PALONOSETRON HIKMA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Palonosetron Hikma 250 microgrammi soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione contiene 50 microgrammi di palonosetron (come cloridrato).

Ogni flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di palonosetron (come cloridrato).

Eccipiente con effetto noto:

ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile.

Soluzione trasparente, incolore, priva di particelle visibili con un pH di 4,5 – 5,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Palonosetron Hikma è indicato negli adulti per:

Palonosetron Hikma è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 mese per:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Palonosetron Hikma deve essere utilizzato esclusivamente prima della somministrazione della chemioterapia. Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario, sotto opportuna supervisione medica.

Posologia

Adulti

250 microgrammi di palonosetron somministrati in un unico bolo endovenoso, circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.

Palonosetron Hikma deve essere iniettato nell’arco di 30 secondi.

L’efficacia di Palonosetron Hikma nella prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata con l’aggiunta di un corticosteroide, somministrato prima della chemioterapia.

Popolazione anziana

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani..

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni di età):

20 microgrammi/kg (la dose massima totale non deve superare 1500 microgrammi) di palonosetron, somministrati come singola infusione endovenosa di 15 minuti a partire da circa 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

La sicurezza e l’efficacia di Palonosetron Hikma nei bambini di età inferiore a 1 mese non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. I dati sull’uso di Palonosetron Hikma nella prevenzione della nausea e del vomito in bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati..

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con funzionalità renale ridotta. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Dal momento che palonosetron può aumentare il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con anamnesi di costipazione o segni di ostruzione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Due casi di costipazione con ritenzione fecale che ha reso necessario il ricovero ospedaliero sono stati segnalati in associazione a palonosetron 750 microgrammi.

A tutti i livelli di dosaggio testati, palonosetron non ha indotto un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc. Uno studio specifico approfondito del QT/QTc è stato condotto su volontari sani per ottenere dati definitivi a dimostrazione dell’effetto di palonosetron sul QT/QTc (vedere paragrafo 5.1).

Tuttavia, come per gli altri 5-HT3 antagonisti, si raccomanda cautela nell’uso di palonosetron in pazienti che presentano o hanno probabilità di sviluppare un prolungamento dell’intervallo QT. Queste condizioni cliniche comprendono pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per prolungamento del QT, anomalie degli elettroliti, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione e pazienti che assumono agenti anti-aritmici o altri medicinali che comportano un prolungamento del QT o anomalie degli elettroliti. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di 5-HT3 antagonisti.

Sono stati riferiti casi di sindrome serotoninergica con l’uso di 5-HT3 antagonisti, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). Si consiglia un’opportuna osservazione dei pazienti relativamente all’esordio di sintomi simili alla sindrome serotoninergica..

Palonosetron Hikma non deve essere utilizzato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito nei giorni successivi alla chemioterapia, se non associato alla somministrazione di un'altra chemioterapia.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, ma se viene somministrata la dose massima per i bambini (6 flaconcini), il contenuto di sodio corrisponde a 1,2 mmol di sodio (28 mg).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Palonosetron viene metabolizzato principalmente dal CYP2D6, con minore contributo degli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2. Sulla base di studi in vitro , palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Agenti chemioterapici

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

Negli studi preclinici, palonosetron non ha inibito l’attività antitumorale dei cinque agenti chemioterapici testati (cisplatino, ciclofosfamide, citarabina, doxorubicina e mitomicina C).

Metoclopramide

In uno studio clinico, non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra un’unica dose endovenosa di palonosetron e la concentrazione

allo stato stazionario di metoclopramide orale, che è un inibitore del CYP2D6.

Induttori e inibitori del CYP2D6

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stata dimostrata l’assenza di effetti significativi sulla clearance di palonosetron, quando questo è stato somministrato in concomitanza con induttori (desametasone e rifampicina) e con inibitori (tra cui amiodarone, celecoxib, clorpromazina, cimetidina, doxorubicina, fluoxetina, aloperidolo, paroxetina, chinidina, ranitidina, ritonavir, sertralina o terbinafina) del CYP2D6.

Corticosteroidi

Palonosetron è stato somministrato in modo sicuro con corticosteroidi.

Farmaci serotoninergici (per es. SSRI e SNRI)

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica successivamente all’uso concomitante di 5-HT3 antagonisti e di altri farmaci serotonergici (compresi SSRI e SNRI).

Altri medicinali

Palonosetron è stato somministrato in modo sicuro con medicinali analgesici, antiemetici/an­tinausea, antispastici e anticolinergici.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per Palonosetron non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione in gravidanza.. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 5.3).

