PARACALCITOLO SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Paracalcitolo Sandoz 2 microgrammi/ml soluzione iniettabile

Paracalcitolo Sandoz 5 microgrammi/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

2 microgrammi/ml:

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 2 microgrammi di paracalcitolo.

Ogni fiala da 1 ml contiene 2 microgrammi di paracalcitolo.

Ogni fiala da 2 ml contiene 4 microgrammi di paracalcitolo.

5 microgrammi/ml:

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 5 microgrammi di paracalcitolo.

Ogni fiala da 1 ml contiene 5 microgrammi di paracalcitolo.

Ogni fiala da 2 ml contiene 10 microgrammi di paracalcitolo.

Eccipiente con effetto noto: Etanolo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile

Soluzione acquosa limpida ed incolore, priva di particelle visibili.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Il Paracalcitolo è indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperpara­tiroidismo secondario nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

1) La Dose iniziale deve essere calcolata in base ai livelli basali di Paratormone (PTH ):

La dose iniziale di paracalcitolo deve essere determinata sulla base della seguente formula:

Dose iniziale (in microgrammi) = livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pmol/l

8

Oppure

= livello basale di paratormone intatto (iPTH) espresso in pg/mL

80

e deve essere somministrata per via endovenosa sotto forma di dose-bolo, a giorni alterni, in qualsiasi

11

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

momento nel corso della seduta di emodialisi.

Nel corso degli studi clinici effettuati, la dose massima sicura somministrata è stata quella di 40 mcg.

2) Titolazione della dose:

L’intervallo dei valori di riferimento attualmente accettato per i livelli di PTH nei soggetti dializzati affetti da insufficienza renale cronica allo stadio terminale non deve superare di 1,5 – 3 volte il limite superiore non uremico del valore normale di 15,9 – 31,8 pmol/l (150 – 300 pg/ml), per il PTH intatto. Per ottenere dei risultati fisiologicamente adeguati, è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed effettuare una determinazione individuale del dosaggio.

Nel caso in cui si dovesse notare la presenza di ipercalcemia o di un prodotto Ca x P corretto, persistentemente elevato, superiore a 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), il dosaggio dovrà essere ridotto o la somministrazione interrotta fino a quando tali parametri non saranno rientrati nella norma. Successivamente, il Paracalcitolo dovrà essere nuovamente somministrato ad un dosaggio più basso. Potrebbe essere necessario diminuire il dosaggio di paracalcitolo man mano che i livelli di PTH si riducono in risposta alla terapia.

La seguente tabella propone un esempio di approccio consigliato per la determinazione del dosaggio:

Linee Guida Consigliate per il Dosaggio (Aggiustamenti della dose ad intervalli di 2–4 settimane)

Livello di iPTH basale Aggiustamento della dose di paracalcitolo

Uguale o aumentato Aumentare di 2–4 microgrammi

Diminuito di <30%

Diminuito di ≥30%, ≤60% Lasciare invariato

Diminuito di >60%

Livello di iPTH <15,9 pmol/l (150 pg/mL) Diminuire di 2–4 microgrammi

Una volta stabilita la dose di paracalcitolo, si dovrà procedere, almeno una volta al mese, alla misurazione dei livelli sierici di calcio e fosfato. Si raccomanda il controllo del PTH sierico intatto ogni tre mesi. Nel corso della fase di aggiustamento della dose di paracalcitolo, potrebbe risultare necessario eseguire con maggiore frequenza gli esami di laboratorio.

Pazienti con compromissione epatica

Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata sono simili a quelle riscontrate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non risulta necessario un aggiustamento della dose. Non esiste ancora alcuna esperienza relativa ai pazienti affetti da compromissione epatica grave.

Popolazione pediatrica (0–18 anni)

La sicurezza e l’efficacia di Paracalcitolo Sandoz nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati su bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati attualmente disponibili su pazienti pediatrici sono descritti nel paragrafo 5.1.

