per la vita, eventi avversi, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3 “Controindica­zioni”). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all'interno dell'intervallo di dose appropriato; tuttavia non vi erano evidenze che questi bambini fossero metabolizzatori ultra-rapidi o forti nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

La codeina non è raccomandata per l'uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri farmaci.

La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e con quella della glicemia (mediante il metodo della glucosio–ossidasi– perossidasi).

Nel corso di terapie con anticoagulanti orali si consiglia di ridurre le dosi.

Farmaci induttori delle mono-ossigenasi

Usare con estrema cautela e sotto stretto controllo durante il trattamento cronico con farmaci che possono determinare l’induzione delle mono-ossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina).

Fenitoina

La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità.

Probenecid

Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glucuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid.

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Salicilamide

La salicilamide può prolungare l’emivita di eliminazione (t½) del paracetamolo.

Medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali si­mili

L’uso concomitante di oppioidi e medicinali sedativi quali le benzodiazepine o medicinali simili aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul sistema nervoso centrale (SNC). La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4.).

Gli effetti degli alcaloidi dell’oppio possono essere potenziati da altri farmaci depressori come sedativi, tranquillanti ed antistaminici.

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici è controindicato in combinazione con:

– Agonisti ed antagonisti della morfina (buprenorfina, nalbufina, pentazocina).

In funzione del ridotto effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con rischio di insorgenza di sindrome da rigetto.

– Alcool.

L’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici morfinici.

Lo stato di ridotta allerta può rendere pericoloso guidare e usare macchinari.

– Naltrexone.

Vi è un rischio di ridotto effetto analgesico. Il dosaggio dei derivati della morfina deve essere aumentato se necessario.

– Altri analgesici agonisti della morfina (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, morfina, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo), farmaci antitussivi morfino–simili (destrometorfano, noscapina, folcodina) farmaci morfinici soppressori della tosse (codeina, etimorfina) benzodiazepine, barbiturici, metadone

Aumentato rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio.

– Altri farmaci ad azione sedativa: derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobamato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina, mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, farmaci anti–ipertensivi ad azione centrale, baclofen e talidomide. Aumento dell’azione depressiva a livello centrale. Lo stato di vigilanza alterato può rendere pericoloso guidare o usare macchinari.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e l’allattamento è limitata.

Gravidanza

I dati epidemiologici sull’uso di dosi terapeutiche di paracetamolo orale indicano che non si verificano effetti indesiderati nelle donne in gravidanza o sulla salute del feto o nei neonati. Studi riproduttivi con paracetamolo non hanno evidenziato alcuna malformazione o effetti fetotossici. Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile. Il paracetamolo deve essere utilizzato durante la gravidanza solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Nei pazienti in gravidanza, la posologia raccomandata e la durata del trattamento devono essere strettamente osservati.

Per quanto attiene la presenza di codeina, se il farmaco è assunto al termine della gravidanza, vanno tenute in considerazione le sue caratteristiche morfinomimetiche (rischio teorico di depressione respiratoria nei

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019 neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita, rischio di sindrome da astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza).

Nella pratica clinica, sebbene in alcuni casi campione sia stato dimostrato un incremento del rischio di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni. Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno.

Allattamento

La codeina non deve essere usata durante l'allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3 “Controindica­zioni”).

La codeina passa nel latte materno.

Alle normali dosi terapeutiche codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra-rapido del CYP2D6, livelli più elevati di metabolita attivo, morfina, possono essere presenti nel latte materno e in rarissimi casi, possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali (vedere anche paragrafi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” e 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”). E' stato riportato un caso di intossicazione da morfina in un neonato allattato al seno materno la cui madre era una metabolizzatrice ultra-rapida trattata con codeina a dosi terapeutiche.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il prodotto può causare sonnolenza e di ciò devono essere avvertiti i conducenti di veicoli e le persone che usano macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paracetamolo, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializza­zione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/10/2019

La tabella sottostante elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici, derivanti dalla sorveglianza successiva alla commercializza­zione. La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito non è nota.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Paracetamolo

Esiste il rischio di intossicazione, specialmente nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti affetti da malnutrizione cronica, e nei pazienti che ricevano induttori enzimatici. In questi casi il sovradosaggio può essere fatale.

L'intossicazione acuta si manifesta con nausea, vomito, anoressia, pallore, dolori addominali, malessere, sudorazione: tali sintomi compaiono in genere entro le 24 ore.

Il paracetamolo, assunto in dosi elevate di gran lunga superiori a quelle comunemente consigliate, può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi completa e irreversibile, che comporta insufficienza epatocellulare, acidosi metabolica ed encefalopatia, che possono portare al coma ed alla morte. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a 48 ore dopo la somministrazione. Sintomi clinici di danno epatico si manifestano di solito già dopo uno o due giorni, e raggiungono il massimo dopo 3 a 4 giorni.