Non vi sono esperienze di somministrazione di palonosetron durante la gravidanza umana. Pertanto, palonosetron non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza, a meno che il medico non lo ritenga essenziale.

Allattamento

Data l’assenza di dati riguardanti l’escrezione di palonosetron nel latte materno, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

Fertilità

Non vi sono dati riguardanti l’effetto di palonosetron sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Dato che palonosetron può indurre capogiro, sonnolenza o affaticamento, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela durante la guida o l’utilizzo di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

In studi clinici negli adulti a una dose di 250 microgrammi (totale 633 pazienti), le reazioni avverse più comunemente osservate, almeno possibilmente collegate a palonosetron , sono state cefalea (9 %) e costipazione (5 %).

Negli studi clinici, sono state osservate le seguenti reazioni avverse (RA) come possibilmente o probabilmente legate a palonosetron. Queste sono state classificate come comuni (≥1/100, <1/10) o non

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017 comuni (≥1/1.000, <1/100). Reazioni avverse molto rare (<1/10.000) sono state segnalate nella fase postmarketing.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate qui di seguito in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

° Dall’esperienza post-marketing

* Comprende i seguenti: bruciore, indurimento, fastidio e dolore

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici pediatrici per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia moderatamente o altamente emetogena, 402 pazienti hanno ricevuto una singola dose di palonosetron (3, 10 o 20 mcg/kg). Le seguenti reazioni avverse comuni o non comuni sono state segnalate per palonosetron, nessuna delle quali aveva una frequenza > 1%

Le reazioni avverse sono state valutate nei pazienti pediatrici trattati con palonosetron per un massimo di 4 cicli di chemioterapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono stati utilizzati dosaggi fino a 6 mg. Il gruppo di dosaggio più elevato ha dimostrato un’incidenza di reazioni avverse paragonabile a quella degli altri gruppi di dosaggio e non sono stati osservati effetti di correlazione dose-risposta. Nell’improbabile eventualità di sovradosaggio con palonosetron, questo deve essere trattato con terapia di supporto. Non sono stati effettuati studi sulla dialisi, tuttavia, a causa del grande volume di distribuzione è improbabile che la dialisi rappresenti un trattamento efficace per il sovradosaggio con palonosetron.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiemetici e antinausea, antagonisti della serotonina (5HT3), codice ATC: A04AA05

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

Palonosetron è un antagonista recettoriale selettivo ad elevata affinità per il recettore 5HT3.

In due studi randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.132 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena, comprendente cisplatino ≤50 mg/m2, carboplatino,ci­clofosfamide ≤ 1.500 mg/m2 e doxorubicina >25 mg/m2, palonosetron 250 microgrammi e 750 microgrammi sono stati confrontati con ondansetron 32 mg (emivita 4 ore) o dolasetron 100 mg (emivita 7,3 ore) somministrati per via endovenosa il 1° Giorno, senza desametasone.

In uno studio randomizzato in doppio cieco, su un totale di 667 pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, comprendente cisplatino ≥60 mg/m2, ciclofosfamide >1.500 mg/m2 e dacarbazina, palonosetron 250 microgrammi e 750 microgrammi sono stati confrontati con ondansetron 32 mg somministrati per via endovenosa il 1° Giorno. Il desametasone è stato somministrato come profilassi, prima della chemioterapia, nel 67 % dei pazienti.

Gli studi pivotal non sono stati concepiti per valutare l’efficacia del palonosetron nella nausea e nel vomito a insorgenza ritardata. L’attività antiemetica è stata osservata nel corso di 0–24 ore, 24–120 ore e 0–120 ore. I risultati per gli studi sulla chemioterapia moderatamente emetogena e per lo studio sulla chemioterapia altamente emetogena sono riassunti nelle tabelle seguenti.

Palonosetron è risultato non inferiore rispetto ai farmaci di confronto nella fase acuta dell’emesi, sia in contesto moderatamente che altamente emetogeno.

Sebbene non sia stata dimostrata l’efficacia comparativa di palonosetron in cicli multipli in studi clinici controllati, 875 pazienti arruolati nei 3 studi di fase III hanno continuato uno studio di sicurezza in aperto e sono stati trattati con 750 microgrammi di palonosetron per un massimo di 9 cicli supplementari di chemioterapia. La sicurezza generale è stata mantenuta durante tutti i cicli.

a Coorte Intent-to-treat.

b Lo studio è stato disegnato per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra palonosetron endovenoso e il farmaco di confronto.

c Test Chi-quadrato. Livello di significatività a α=0.05.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

a Coorte Intent-to-treat.

b Lo studio è stato disegnato per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra palonosetron endovenoso e il farmaco di confronto.

c Test Chi-quadrato. Livello di significatività a α=0.05.

a Coorte Intent-to-treat.

b Lo studio è stato concepito per dimostrare la non inferiorità. Un limite inferiore maggiore di –15 % dimostra la non inferiorità tra palonosetron endovenoso e il farmaco di confronto.

c Test Chi-quadrato. Livello di significatività a α=0.05.

