PANTOPRAZOLO ABC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Pantoprazolo ABC 20 mg compresse dure gastroresistenti.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 20 mg di pantoprazolo (come pantoprazolo sodico sesquidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa gastroresistente.

Compresse di colore giallo, di forma ovale, con rivestimento gastroresistente, 8,9 × 4,6 mm, con impresso “20” su un lato e lisce sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Pantoprazolo ABC 20 mg compresse gastro-resistenti è indicato negli adulti ed adolescenti di 12 anni ed oltre per:

Sintomi da reflusso gastroesofageo.

Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso.

Pantoprazolo ABC 20 mg compresse gastro-resistenti è indicato negli adulti per:

Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuativo con FANS (vedere paragrafo 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dose raccomandata

Adulti e adolescenti di 12 anni ed oltre

Sintomi da reflusso gastroesofageo

La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di Pantoprazolo ABC 20 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene generalmente in 2–4 settimane. Se tale periodo non è sufficiente, il sollievo dei sintomi si otterrà, normalmente, prolungando la terapia per ulteriori 4 settimane. Una volta ottenuto il sollievo dei sintomi, si può controllare il ripresentarsi dei sintomi utilizzando, quando necessario, un trattamento al bisogno con 20 mg una volta al giorno. Nei casi in cui con la somministrazione al bisogno non può essere mantenuto un soddisfacente controllo dei sintomi andrebbe valutato il passaggio ad una terapia continuativa.

Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso.

Per il trattamento a lungo termine, si raccomanda una dose di mantenimento con una compressa gastroresistente di Pantoprazolo ABC 20 mg al giorno, aumentando a 40 mg di pantoprazolo al giorno in caso di recidiva. Per questi casi è disponibile Pantoprazolo ABC da 40 mg. Dopo guarigione della recidiva la dose può essere ridotta nuovamente a 20 mg di pantoprazolo.

Adulti

Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un trattamento continuativo con FANS.

La dose raccomandata per somministrazione orale è di una compressa gastroresistente di Pantoprazolo ABC 20 mg al giorno.

Pazeinti con insufficienza epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa. (vedere sezione 5.2)

Persone anziane

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.(vedere sezione 5.2)

Popolazione pediatrica

L’uso di Pantoprazolo ABC non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età (vedi sezione 5.2).

Modo di somministrazione

Uso orale

Le compresse non devono essere masticate o frantumate, e devono essere deglutite intere con un po’ di acqua 1 ora prima di un pasto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati benzimidazolici o ad uno qualsiasi degli altri eccipientielencati al paragrafo 6.1

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Insufficienza epatica

2

Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere controllati regolarmente durante la terapia con pantoprazolo, specialmente nell’uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Co-somministrazione con FANS

L’impiego di Pantoprazolo ABC 20 mg nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitato ai pazienti che richiedano un trattamento continuativo con FANS e che presentino un aumentato rischio di complicanze gastrointestinali. La valutazione dell’accresciuto rischio deve essere effettuata in base alla presenza di fattori di rischio individuali, es. l’età elevata (>65 anni), l’anamnesi positiva per ulcera gastrica o duodenale o per il sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore.

Neoplasia gastrica

La risposta sintomatica del pantoprazolo può mascherare i sintomi di una neoplasia gastrica e può ritardarne la diagnosi.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa, in quanto il trattamento con pantoprazolopuò alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un’ulteriore indagine.

Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell'HIV Non è raccomandata la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica con inibitori della proteasi dell'HIV, per i quali l’ assorbimento dipende dal pH’ acido intragastrico, come ad esempio quello dell’atazanavir, a causa della notevole riduzione della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg utilizzando 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno.

Influenza sull’assorbimento della vitamina B12

Nei pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche caratterizzate da ipersecrezione acida che richiedono un trattamento a lungo temine, pantoprazolo, come tutti i farmaci inibenti la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) causato da ipo o acloridria. Questa eventualità deve essere considerata nella terapia a lungo termine o nel caso si osservino i relativi sintomi clinici in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

Trattamento a lungo termine

Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza.

Infezioni gastrointestinali causate da batteri

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Ci si potrebbe attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con Pantoprazolo ABC può portare ad un modesto incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter e C difficile.