Pazienti Anziani (>65 anni)

L’esperienza relativa ai pazienti con un’età pari a 65 anni o più, che hanno ricevuto paracalcitolo nel corso di studi di fase III è alquanto limitata. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all’efficacia o alla sicurezza del farmaco tra i pazienti di 65 anni o più ed i pazienti più giovani.

Modo di somministrazione

Paracalcitolo Sandoz soluzione iniettabile viene somministrato mediante emodialisi.

4.3 controindicazioni

22

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tossicità da vitamina D

Ipercalcemia

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Un’eccessiva inibizione della secrezione del paratormone può determinare un innalzamento dei livelli sierici di calcio e può portare all’insorgenza di malattia osteo-metabolica. Per ottenere valori fisiologici di riferimento adeguati è necessario sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio ed eseguire una determinazione individuale della dose.

Qualora si dovesse manifestare un’ipercalcemia clinicamente significativa, e nel caso in cui il paziente sia sottoposto a trattamento con un legante degli ioni fosfato a base di calcio, la dose di tale legante deve essere immediatamente ridotta o la sua somministrazione interrotta.

L’ipercalcemia cronica può essere associata a calcificazioni vascolari generalizzate e ad altre calcificazioni dei tessuti molli.

La tossicità da digitale è potenziata dall’ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nei pazienti sottoposti a terapia con paracalcitolo che assumono contemporaneamente digitale (vedere paragrafo 4.5).

Si deve usare cautela se si somministrano contemporaneamente paracalcitolo e ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene il 20% v/v di etanolo (alcol). Ciascuna dose può contenere fino a 1,3 g di etanolo.

La presenza di etanolo in questo medicinale può risultare dannosa per i soggetti affetti da alcolismo e deve essere tenuta nella dovuta considerazione in caso di somministrazione alle donne in stato di gravidanza ed in fase di allattamento, ai soggetti in età pediatrica ed ai gruppi ad alto rischio quali i pazienti affetti da epatopatie o epilessia.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con il paracalcitolo in forma iniettabile. Tuttavia è stato condotto uno studio per valutare l’interazione tra ketoconazolo e paracalcitolo utilizzando la formulazione in capsule.

I prodotti a base di fosfato o composti analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza con il paracalcitolo, a causa di un aumento del rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P.

La somministrazione di dosi elevate di medicinali contenenti calcio o di diuretici tiazidici potrebbe aumentare il rischio di ipercalcemia.

Medicinali contenenti alluminio (ad esempio antiacidi o leganti degli ioni fosfato) non devono essere somministrati in terapie a lungo termine in associazione a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbero verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e tossicità ossea da alluminio.

Medicinali contenenti magnesio (ad esempio antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a medicinali contenenti vitamina D, in quanto si potrebbe manifestare ipermagnesemia.

Il ketoconazolo è noto essere un inibitore non specifico di diversi enzimi del citocromo P450.

I dati disponibili sia in vivo che in vitro suggeriscono che il ketoconazolo può interagire con gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del paracalcitolo e altri analoghi della Vitamina D.

Bisogna prestare particolare attenzione quando il paracalcitolo viene somministrato insieme a

33

ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato al dosaggio di 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica del paracalcitolo capsule è stato studiato in soggetti sani. In presenza di ketoconazolo la Cmax del paracalcitolo è stata influenzata in maniera minima, mentre la AUC0-∞ è quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo è stata di 17,0 ore in presenza di ketoconazolo in confronto a 9,8 ore, quando il paracalcitolo è stato somministrato da solo. I risultati di questo studio indicano che a seguito di somministrazione orale di paracalcitolo l’aumento massimo della AUC0-∞ del paracalcitolo dovuta all’interazione farmacologica con il ketoconazolo non dovrebbe essere maggiore di due volte.

La tossicità da digitale risulta potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualunque origine; di conseguenza, deve essere adottata la massima cautela nel caso in cui la digitale sia prescritta in concomitanza con il paracalcitolo (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Non esistono dati sufficienti sull’uso del paracalcitolo nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3.). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo. Paracalcitolo Sandoz non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non risulti strettamente necessario.

Allattamento:

Studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantità nel latte materno. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento durante la terapia con paracalcitolo deve essere presa valutando sia il beneficio dell’allattamento per il neonato sia il beneficio della terapia a base di paracalcitolo per la donna.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è stato effettuato alcuno studio sugli effetti relativi alla capacità di guidare autoveicoli e di utilizzare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

In studi clinici di Fase II/III/IV, circa 600 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con Paracalcitolo Sandoz. Nel complesso il 6% dei pazienti trattati con Paracalcitolo Sandoz ha riportato reazioni avverse.

La reazione avversa più comune associata alla terapia con Paracalcitolo Sandoz è stata l’ipercalcemia, verificatasi nel 4,7% dei pazienti. L’ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione del paratormone e può essere ridotta al minimo grazie ad un’adeguata determinazione della dose.

Le possibili reazioni avverse correlate al paracalcitolo, sia cliniche che di laboratorio, sono riportate nella seguente tabella secondo la convenzione MedDRA per classificazione organo sistemica, “preferred term” e frequenza. Per ciò che riguarda la frequenza sono state utilizzate le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥

1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

44

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

55

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi si sovradosaggio.

Il sovradosaggio di paracalcitolo può determinare ipercalcemia, ipercalcinuria, iperfosfatemia ed una eccessiva soppressione del PHT (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso di sovradosaggio i segni e sintomi di ipercalcemia (livelli sierici di calcio) devono essere monitorati e comunicati al medico. Il trattamento deve essere iniziato in maniera appropriata.

Il paracalcitolo non viene eliminato in maniera significativa mediante la dialisi.

Il trattamento dei pazienti che presentano un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico consiste nell’immediata riduzione del dosaggio o nell’immediata interruzione della terapia con paracalcitolo e prevede una dieta a basso contenuto di calcio, la sospensione degli integratori di calcio, la mobilizzazione del paziente, il controllo degli squilibri elettrolitici e dei liquidi, una valutazione delle alterazioni del tracciato elettrocardio­grafico (di fondamentale importanza nei pazienti che vengono trattati con digitale), e l’emodialisi o la dialisi peritoneale con dialisato privo di calcio, secondo quanto consentito.

Una volta che i livelli sierici di calcio sono tornati nei normali limiti, il paracalcitolo può essere somministrato nuovamente ad un dosaggio inferiore. Se si verifica un persistente e marcato aumento dei livelli sierici di calcio, deve essere tenuta in considerazione la varietà di alternative terapeutiche disponibili. Queste includono l’uso di farmaci come fosfati e corticosteroidi così come misure per indurre la diuresi.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

66

5.2 proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

La farmacocinetica del paracalcitolo è stata studiata nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica (IRC) per i quali è stato necessario ricorrere all’emodialisi. Il Paracalcitolo viene somministrato sotto forma di iniezione in bolo per via endovenosa. Entro due ore dalla somministrazione di dosi comprese tra 0,04 e 0,24 microgram­mi/kg, le concentrazioni di paracalcitolo diminuiscono rapidamente; successivamente, le concentrazioni di paracalcitolo si sono ridotte in maniera logaritmicamente lineare, con un’emivita media di circa 15 ore. Inoltre, in presenza di un dosaggio multiplo, non è stato osservato alcun accumulo di paracalcitolo.

Eliminazione

Nei soggetti sani, è stato condotto uno studio nel corso del quale è stata somministrata per via endovenosa un’unica dose-bolo di 0,16 microgrammi/kg di 3H-paracalcitolo (n=4), la radioattività osservata a livello plasmatico è stata attribuita alla sostanza principale. Il Paracalcitolo è stato eliminato principalmente mediante escrezione epatobiliare, in quanto il 74% della dose radioattiva è stato rinvenuto nelle feci e solo il 16% è stato ritrovato nelle urine.

Metabolismo

Sia nelle urine che nelle feci, sono stati individuati svariati metaboliti sconosciuti e nelle urine non è stata riscontrata la presenza di paracalcitolo rilevabile. Questi metaboliti non sono stati caratterizzati né si è proceduto alla loro identificazione. Nel complesso, tali metaboliti hanno contribuito al 51% della radioattività urinaria ed al 59% della radioattività fecale. Il legame alle proteine plasmatiche del paracalcitolo in vitro è risultato esteso (> 99.9%) e non saturabile per tutto il range di concentrazione compreso tra 1 ng/mL e 100 ng/mL.

Popolazioni Speciali

Genere, Razza ed Età: Nei pazienti adulti studiati, non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età o al genere. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Pazienti con compromissione epatica: Le concentrazioni libere di paracalcitolo nei pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata, sono simili a quelle segnalate nei soggetti sani e in questa popolazione di pazienti non è necessario procedere ad un aggiustamento della dose. Non esiste alcuna esperienza in merito ai pazienti affetti da compromissione epatica grave.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati salienti emersi nel corso degli studi sulla tossicità a dose ripetuta nei roditori e nei cani sono

77

generalmente ascritti all’attività calcemica del paracalcitolo. Gli effetti che non sono risultati palesemente correlati all’ipercalcemia hanno incluso una diminuzione della conta dei globuli bianchi nei cani, l’insorgenza di atrofia timica nei cani e la presenza di valori alterati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aumentato nei cani, diminuito nei ratti). Nel corso degli studi clinici effettuati, non sono state osservate modificazioni della conta dei globuli bianchi.

Il paracalcitolo non ha determinato effetti negativi sulla fertilità dei ratti ed è stato dimostrato che non possiede alcuna attività teratogena né nei ratti né nei conigli. Dosi elevate di altri preparati a base di vitamina D, somministrate ad animali in gravidanza, hanno indotto teratogenesi.

E’ stato dimostrato che il paracalcitolo è in grado di influenzare la vitalità fetale e può promuovere, nei ratti appena nati, un aumento significativo della mortalità peri-natale e post-natale, quando somministrato a dosi tossiche per la madre.

Nel corso di una serie di esami sulla tossicità genetica in vitro ed in vivo , è stato evidenziato che il paracalcitolo non possiede alcuna potenziale attività genotossica.

Gli studi sulla cancerogenicità nei roditori non indicano la presenza di alcun rischio particolare nel caso in cui il paracalcitolo venga usato nell’uomo.

Le dosi somministrate e/o le esposizioni sistemiche al paracalcitolo sono state leggermente più elevate delle dosi terapeutiche/es­posizioni sistemiche.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Macrogol 15 Idrossistearato

Etanolo

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Data l’assenza di studi di compatibilità questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Utilizzare immediatamente dopo l’apertura.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ogni fiala di vetro tipo 1 contiene 1 ml o 2 ml di soluzione iniettabile.

Le presentazioni di paricalcitolo sono:

Paracalcitolo Sandoz 2 microgrammi/ml soluzione iniettabile

Confezione di 5 fiale contenenti 1 ml di soluzione iniettabile (2 micrograms/1ml)

Confezione di 5 fiale contenenti 2 ml di soluzione iniettabile (4 micrograms/2ml)

Paracalcitolo Sandoz 5 microgrammi/ml soluzione iniettabile

Confezione di 5 fiale contenenti 1 ml di soluzione iniettabile (5 micrograms/1ml)

88

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Confezione di contenenti 2 ml di soluzione iniettabile (10 micrograms/2ml)

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I medicinali somministrati per via parenterale devono essere sottoposti a un’ispezione visiva per verificare la presenza di sostanze corpuscolari e di un eventuale colorazione , prima di procedere alla somministrazione. La soluzione è trasparente ed incolore.

Monouso. La soluzione non utilizzata deve essere gettata.

Il prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in accordo alle normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz SpA

Largo U. Boccioni, 1

21040 Origgio (VA)

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

042692018 – „2 Microgrammi/Ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro Da 1 Ml

042692020 – „2 Microgrammi/Ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro Da 2 Ml

042692032 – „5 Microgrammi/Ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro Da 1 Ml

042692044 – „5 Microgrammi/Ml Soluzione Iniettabile“ 5 Fiale In Vetro Da 2 Ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Maggiori informazioni su questo medicinale Foglio illustrativo per il paziente.