In studi clinici CINV, l'effetto del palonosetron su pressione arteriosa, frequenza cardiaca e parametri ECG, incluso il QTc, è stato paragonabile a quello di ondansetron e dolasetron. In studi non clinici, palonosetron ha dimostrato la capacità di bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e di prolungare la durata del potenziale d’azione.

L’effetto del palonosetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in doppio cieco, randomizzato, parallelo, controllato verso placebo e verso controllo positivo (moxifloxacina), in uomini e donne adulti. L’obiettivo era valutare gli effetti sull’ECG del palonosetron somministrato per via endovenosa, a dosi singole di 0,25, 0,75 o 2,25 mg, in 221 soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto sulla durata dell’intervallo QT/QTc, né su altri intervalli dell’ECG, a dosi fino a 2,25 mg. Non sono state rilevate variazioni clinicamente significative su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare (AV) e ripolarizzazione cardiaca.

Popolazione pediatrica

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV):

La sicurezza e l'efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 3 μg/kg e 10 μg/kg sono state esaminate in uno studio clinico in 72 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (12 pazienti), da 2 a 11 anni (31 pazienti) e da 12 a 17 anni (29 pazienti), sottoposti a chemioterapia altamente o moderatamente emetogena. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei due livelli posologici. La variabile di efficacia primaria è stata la percentuale di pazienti con risposta completa (CR, definita come nessun episodio emetico e nessuna terapia di salvataggio), durante le prime 24 ore dall’inizio della somministrazione della chemioterapia. L’efficacia dopo somministrazione di palonosetron 10 μg/kg, rispetto a palonosetron 3 μg/kg, è stata rispettivamente del 54,1% e 37,1%.

L’efficacia di palonosetron per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia in pazienti oncologici pediatrici è stata dimostrata in un secondo studio pivotal di non inferiorità, che ha confrontato una singola infusione endovenosa di palonosetron con un regime di ondansetron per via e.v. In totale 493 pazienti pediatrici di età compresa tra 64 giorni e 16,9 anni, sottoposti a chemioterapia moderatamente (69,2%) o altamente (30,8%) emetogena, sono stati trattati con palonosetron 10 μg/kg (massimo 0,75 mg), 10 palonosetron 20 μg/kg (massimo 1,5 mg) o ondansetron (3 × 0,15 mg/kg, dose totale massima 32 mg) 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena durante il Ciclo 1. In tutti i gruppi di trattamento, la maggior parte dei pazienti era già stata sottoposta a precedente chemioterapia (78,5%). Le chemioterapie emetogene somministrate comprendevano doxorubicina, ciclofosfamide (< 1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatino, dactinomicina, carboplatino e daunorubicina. Corticosteroidi adiuvanti, incluso desametasone, sono stati somministrati con la chemioterapia nel 55% dei pazienti. L’endpoint primario di efficacia era la risposta completa nella fase acuta del primo ciclo di chemioterapia, definita come assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio nelle prime 24 ore dall’inizio della chemioterapia.

L’efficacia è stata stabilita sulla base della dimostrazione della non inferiorità di palonosetron per via endovenosa, rispetto a ondansetron per via endovenosa. I criteri di non inferiorità erano soddisfatti se il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 97,5%, per la differenza nei tassi di risposta completa di palonosetron per via endovenosa meno ondansetron per via endovenosa, era maggiore di –15%. Nei gruppi palonosetron 10 μg/kg, 20 μg/kg e ondansetron, la percentuale di pazienti con CR 0–24h è stata del 54,2%, 59,4% e 58,6%. Poiché l’intervallo di confidenza al 97,5% (test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato) della differenza nella CR 0–24h tra palonosetron 20 μg/kg e ondansetron era [-11,7%, 12,4%], la dose di palonosetron di 20 μg/kg ha dimostrato la non inferiorità rispetto a ondansetron.

Anche se questo studio ha dimostrato che i pazienti pediatrici richiedono una dose di palonosetron più elevata rispetto agli adulti per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia, il profilo di sicurezza è coerente con quello accertato negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Le informazioni di farmacocinetica sono fornite nel paragrafo 5.2.