Ipomagnesiemia

Nei pazienti trattati con IPP come pantoprazolo per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno, è stata riferita grave ipomagnesiemia. Possono verificarsi gravi manifestazioni di ipomagnesiemia quali affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, ma possono iniziare in maniera insidiosa ed essere trascurati. Nella maggior parte dei pazienti colpiti, l’ipomagnesiemia è migliorata dopo l’integrazione di magnesio e l’interruzione dell’ IPP.

Per i pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP con digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad es. diuretici), il personale medico deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Fratture dell’osso

Gli inibitori della pompa protonica, in particolare se utilizzati a dosi elevate e per periodi lunghi (>1 anno), possono aumentare in maniera modesta il rischio di frattura dell’anca, del polso e della colonna, principalmente negli anziani e in presenza di altri fattori di rischio riconosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio globale di frattura del 10–40%. Parte di questo aumento può essere dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in base alle linee guida attuali e devono ricevere un apporto adeguato di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Pantoprazolo ABC. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Interferenza con esami di laboratorio

Un aumentato livello di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con PANTOPRAZOLO ABC deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Prodotti medicinali con assorbimento dipendente del pH Farmacocinetica

A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può interferire con l’assorbimento di altri medicinali per labiodisponibilità orale, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come ad esempio l’ erlotinib.

Medicinali inibitori della proteasi dell'HIV

La co-somministrazione di pantoprazolo non è raccomandata con inibitori della proteasi dell’HIV per i quali l’assorbimento dipende dal pH acido intragastrico come ad esempio atazanavir, a causa della notevole riduzione del loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4).

Se la combinazione di inibitori della proteasi dell'HIV con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (ad es. la carica virale). Non deve essere superata la dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo. Puo’ essere necessario regolare il dosaggio dell’inibitore della proteasi dell'HIV.

Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin)

La co-somministrazione di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o dell’INR. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di aumento del tempo di protrombina INR nei pazienti in trattamento con inibitori della pompa protonica in concomitanza di trattamento con warfarin e fenprocumone. L’incremento del tempo di protrombina INR può portare a sanguinamenti anomali e persino alla morte. Pazienti trattati con pantoprazolo e fenprocumone o warfarin, potrebbero necessitare di essere monitorati per l’aumento del tempo di protrombina/INR. Metrotrexato

E’ stato osservato che l’uso concomitante di Metotrexato ad alte dosi (ad esempio 300 mg) e inibitori di pompa protonica porta ad un aumento dei livelli di metototrexato in alcuni pazienti. Pertanto, in situazioni in cui vengono utilizzate alte dosi di metotrexato, ad esempio il cancro e la psoriasi, può essere necessario considerare la sospensione temporanea di pantoprazolo.

Altri studi di interazioni

Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l’ossidazione mediante il CYP3A4.

Studi di interazione con sostanze anch’esse metabolizzate attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo non hanno rivelato interazioni clinicamente significative.

Non puo’ essere esclusa un'interazione di Pantoprazolo con altri medicinali o composti che vengano metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1 (come etanolo) e non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalle p-glicoproteine.

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Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando pantoprazolo in concomitanza con i rispettivi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative.

Prodotti medicinali che inibiscono o inducono il CYP2C19:

Gli inibitori di CYP2C19 come fluvoxamina potrebbero aumentare l'esposizione sistemica di pantoprazolo. Puo’ essere considerata una riduzione della dose per i pazienti trattati a lungo termine con alte dosi di pantoprazolo, o quelli con insufficienza epatica.

Gli induttori enzimatici che influenzano il CYP2C19 e il CYP3A4 come la rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP che vengono metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Una modesta quantità di dati in donne gravide (tra 300–1000 esiti di gravidanza) non indicano malformazioni feto/ neonatali causate dalla tossicità di pantoprazolo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

In via precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Pantoprazolo durante la gravidanza

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. Non ci sono informazoni sufficienti sull’escrezione di pantoprazolo nel latte materno, anche se è stata riportata l'escrezione nel latte materno.. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Pertanto deve essere presa una decisione circa la sospensione dell’allattamento al seno o la sospensione/as­tensione dalla terapia con Pantoprazolo ABC, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e del beneficio della terapia con Pantoprazolo ABC per le madri.