Misure di emergenza :

– Ospedalizzazione immediata.

– Prima di iniziare il trattamento prelevare un campione di sangue per determinare i livelli plasmatici di paracetamolo, il prima possibile, ma non prima di 4 ore dopo il sovradosaggio.

– Eliminazione rapida del paracetamolo tramite lavanda gastrica.

– Il trattamento in seguito ad un sovradosaggio include la somministrazione dell’antidoto, l’N–acetilcisteina (NAC), per via endovenosa od orale, se possibile, entro 8 ore dall’ingestione. L’NAC può, tuttavia, dare un certo grado di protezione anche dopo 16 ore. La posologia è di 150 mg/kg/e.v. in soluzione glucosata in 15 minuti, poi 50 mg/kg nelle 4 ore successive e 100 mg/kg nelle 16 ore successive, cioè un totale di 300 mg/kg in 20 ore.

– Trattamento sintomatico.

Devono essere effettuati dei test epatici all’inizio del trattamento, che saranno ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche ritornano nella norma in una o due settimane con una piena ripresa della funzionalità epatica. Nei casi molto gravi, tuttavia, può essere necessario il trapianto epatico.

Codeina

Segnali negli adulti:

i sintomi sono rappresentati da depressione acuta dei centri respiratori (cianosi, ridotta funzionalità respiratoria), sonnolenza, rash, vomito, prurito, atassia, edema polmonare (raro).

Segnali nei bambini (dose tossica: 2 mg/kg come singola dose):

Ridotta funzionalità respiratoria, arresto respiratorio, miosi, convulsioni, segnali di rilascio di istamina: rossore facciale e gonfiore, orticaria, collasso, ritenzione urinaria.

Misure di emergenza :

– Ventilazione assistita.

– Somministrazione di naloxone.

5. proprieta' farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oppioidi in combinazione con analgesici non-oppioidi.

Codice ATC: N02AJ06.

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PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici è un medicinale a base di paracetamolo e codeina, classificato tra i farmaci analgesici ed antipiretici, indicato nel trattamento sintomatologico delle affezioni dolorose.

Il paracetamolo occupa un posto di rilievo tra gli antalgici–antipiretici. Essendo inoltre un farmaco non salicilico, esso è ben tollerato a livello gastrico, e può quindi essere utilizzato in caso di intolleranza ai salicilati.

La codeina , è un analgesico ad azione centrale debole. Esercita il suo effetto attraverso i recettori μ, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. La codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come il paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto.

L’associazione paracetamolo–codeina è dotata di effetto antalgico maggiore rispetto ai singoli componenti e più duraturo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il paracetamolo viene assorbito a livello gastro–intestinale rapidamente e quasi totalmente, con rapida diffusione nei liquidi organici e debole legame alle proteine plasmatiche; ha una emivita di circa 2 ore. A livello epatico viene metabolizzato ed eliminato per via urinaria in forma di glicuronoconiugati (60–80%), solfoconiugati (20–30%) e come tale solo in piccola parte (meno del 5%). Una piccola percentuale (4% circa) ad opera del citocromo P 450 dà luogo ad un metabolita che viene coniugato dal glutatione; la quantità di tale metabolita aumenta in caso di intossicazione da sovradosaggio.

La codeina è assorbita rapidamente a livello intestinale, con emivita di circa 3 ore; a livello epatico viene trasformata in glicuronoconiugati inattivi ed escreta per via urinaria. La codeina attraversa la barriera placentare.

Gruppi speciali di pazienti

Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiuga­zione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O–demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina.

Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra–rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedi anche sezioni 4.4 e 4.6).

L’esistenza di metabolizzatori ultra–rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina–6–glucoronide.

La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Il paracetamolo somministrato ai comuni animali da laboratorio e per diverse vie (orale, i.p., sottocutanea) si è dimostrato privo di proprietà ulcerogene, anche a seguito di somministrazioni prolungate. Inoltre è risultato privo di effetti embriotossici e teratogeni ed è stato ben tollerato anche in specifici studi di carcinogenesi. Non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Il suo profilo tossicologico non viene potenziato dalla associazione con codeina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Amido di mais pregelatinizzato

Acido stearico

Povidone

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Magnesio stearato

6.2 incompatibilità

Non sono note incompatibilità specifiche.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister trasparente PVC/Alluminio contenente 16 compresse.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici S.r.l. – Via Turati 40 – 20121 Milano – Italia.

8. numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

PARACETAMOLO E CODEINA DOC Generici 500 mg + 30 mg compresse – 16 compresse 042711010.

9. data della prima autorizzazione/del rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Ottobre 2014.