Prevenzione di nausea e vomito post-operatori (PONV):

Sono stati condotti due studi clinici pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di palonosetron e.v. a dosi singole di 1 μg/kg e 3 μg/kg sono state confrontate nel primo studio clinico in 150 pazienti, nelle seguenti fasce d’età: da >28 giorni a 23 mesi (7 pazienti), da 2 a 11 anni (96 pazienti) e da 12 a 16 anni (47 pazienti), sottoposti a intervento chirurgico in elezione. Non sono emersi problemi inerenti la sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento.

La percentuale di pazienti senza emesi durante le 0–72 ore post-operatorie è stata simile dopo la somministrazione di palonosetron 1 μg/kg e 3 μg/kg (88% vs 84%).

Il secondo studio clinico pediatrico era uno studio di non inferiorità multicentrico, in doppio cieco, double-dummy, randomizzato, a gruppi paralleli, con controllo attivo, a dose singola, che ha confrontato palonosetron e.v. (1 μg/kg, max 0,075 mg) rispetto a ondansetron e.v.

Hanno partecipato in totale 670 pazienti chirurgici pediatrici, di età compresa tra 30 giorni e 16,9 anni. L’endpoint primario di efficacia, la risposta completa (CR: assenza di vomito, assenza di conati di vomito e nessuna terapia di salvataggio) durante le prime 24 ore post-operatorie, è stato raggiunto nel 78,2% dei pazienti del gruppo palonosetron e nell’82,7% dei pazienti del gruppo ondansetron. Dato il margine di non inferiorità pre-specificato di –10%, l’intervallo di confidenza di non inferiorità statistica secondo il test di Mantel-Haenszel aggiustato per lo strato per la differenza nell’endpoint primario, la risposta completa (CR), è stato [-10,5, 1,7%]; pertanto, la non inferiorità non è stata dimostrata. Non sono emersi problemi inerenti alla sicurezza in nessuno dei gruppi di trattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

Per informazioni sull’uso pediatrico vedere paragrafo 4.2.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione endovenosa, un calo iniziale delle concentrazioni plasmatiche è seguito dalla lenta eliminazione dall’organismo, con un’emivita terminale di eliminazione media di circa 40 ore. La concentrazione plasmatica massima (C max) media e l’area sotto la curva concentrazione/tem­po (AUC0-∞) sono generalmente proporzionali alla dose, nel range di dosaggio di 0,3–90 μg/kg in soggetti sani e in pazienti oncologici.

In seguito alla somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg a giorni alterni, per 3 dosi, in 11 pazienti con carcinoma testicolare, l’aumento medio (± DS) della concentrazione plasmatica d Giorno 1 al Giorno 5 è stato del 42 ± 34 %. Dopo somministrazione endovenosa di palonosetron 0,25 mg una volta al giorno per 3 giorni, in 12 soggetti sani, l'aumento medio (±DS) della concentrazione plasmatica di palonosetron dal Giorno 1 al Giorno 3 è stato del 110 ± 45 %.

Le simulazioni farmacocinetiche dimostrano che l’esposizione complessiva (AUC0-∞) di 0,25 mg di palonosetron per via endovenosa, somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi, è stata simile a una dose endovenosa singola di 0,75 mg, sebbene la Cmax della dose singola di 0,75 mg fosse più elevata.

Distribuzione

Palonosetron alla dose raccomandata è ampiamente distribuito nell’organismo, con un volume di distribuzione di circa 6,9–7,9 l/kg. Palonosetron si lega per circa il 62 % alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Palonosetron viene eliminato per una duplice via, circa il 40 % viene eliminato per via renale e circa il 50 % viene metabolizzato a formare due metaboliti primari, che presentano meno dell’1 % dell’attività antagonista del recettore 5HT3 di palonosetron. Gli studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP2D6 e, in misura minore, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. Tuttavia, i parametri farmacocinetici clinici non differiscono in misura significativa

tra metabolizzatori lenti (PM) e rapidi (EM) dei substrati del CYP2D6. Palonosetron non inibisce né induce l’isoenzima del citocromo P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione endovenosa di 10 μg /kg di [14C]-palonosetron, circa

l’80 % della dose è stata recuperata entro 144 ore nelle urine, laddove palonosetron rappresentava circa

il 40 % della dose somministrata, sotto forma di principio attivo immodificato. Dopo una somministrazione in un unico bolo endovenoso in soggetti sani, la clearance totale dell’organismo di palonosetron era di 173 ± 73 ml/min e la clearance renale era di 53 ±29 ml/min. La bassa clearance corporea totale e il grande volume di distribuzione hanno comportato un’emivita terminale di eliminazione nel plasma di circa 40 ore. Il dieci percento dei pazienti ha un’emivita terminale di eliminazione media superiore a 100 ore.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Anziani

L’età non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Genere

Il genere non influisce sulla farmacocinetica di palonosetron. Non è necessario un aggiustamento della dose in base al genere.