Fertilità

Studi su animali non hanno evidenziato la diminuzione della fertilità in seguito alla somministrazione di pantoprazolo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari pantoprazolo non altera o influenza in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e l'uso di macchinari.

Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco quali capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

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Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l’1% dei pazienti.

La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/09/2017

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

1 In associazione a ipomagnesemia

2 come conseguenza di disturbi elettrolitici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell’uomo.

È stata ben tollerata l’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti.

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Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile.

In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, tranne per un trattamento sintomatico e di supporto.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02

Meccanismo d’azione

Pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali.

Pantoprazolo viene convertito nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali ove inibisce l'enzima H+, K±ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l’acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’incremento di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina).

L’effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto sia per via orale sia endovenosa.

Effetti farmacodimanici

I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell’uso a breve termine, nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il normale limite superiore. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggioranza dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Un eccessivo aumento, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine in una minoranza di casi si osserva nello stomaco un aumento da lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL, cellule enterocromaffi­nosimili) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi finora eseguiti, non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così come trovati negli esperimenti sull’animale (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei risultati degli studi nell’animale non si può escludere completamente un’influenza sui parametri endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno.

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Durante il trattamento con prodotti medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini.

Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Pantoprazolo viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massimali si ottengono già dopo una singola dose orale di 20 mg. Le massime concentrazioni sieriche intorno a 1–1,5 μg/ml vengono raggiunte in media circa 2,0 – 2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute.

Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica di pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa.

La biodisponibilità assoluta della compressa è circa il 77%. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità. Solo la variabilità del lag-time sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo.

Distribuzione

Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l’altra via metabolica include l’ossidazione mediante il CYP3A4.

Eliminazione

L’emivita della fase terminale è di circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Si sono osservati alcuni casi di rallentata eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali l’emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d’azione (inibizione della secrezione acida).

L’eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpanto­prazolo che è coniugato con solfato. L'emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo.

Popolazioni speciali

Metabolizzatori lenti Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità dell’enzima CYP2C19 e sono chiamati metabolizzatori lenti. In questi individui è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica– 11

tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei metabolizzatori lenti che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo.

Insufficienza renale

Non è raccomandata una riduzione del dosaggio nei casi in cui il pantoprazolo venga somministrato in pazienti con ridotta funzionalità renale (compresi pazienti in dialisi). L’emivita di pantoprazolo è breve, come osservato nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l’emivita del principale metabolita sia moderatamente prolungata (2–3 h), l’escrezione è nondimeno rapida e dunque non si verifica accumulo.

Insufficienza epatica

Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) i valori dell’emivita aumentino fino a 3–6 ore ed i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 3–5, la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore di 1,3 rispetto a quella dei soggetti sani.

Persone anziane

Nei volontari anziani si osserva un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax rispetto al gruppo dei più giovani anche se clinicamente non rilevante.

Popolazione pediatrica

Dopo la somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di 5 – 16 anni d’età AUC e Cmax erano nel range dei corrispondenti valori negli adulti.

Dopo somministrazione di singole dosi e.v. di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 2 – 16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l’età o il peso. AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Negli studi di carcinogenesi a due anni nei ratti sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte anteriore dello stomaco dei ratti si sono trovati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato e permette di concludere che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico con dosi elevate. Negli studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti e nel topo femmina ed è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato.

Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L’insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni pantoprazolo-indotte nel catabolismo della tiroxina nel fegato del ratto. Poiché la dose terapeutica nell'uomo è bassa, non sono da attendersi effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee.

12

In studi di riproduzione nell’animale, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto e aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

mannitolo 25 (E421)

crospovidone (tipo B)

sodio carbonato anidro

idrossipropil­cellulosa (7,5–14,0 cps) calcio stearato

Rivestimento:

ipromellosa (3cps)

titanio diossido (E 171)

ferro ossido giallo (E 172)

glicole propilenico

Rivestimento gastroresistente

acido metacrilico-metacrilato copolimero (1:1) dispersione 30% trietilcitrato

talco

Inchiostro di stampa (Opacode S-1–16530 marrone) Gommalacca lucidante

Alcol butilico

Alcol isopropilico

ferro ossido nero (E 172)

ferro ossido rosso (E 172)

glicole propilenico

ferro ossido giallo (E 172)

Ammonio idrossido 28%

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

13

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister: blister in alluminio-foglio di alluminio

Confezioni originali da 14, 28 e 30 compresse gastroresistenti.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ABC Farmaceutici S.p.A.

Corso Vittorio Emanuele II, 72

10121 Torino – Italia

Telefono: +39 (0) 125 240111

Telefax: +39 (0) 125 240179

:

8. NUMERO(I) DELL‘AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n.

041022118 – „20 mg compresse gastroresistenti“ 14 compresse in blister al/al

041022120 – „20 mg compresse gastroresistenti“ 28 compresse in blister al/al

041022132 – „20 mg compresse gastroresistenti“ 30 compresse in blister al/al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Pantoprazolo ABC 40 mg compresse dure gastro-resistenti

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa gastroresistente contiene 40 mg di pantoprazolo (come pantoprazolo sodico sesquidrato)

Eccipienti con effetti noti:

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa gastroresistente.

Compresse gialle, ovali, biconvesse con rivestimento enterico, con inciso “40” su un lato

e lisce sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Pantopraolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti è indicato negli adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni per

– Esofagite da reflusso

Pantopraolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti è indicato negli adulti per:

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– Eradicazione dell’Helicobacter pylori (H. Pylori) in associazione a terapia antibiotica adeguata in pazienti con ulcera associata a H. pylpori.

– Ulcera gastrica e duodenale.

– Sindrome di Zollinger-Ellison e altri disturbi da ipersecrezione.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti e adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni

Esofagite da reflusso

Una compressa di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse dure gastro-resistenti al giorno. In casi particolari, soprattutto nei pazienti che non hanno risposto ad altri tipi di trattamenti, la dose può essere raddoppiata (cioè portata a 2 compresse di al giorno). Per l’esofagite da reflusso, generalmente è necessario un trattamento di 4 settimane. Se tale periodo non è sufficiente, di solito si ottiene la cicatrizzazione nelle successive 4 settimane di trattamento.

Adulti

Eradicazione dell’ H. pylori in associazione a due antibiotici specifici

I pazienti positivi per H. pylori ed affetti da ulcera gastrica o duodenale, devono essere sottoposti a eradicazione del batterio con una terapia di associazione. È necessario consultare le linee guida ufficiali locali (es. raccomandazioni nazionali) relative alla resistenza batterica nonché all’uso e alla prescrizione adeguati di antibatterici. In base al profilo di resistenza, per eradicare l’H. pylori si possono raccomandare le seguenti associazioni terapeutiche:

a) due volte al giorno una compressa di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti

+ due volte al giorno 1000 mg di amoxicillina

+ due volte al giorno 500 mg di claritromicina

b) due volte al giorno una compressa di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti

+ due volte al giorno 400–500 mg di metronidazolo (in alternativa, 500 mg di tinidazolo)

+ due volte al giorno 250–500 mg di claritromicina

c) due volte al giorno una compressa di Pantoprazolo ABC 40 mgcompresse dure gastro-resistenti

+ due volte al giorno 1000 mg di amoxicillina

+ due volte al giorno 400–500 mg di metronidazolo (in alternativa, 500 mg di tinidazolo)

Nella terapia di associazione per l’eradicazione dell’infezione di H. pylori , la seconda compressa di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti deve essere assunta 1 ora prima della cena. La terapia di associazione va generalmente effettuata per 7 giorni e può essere prolungata di altri 7 giorni

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per un totale di due settimane. Se, per assicurare la cicatrizzazione dell’ulcera, è indicato un ulteriore trattamento con pantoprazolo, si deve adottare la posologia raccomandata per il trattamento dell’ulcera duodenale e gastrica.

Se i pazienti non sono idonei alla terapia di associazione, per esempio, in caso di negatività per l'H. pylori , per la monoterapia con Pantoprazolo ABC 40 mg compresse dure gastro-resistenti si applicano le seguenti linee guida.

Trattamento dell'ulcera gastrica

Una compressa di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse dure gastro-resistenti al giorno. In casi particolari, soprattutto nei pazienti che non hanno risposto ad altri tipi di trattamenti, la dose può essere raddoppiata (cioè portata a 2 compresse di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti al giorno). Per l’ulcera gastrica, generalmente è necessario un trattamento di 4 settimane. Se tale periodo non è sufficiente, si ottiene la cicatrizzazione di solito nelle successive 4 settimane di trattamento.

Trattamento dell’ulcera duodenale

Una compressa di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti al giorno. In casi particolari, soprattutto nei pazienti che non hanno risposto ad altri tipi di trattamenti, la dose può essere raddoppiata (cioè portata a 2 compresse di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti al giorno). In genere, l’ulcera duodenale cicatrizza in 2 settimane. Se un trattamento di 2 settimane non è sufficiente, nella maggior parte dei casi si ottiene la cicatrizzazione nelle successive 2 settimane di trattamento.

Sindrome di Zollinger-Ellison e altri disturbi da ipersecrezione

Per il trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri disturbi da ipersecrezione, la terapia deve iniziare con una dose giornaliera di 80 mg (2 compresse di Pantoprazolo ABC 40 mg compresse gastro-resistenti). Successivamente, la dose può essere aggiustata in funzione dei valori della secrezione acida gastrica. In caso di dosi superiori a 80 mg al giorno, la dose giornaliera deve essere divisa in 2 somministrazioni al giorno. È possibile aumentare temporaneamente la dose al di sopra di 160 mg di pantoprazolo, ma per il periodo strettamente necessario a ottenere un adeguato controllo della secrezione acida.

La durata della terapia per la sindrome di Zollinger-Ellison e per altri disturbi da ipersecrezione non prevede limitazioni e deve essere adattata alle necessità cliniche.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica grave non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di Pantoprazolo ABC (1 compressa da 20 mg di pantoprazolo). Dal momento che non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di Pantoprazolo ABC nella terapia di associazione nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave, non si deve somministrare Pantoprazolo ABC in associazione al trattamento per l’eradicazione dell’H. pylori in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

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Pazienti con insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale. Dal momento che non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di Pantoprazolo ABC nella terapia di associazione nei pazienti con insufficienza renale, non si deve somministrare Pantoprazolo ABC in associazione al trattamento per l’eradicazione dell’H. pylori in questi pazienti. (vedere sezione 5.2)

Persone anziane

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. (vedere sezione 5.2)

Popolazione pediatrica

L’uso di Pantoprazolo ABC non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia di età (vedi sezione 5.2).

Modo di somministrazione

Uso orale

Le compresse non devono essere masticate o frantumate, ma deglutite intere con un po’ di acqua 1 ora prima del pasto.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, derivati benzimidazolici, o, ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Insufficienza epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica, gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento con il pantoprazolo, in particolare durante terapie a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici, si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Terapia di associazione

In caso di terapia di associazione, si considerino i riassunti delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali.

Neoplasia gastrica La risposta sintomatica del pantoprazolo può mascherare i sintomi di una neoplasia gastrica e può ritardarne la diagnosi.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, si deve escludere l'esistenza di una neoplasia.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, valutare la necessità di ulteriori indagini.

Co-somministrazione con inibitori della proteasi dell'HIV Non è raccomandata la somministrazione concomitante inibitori della pompa protonica con inibitori della proteasi dell'HIV, per i quali l’ assorbimento dipende dal pH acido 18

intragastrico, come ad esempio quello dell’atazanavir, a causa della notevole riduzione della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5)..

Influenza sull’assorbimento della vitamina B12

Nei pazienti con la sindrome di Zollinger-Ellison e con altri disturbi da ipersecrezione per i quali sia necessario il trattamento a lungo termine, il pantoprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, potrebbe ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipo o acloridria. Questa eventualità deve essere considerata nelle terapie a lungo termine nei pazienti con ridotte riserve corporee o che presentano fattori di rischio per un ridotto assorbimento di vitamina B12, qualora si osservino sintomi clinici correlati.

Trattamento a lungo termine

Nel trattamento a lungo termine, in modo particolare quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere sottoposti a controlli periodici.

Infezioni gastrointestinali sostenute da batteri

Ci si potrebbe attendere che il pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (IPP), aumenti la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con Pantoprazolo ABC compresse gastro-resistenti potrebbe portare a un modesto incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri quali Salmonella e Campylobacter e C difficile.

E' stato osservato che gli inibitori di pompa protonica come Pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L'ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l'assunzione di magnesio e la sospensione dell'inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l'eventuale misurazione dei livelli di magnesio all'inizio e periodicamente nei pazienti in trattamento con PPI per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).

Fratture dell’osso

Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10%al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve 19

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Pantoprazolo ABC. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica.

Interferenza con esami di laboratorio

Un aumentato livello di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con PANTOPRAZOLO ABC deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni della CgA (vedere paragrafo 5.1). Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con inibitore della pompa protonica.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Prodotti medicinali con assorbimento dipendente del pH Farmacocinetica

A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida gastrica, pantoprazolo può interferire con l’assorbimento di altri farmaci dove il pH gastrico e un importante determinante della disponibilità orale, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib.

Medicinali inibitori della proteasi dell'HIV La co-somministrazione di pantoprazolo non è raccomandata con inibitori della proteasi dell’HIV per i quali l’assorbimento dipende dal pH acido intragastrico come ad esempio atazanavir, a causa della notevole riduzione del loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Se la combinazione di inibitori della proteasi dell'HIV con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (ad es. la carica virale). Non deve essere superata la dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo. Puo’ essere necessario regolare il dosaggio dell’inibitore della proteasi dell'HIV.

Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin)

La co-somministrazione di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o dell’INR. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di aumento del tempo di protrombina INR nei pazienti in trattamento con inibitori della pompa protonica in concomitanza di trattamento con warfarin o fenprocumone. L’incremento del tempo di protrombina INR può portare a sanguinamenti anomali e persino alla morte.I pazienti trattati con pantoprazolo e fenprocumone o warfarin, potrebbero necessitare di essere monitorati per l’aumento del tempo di protrombina/INR.

Metotrexato

E’ stato osservato che l’uso concomitante di Metotrexato ad alte dosi (ad esempio 300 mg) e inibitori di pompa protonica porta ad un aumento dei livelli di metotrexato in alcuni pazienti. Pertanto, in situazioni in cui vengono

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utilizzate alte dosi di metotrexato, ad esempio il cancro e la psoriasi, può essere necessario considerare la sospensione temporanea di pantoprazolo.

Altri studi di interazione

Il Pantoprazoloè ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19; tra le altre vie metaboliche figura l’ossidazione mediante CYP3A4.

Studi di interazione con altri farmaci metabolizzati attraverso queste vie, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non puo’ essere esclusa un'interazione di Pantoprazolocon altri medicinali o composti che vengano metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), dal CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), dal CYP2D6 (come metoprololo), dal CYP2E1 (come etanolo) e non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalla p-glicoproteina.

Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati condotti anche studi di interazione somministrando pantoprazolo in concomitanza con antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state evidenziate interazioni clinicamente significative.

Prodotti medicinali che inibiscono o inducono il CYP2C19:

Gli inibitori di CYP2C19 come fluvoxamina potrebbero aumentare l'esposizione sistemica di pantoprazolo. Puo’ essere considerata una riduzione della dose per i pazienti trattati a lungo termine con alte dosi di pantoprazolo, o quelli con insufficienza epatica.

Gli induttori enzimatici che influenzano il CYP2C19 e il CYP3A4 come la rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP che vengono metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Una modesta quantità di dati in donne gravide (tra 300–1000 esiti di gravidanza) non indicano malformazioni feto/ neonatali causate dalla tossicità di pantoprazolo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

In via precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Pantoprazolo durante la gravidanza.

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Allattamento

Gli studi sull’animale hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. Non ci sono informazoni sufficienti sull’escrezione di pantoprazolo nel latte materno, anche se è stata riportata l'escrezione nel latte materno.. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. Pertanto, deve essere presa una decisione circa la sospensione dell’allattamento al seno o la sospensione/as­tensione dellla terapia con Pantoprazolo ABC tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia con Pantoprazolo ABC per le madri

Fertilità

Studi su animali non hanno evidenziato la diminuzione della fertilità in seguito alla somministrazione di pantoprazolo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Possono manifestarsi reazioni avverse da farmaco quali capogiri e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse da farmaco (ADR). Le reazioni avverse ai farmaci più comunemente riportate sono diarrea e cefalea, entrambe riscontrate in circa l'1% dei pazienti.

La seguente tabella elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, ordinate in base alla frequenza così classificata:

molto comune (≥1/10), comune ( ≥1/100, <1/10), non comune ( ≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definite sulla base dei dati disponibili).

Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing, non è possibile stabilire alcuna frequenza di reazione avversa e quindi esse sono indicate con frequenza “non nota”.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

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1 In associazione a ipomagnesemia

2 come conseguenza di disturbi elettrolitici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:

4.9 sovradosaggio

Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell’uomo.

È stata ben tollerata l’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti.

Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile.

In caso di sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, al di là di un trattamento sintomatico e di supporto non si possono fornire raccomandazioni terapeutiche specifiche.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della pompa protonica, codice ATC: A02BC02

Meccanismo d’azione

Il pantoprazolo è un derivato benzimidazolico che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco con azione di blocco specifica sulle pompe protoniche delle cellule parietali.

Il pantoprazolo viene convertito nella forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali dove inibisce l’enzima H+, K±ATPasi, cioè lo stadio finale nella produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale che stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve in due settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l’acidità a livello gastrico e di conseguenza aumenta la gastrina proporzionalmente alla riduzione dell’acidità. L’aumento della gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale

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rispetto al recettore cellulare, questa sostanza può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è lo stesso con la somministrazione per via orale o per via endovenosa.

Effetti farmacodimanici I valori della gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nei trattamenti a breve termine, nella maggior parte dei casi, essi non superano i limiti superiori della norma. Nei trattamenti a lungo termine, i livelli della gastrina raddoppiano nella maggior parte dei casi. Un aumento eccessivo, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine, in una minoranza di casi, nello stomaco si osserva un aumento da lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatosa). Tuttavia,in base agli studi condotti finora, la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici, evidenziata negli esperimenti sull’animale (vedere paragrafo 5.3), non è stata osservata nell’uomo.

Sulla base degli studi nell'animale, non si può escludere completamente un’influenza del trattamento con pantoprazolo a lungo termine (oltre un anno), sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con prodotti medicinali antisecretori, la gastrina sierica aumenta in risposta alla diminuzione della secrezione acida. Anche la CgA aumenta a causa della ridotta acidità gastrica. Il livello aumentato di CgA può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini.

Le prove disponibili pubblicate suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica devono essere sospesi tra i 5 giorni e le 2 settimane prima delle misurazioni della CgA. Questo per consentire ai livelli di CgA, che potrebbero essere falsamente elevati a seguito del trattamento con IPP, di tornare entro il range di riferimento.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il pantoprazolo viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica massima si ottiene già dopo una singola dose orale di 40 mg. Le massime concentrazioni sieriche, pari a circa 2–3 μg/ml, vengono raggiunte, in media, 2,5 ore dopo la somministrazione e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute.

Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, le cinetiche plasmatiche di pantoprazolo sono lineari dopo somministrazione sia orale sia endovenosa.

La biodisponibilità assoluta delle compresse è circa il 77%. L’assunzione concomitante di cibo non ha influito sull'AUC, sulla massima concentrazione sierica e, quindi, sulla biodisponibilità. Solo la variabilità del tempo di latenza aumenterà in caso di assunzione contemporanea di cibo.

Distribuzione

Il legame di pantoprazolo con le proteine sieriche è pari a circa il 98%. Il volume di distribuzione è pari a circa 0,15 l/kg.

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Biotrasformazione La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico. La via metabolica principale è la demetilazione da parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato; tra le altre vie metaboliche figura l’ossidazione mediante il CYP3A4.

Eliminazione

L'eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) dei metaboliti del pantoprazolo; il resto viene escreto con le feci. Il principale metabolita, sia nel siero sia nelle urine, è il desmetilpanto­prazolo, sotto forma di sulfoconiugato. L'emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) non è molto più lunga di quella di pantoprazolo.

Popolazioni speciali

Metabolizzatori lenti

Circa il 3% della popolazione europea ha un enzima CYP2C19 non correttamente funzionante; si tratta dei cosidetti metabolizzatori lenti. In questi soggetti, è possibile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dall'enzima CYP3A4. Dopo la somministrazione di una singola dose di 40 mg di pantoprazolo, la media dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è risultata circa 6 volte superiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con un enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). Il picco delle concentrazioni plasmatiche medie era aumentato di circa il 60%. Questi dati non hanno alcuna implicazione per la posologia del pantoprazolo.

Insufficienza renale Non si richiede una riduzione della dose di pantoprazolo in pazienti con ridotta funzionalità renale (compresi i pazienti dializzati). Come nei soggetti sani, l'emivita di pantoprazolo è breve. Pantoprazolo è solo scarsamente dializzabile. Sebbene l'emivita del principale metabolita aumenti moderatamente (2–3 ore), l'escrezione è comunque rapida e dunque non si verifica accumulo.

Insufficienza epatica

Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child), l'emivita sia aumentata fino a 7–9 ore e i valori dell'AUC siano risultati 5–7 volte maggiori, la concentrazione sierica massima del farmaco è aumentata solo in misura modesta (1,5 volte rispetto ai soggetti sani.

Persone anziane

Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax nei volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch'esso clinicamente non rilevante.

Popolazione pediatrica

In seguito alla somministrazione di dosi singole di 20 o 40 mg di pantoprazolo per os in bambini di età compresa tra 5 e 16 anni, i valori dell'AUC e della Cmax sono risultati nell’intervallo dei valori corrispondenti negli adulti.

In seguito alla somministrazione di singole dosi ev di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo in bambini di età compresa tra 2 e 16 anni non è stata evidenziata alcuna associazione significativa tra la clearance del pantoprazolo e l’età o il peso. L'AUC e il volume di distribuzione sono risultati conformi ai dati riscontrati negli adulti.

5.3 dati preclinici di sicurezza

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I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute e genotossicità.

Negli studi di cancerogenesi a 2 anni nel ratto sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, in uno studio sul prestomaco dei ratti, sono stati rinvenuti papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato, portando alla conclusione che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico a dosi elevate. In studi a 2 anni sui roditori, si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei ratti e nei topi femmina, interpretato come causato dall’elevata velocità di metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato.

Un leggero aumento delle alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L'insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni, indotte da pantoprazolo, nel catabolismo della tiroxina a livello epatico nel ratto. Poiché la dose terapeutica per l'uomo è bassa, non sono da attendersi effetti nocivi a carico delle ghiandole tiroidee.

In studi sulla riproduzione neglianimali, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg.

Gli studi condotti non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni.

Il passaggio transplacentare, studiato nel ratto, aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione fetale di pantoprazolo aumenta subito prima della nascita.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Mannitolo 25 (E421)

Crospovidone (tipo B)

Sodio carbonato anidro

Idrossipropil cellulosa (cps 7,5–14,0)

Calcio stearato

Rivestimento sigillante:

Ipromellosa (3 cps)

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Glicole propilenico

Rivestimento enterico:

Acido metacrilico-etil acrilato copolimero (1:1) dispersione 30%.

Trietilcitrato

Talco

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Inchiostro di stampa (Opacode S-1–16530 marrone): Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Glicole propilenico

Ossido di ferro giallo (E172)

Ammonio idrossido 28%

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

Validità dopo la prima apertura (per flaconi in HDPE): 100 giorni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C

6.5 natura e contenuto del contenitore

Contenitore HDPE: flaconi in HDPE con chiusura PP.

Confezioni originali da 100 compresse gastroresistenti.

Blister:blister di alluminio/pellicola di alluminio.

Confezioni originali da14, 15, 28, 30, 49, 50, 56, 60 o 98 compresse gastroresistenti.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7.

ABC FARMACEUTICI S.P.A.

Corso Vittorio Emanuele II, 72

10121 Torino

Italia

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

29

AIC n. 041022017 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 14 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022029 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 15 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022031 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 28 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022043 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 30 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022056 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 49 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022068 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 50 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022070 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 56 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022082 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 60 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022094 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 98 Compresse In Blister Al-Al

AIC n. 041022106 – „40 Mg Compresse Gastroresistenti“ 100 Compresse In Contenitore Hdpe

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Luglio 2011