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica per palonosetron e.v. in dose singola sono stati ottenuti da un sottoinsieme di

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017 pazienti oncologici pediatrici (n=280), trattati con 10 μg/kg o 20 μg/kg. Quando la dose è stata incrementata da 10 μg/kg a 20 μg/kg, si è osservato un aumento proporzionale alla dose dell’AUC media. Dopo l’infusione endovenosa in dose singola di palonosetron 20 μg/kg, il picco di concentrazione plasmatica (Ct ) riportato al termine dell’infusione di 15 minuti era altamente variabile in tutte le fasce d’età e tendeva a essere inferiore nei pazienti < 6 anni di età, rispetto ai pazienti pediatrici di età superiore. L’emivita mediana è stata di 29,5 ore nelle fasce d’età complessive e variava da circa 20 a 30 ore tra le fasce d’età, dopo la somministrazione di 20 μg/kg.

La clearance corporea totale (l/h/kg) nei pazienti da 12 a 17 anni è risultata simile a quella osservata nei pazienti adulti sani. Non vi sono differenze evidenti nel volume di distribuzione espresso in l/kg.

Tabella 4: Parametri di farmacocinetica nei pazienti oncologici pediatrici dopo infusione endovenosa di palonosteron a una dose di 20 μg/kg nell’arco di 15 min e nei pazienti oncologici adulti trattati con dosi di 3 e 10 μg/kg di palonosetron per bolo endovenoso.

a PK Parametri di farmacocinetica espressi come media geometrica (CV), eccetto per T½ che rappresenta valori mediani.

b PK Parametri di farmacocinetica espressi come media aritmetica (DS)

c Clearance e volume di distribuzione nei pazienti pediatrici sono stati calcolati con aggiustamento per il peso dai gruppi trattati con dose di 10 μg/kg e di 20 μg/kg combinati. Negli adulti, i diversi livelli di dose sono indicati nel titolo della colonna.

d vss è riportato per i pazienti oncologici pediatrici, mentre vz è riportato per i pazienti oncologici adulti.

Danno renale

Un’insufficienza renale lieve-moderata non influisce in misura significativa sui parametri farmacocinetici di palonosetron. Un’insufficienza renale grave riduce la clearance renale, tuttavia la clearance totale dell’organismo in questi pazienti è simile a quella dei soggetti sani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti emodializzati.

Compromissione epatica

L’insufficienza epatica non influisce significativamente sulla clearance totale dell’organismo di palonosetron rispetto ai soggetti sani. Anche se l’emivita terminale di eliminazione e l’esposizione sistemica media del palonosetron risultano aumentate nei soggetti con compromissione epatica grave, ciò non richiede una riduzione della dose.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi non clinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

Gli studi non clinici indicano che il palonosetron, solo a concentrazioni molto elevate, può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolari e prolungare la durata del potenziale d’azione.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Sono disponibili solo dati limitati ottenuti da studi su animali riguardanti l’attraversamento della barriera placentare (vedere paragrafo 4.6).

Palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (in cui ciascuna dose produce almeno 30 volte l’esposizione terapeutica umana) applicate giornalmente per due anni hanno causato un aumento del tasso di tumori epatici, neoplasie endocrine (in tiroide, ipofisi, pancreas, midollare del surrene) e tumori cutanei nei ratti ma non nei topi. I meccanismi di base non sono pienamente compresi, ma date le dosi elevate impiegate e dal momento che Palonosetron Hikma è destinato all’applicazione singola nell’uomo, questi risultati sono ritenuti di scarsa rilevanza clinica.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

Disodio edetato

Sodio citrato (E331)

Acido citrico monoidrato (E330)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH) (E507)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

30 mesi.

All’apertura del flaconcino, utilizzare immediatamente ed eliminare la soluzione non utilizzata.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma cloro butile/butile grigio (rivestimento in fluoro polimero) e cappuccio in alluminio con un disco in plastica polipropilenica.

Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 5 ml di soluzione.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

La soluzione deve essere visivamente controllata prima dell’uso. Devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide, trasparenti e prive di particelle.

Solo monouso, la soluzione eventualmente inutilizzata deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Documento reso disponibile da AIFA il 07/06/2017

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n° 8, 8A e 8B

Fervença

2705–906 Terrugem SNT

Portogallo

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044902017 – „250 microgrammi soluzione iniettabile“ – 1 Flaconcino in vetro da 5 ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: