PALIPERIDONE TEVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Paliperidone Teva 3 mg compresse a rilascio prolungato

Paliperidone Teva 6 mg compresse a rilascio prolungato

Paliperidone Teva 9 mg compresse a rilascio prolungato

2.  COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

3 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 3 mg di paliperidone.

6 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 6 mg di paliperidone.

9 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 9 mg di paliperidone.

Eccipiente con effetto noto

Ogni compressa contiene 15,7 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato

3 mg: Compresse rivestite con film, biconvesse, rotonde, di colore da bianco a grigiastro con possibile superficie irregolare e con il marchio P3 impresso su di un lato della compressa. Diametro: circa 9 mm.

6 mg: Compresse rivestite con film, biconvesse, rotonde, di colore giallo brunastro con possibile superficie irregolare e con il marchio P6 impresso su di un lato della compressa. Diametro: circa 9 mm.

9 mg: Compresse rivestite con film, biconvesse, rotonde, di colore rosato con possibile superficie irregolare e con il marchio P9 impresso su di un lato della compressa. Diametro: circa 9 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Paliperidone Teva è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni di età.

Paliperidone Teva è indicato per il trattamento del disturbo schizoaffettivo negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Schizofrenia (adulti)

La dose raccomandata di Paliperidone Teva per il trattamento della schizofrenia negli adulti è di 6 mg in un’unica somministrazione giornaliera, da assumere la mattina. Non è necessaria titolazione della dose iniziale. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi maggiori o minori, all’interno dell’intervallo raccomandato, compreso tra 3 mg e 12 mg, sempre da assumersi una volta al giorno. La variazione del dosaggio, se indicata, deve essere effettuata solamente a seguito di rivalutazione clinica. Quando sono indicati aumenti del dosaggio, si raccomanda di procedere con incrementi di 3 mg al giorno e generalmente devono avvenire ad intervalli superiori ai 5 giorni.

Disturbo schizoaffettivo (adulti)

La dose raccomandata di Paliperidone Teva per il trattamento del disturbo schizoaffettivo negli adulti è di 6 mg in un’unica somministrazione giornaliera, da assumere la mattina. Non è necessaria titolazione della dose iniziale. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da dosi maggiori, all’interno dell’intervallo

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

raccomandato, compreso tra 6 mg e 12 mg, sempre da assumersi una volta al giorno. La variazione del dosaggio, se indicata, deve essere effettuata solamente a seguito di rivalutazione clinica. Quando sono indicati aumenti del dosaggio si raccomanda di procedere con incrementi di 3 mg al giorno che generalmente devono avvenire ad intervalli superiori ai 4 giorni.

Passaggio ad altri farmaci antipsicotici

Non esistono raccolte sistematiche di dati relative specificamente al passaggio di pazienti da Paliperidone Teva ad altri farmaci antipsicotici. A causa dei differenti profili farmacodinamici e farmacocinetici dei diversi farmaci antipsicotici è necessaria la supervisione del medico quando il passaggio ad un altro antipsicotico è considerato clinicamente appropriato.

Anziani

La dose raccomandata per i pazienti anziani con funzionalità renale nella norma (≥ 80 ml/min) è la stessa degli adulti in condizioni di funzionalità renale normale. Tuttavia, poiché negli anziani la funzionalità renale può essere ridotta, può essere necessario aggiustare la dose in base al quadro di funzionalità renale del paziente (vedere sotto Danno renale). Paliperidone Teva deve essere usato con cautela nei pazienti anziani affetti da demenza in presenza di fattori di rischio per ictus (vedere paragrafo 4.4). La sicurezza e l’efficacia di Paliperidone Teva non sono state studiate nei pazienti sopra i 65 anni di età con disturbo schizoaffettivo.

Compromissione epatica

Non è richiesta alcuna variazione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Poiché il paliperidone non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda cautela in tali pazienti.

Danno renale

Per i pazienti con danno renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a < 80 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 3 mg una volta al giorno. Questa dose può essere aumentata a 6 mg una volta al giorno sulla base della risposta clinica e della tollerabilità.

Per i pazienti con danno renale da moderato a grave (clearance della creatinina da ≥ 10 a < 50 ml/min), la dose iniziale raccomandata di paliperidone è di 3 mg a giorni alterni, dose che può essere aumentata a 3 mg al giorno a seguito di rivalutazione clinica. Poiché il paliperidone non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, non se ne raccomanda l’uso in questi pazienti.

Schizofrenia: la dose iniziale raccomandata di Paliperidone Teva per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti a partire dai 15 anni di età è di 3 mg una volta al giorno, somministrata al mattino.

Adolescenti di peso < 51 kg: la dose massima giornaliera raccomandata di Paliperidone Teva è di 6 mg.

Adolescenti di peso ≥ 51 kg: la dose massima giornaliera raccomandata di Paliperidone Teva è di 12 mg.

L’aggiustamento del dosaggio, se indicato, deve avvenire solo dopo una rivalutazione clinica basata sulla necessità individuale del paziente. Quando sono indicati aumenti del dosaggio, sono raccomandati incrementi di 3 mg/giorno e generalmente devono avvenire ad intervalli di 5 o più giorni. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di paliperidone nel trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Paliperidone Teva nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Disturbo schizoaffettivo: La sicurezza e l'efficacia di paliperidone nel trattamento del disturbo schizoaffettivo in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni non sono state studiate o stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Paliperidone Teva nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Altre popolazioni speciali

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di Paliperidone Teva in base al sesso, all’etnia o nel caso di pazienti fumatori.

Modo di somministrazione

Paliperidone Teva è destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutita intera con un liquido, non deve essere masticata, divisa né frantumata. Il principio attivo è all’interno di un involucro non assorbibile studiato per rilasciarlo in modo controllato. L’involucro e i suoi principali componenti insolubili sono eliminati dal corpo; i pazienti non devono preoccuparsi se notano occasionalmente nelle feci qualcosa di simile ad una compressa.

La somministrazione di Paliperidone Teva deve avvenire sempre nelle stesse condizioni di assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2). Al paziente deve essere spiegato che Paliperidone Teva va assunto sempre a digiuno o sempre con la colazione e di non alternare l’assunzione a digiuno con quella a stomaco pieno.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a risperidone, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego

I pazienti con disturbo schizoaffettivo trattati con paliperidone devono essere monitorati attentamente per un potenziale passaggio dai sintomi maniacali a quelli depressivi.

Intervallo QT

È necessaria cautela nel somministrare paliperidone ai pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con una storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT e in caso di uso concomitante di altri farmaci ritenuti in grado di prolungare l’intervallo QT.

Sindrome Neurolettica Maligna

In associazione all’utilizzo di paliperidone, è stata riportata la Sindrome Neurolettica Maligna (SNM), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità del Sistema Nervoso Autonomo, alterazioni dello stato di coscienza e livelli sierici elevati di creatinfosfochi­nasi. Ulteriori manifestazioni cliniche possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni o sintomi indicativi della SNM bisogna sospendere il trattamento con qualsiasi antipsicotico, incluso Paliperidone Teva.

Discinesia tardiva

I farmaci con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati associati all’induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici e involontari soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero i segni e i sintomi della discinesia tardiva, si deve considerare la sospensione di qualsiasi antipsicotico, incluso Paliperidone Teva.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Sono stati segnalati casi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi con l’utilizzo di antipsicotici, incluso il paliperidone. Durante la sorveglianza post-marketing l’agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (< 1/10.000 pazienti). I pazienti con una storia clinicamente significativa di bassa conta di globuli bianchi (WBC) o con una leucopenia/ne­utropenia farmaco indotta devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e deve essere presa in considerazione una interruzione di paliperidone al primo segno di una diminuzione della WBC clinicamente significativa in assenza di altri fattori causali. I pazienti con una neutropenia clinicamente significativa devono essere monitorati attentamente per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati tempestivamente qualora si presentassero tali sintomi o segni. I pazienti con grave neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1 X 109/L) devono interrompere il paliperidone e la loro WBC deve essere seguita fino alla risoluzione.

Iperglicemia e diabete mellito

Durante il trattamento con paliperidone sono stati segnalati iperglicemia, diabete mellito ed esacerbazione di un diabete preesistente. In alcuni casi è stato riferito un precedente aumento di peso corporeoche può essere un fattore di predisposizione. L’associazione con chetoacidosi è stata segnalata molto raramente e raramente con coma diabetico. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico in conformità alle linee guida utilizzate per gli antipsicotici. Pazienti trattati con qualsiasi antipsicotico atipico, compreso paliperidone, devono essere monitorati per i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare un peggioramento del controllo glicemico.

Aumento di peso

Durante l’uso di paliperidone è stato segnalato un significativo aumento del peso corporeo. Il peso corporeo deve essere valutato regolarmente.

Iperprolattinemia

Studi in colture cellulari suggeriscono che la crescita cellulare nei tumori mammari umani può essere stimolata dalla prolattina. Sebbene negli studi clinici ed epidemiologici non sia stata finora dimostrata una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi medica rilevante. Paliperidone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con possibili tumori prolattina-dipendenti.

Ipotensione ortostatica

Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua azione alfa bloccante.

In base ai dati aggregati raccolti dalle 3 sperimentazioni cliniche condotte con paliperidone, controllate con placebo, della durata di 6 settimane a dosaggio fisso (3, 6, 9 e 12 mg), l’ipotensione ortostatica è stata riportata dal 2,5% dei soggetti trattati con paliperidone, contro lo 0,8% dei soggetti trattati con placebo. Paliperidone deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. scompenso cardiaco, infarto del miocardio o ischemia miocardica, difetti della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongono il paziente all’ipotensione (ad es. disidratazione ed ipovolemia).

Crisi convulsive

Il paliperidone deve essere somministrato con cautela a pazienti con anamnesi di convulsioni o altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.

Potenziale ostruzione gastrointestinale

Poiché la compressa di Paliperidone Teva non è deformabile e non muta sostanzialmente forma nel tratto gastrointestinale, Paliperidone Teva non deve, di norma, essere somministrato a pazienti con preesistente grave restringimento gastrointestinale (patologico o iatrogeno) o a pazienti con disfagia o con serie difficoltà nella deglutizione delle compresse. In pazienti con restringimenti noti sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in associazione all’ingestione di farmaci in formulazioni non deformabili a rilascio controllato. Per via della tipologia a rilascio controllato della forma farmaceutica, Paliperidone Teva deve essere usato solo da pazienti in grado di deglutire la compressa intera.

Condizioni cliniche caratterizzate da riduzione del tempo di transito gastrointestinale

Le condizioni che generano una riduzione del tempo di transito gastrointestinale, ad es. malattie associate a diarrea cronica grave, possono causare una riduzione dell’assorbimento di paliperidone.

Danno renale

Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con danno renale e potrebbe, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio in alcuni pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Paliperidone non deve essere somministrato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min.

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di paliperidone a tali pazienti.

Pazienti anziani con demenza

Paliperidone non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. L’esperienza con risperidone viene considerata valida anche per paliperidone.

Mortalità globale

In una meta-analisi di 17 sperimentazioni cliniche controllate, i pazienti anziani affetti da demenza trattati con altri antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina, mostravano un rischio di mortalità aumentato in confronto con il placebo. Fra quelli trattati con risperidone, la mortalità è stata del 4% rispetto al 3,1% del placebo.

Reazioni avverse cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati, controllati con placebo, condotti su pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, inclusi risperidone, aripiprazolo e olanzapina, è stato osservato un rischio circa tre volte maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Paliperidone deve essere usato con cautela nei pazienti anziani con demenza che presentano fattori di rischio per ictus.

Morbo di Parkinson e demenza a corpi di Lewy

I medici devono ponderare rischi e benefici nel prescrivere paliperidone a pazienti affetti da morbo di Parkinson o demenza a corpi di Lewy (DLB), poiché entrambi i gruppi di pazienti potrebbero essere soggetti ad un rischio maggiore di insorgenza della Sindrome Neurolettica Maligna ed essere maggiormente sensibili agli antipsicotici. Le manifestazioni di tale maggiore sensibilità possono includere confusione, ottundimento, instabilità posturale con frequenti cadute, oltre a sintomi extra-piramidali.

Priapismo

È stato riportato che i farmaci antipsicotici (compreso risperidone) con effetti di blocco α-adrenergico inducono priapismo. Durante la sorveglianza post-marketing è stato riportato priapismo anche con paliperidone, che è il metabolita attivo di risperidone. I pazienti devono essere informati che, qualora il priapismo non si risolva entro 3–4 ore, è opportuno rivolgersi con urgenza al medico.

Regolazione della temperatura corporea

Ai farmaci antipsicotici è stata attribuita la compromissione della capacità del corpo di abbassare la temperatura corporea centrale. Si consiglia di prestare attenzione nel prescrivere paliperidone a pazienti che potrebbero essere esposti a condizioni che possono contribuire ad un aumento della temperatura corporea, come ad es. esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, trattamento concomitante con farmaci anticolinergici, o a pazienti soggetti a disidratazione.

Tromboembolismo venoso

Sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV) con i farmaci antipsicotici. Spesso i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano fattori di rischio acquisiti per TEV; pertanto devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante la terapia con paliperidone e devono essere intraprese misure preventive.

Effetto antiemetico

Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Tale effetto, qualora si verificasse nell’uomo, potrebbe mascherare i segni e i sintomi del sovradosaggio di alcuni farmaci o di condizioni quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumore cerebrale.

Popolazione pediatrica

L'effetto sedativo di paliperidone deve essere strettamente monitorato in questa popolazione. Una modifica dell’orario di assunzione di paliperidone può migliorare l'impatto della sedazione sul paziente.

A causa dei potenziali effetti di una prolungata iperprolattinemia sulla crescita e maturazione sessuale negli adolescenti, deve essere considerata una periodica valutazione clinica dello stato endocrinologico, comprese le misure di altezza, peso, maturazione sessuale, monitoraggio del funzionamento del ciclo mestruale e di altri potenziali effetti correlati alla prolattina.

Durante il trattamento con paliperidone dovrebbe essere regolarmente condotto anche un esame per sintomi extrapiramidali ed altri disturbi del movimento.

Per le specifiche raccomandazioni posologiche nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2.

Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera

La sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) è stata osservata durante chirurgia della cataratta in pazienti trattati con medicinali ad effetto antagonista sui recettori alfa-1a adrenergici, come paliperidone (vedere paragrafo 4.8).

L’IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l’operazione. L’uso corrente o passato di medicinali ad effetto antagonista sui recettori alfa-1a adrenergici deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell’intervento chirurgico. Il potenziale beneficio della sospensione della terapia alfa-1 bloccante prima dell'intervento di cataratta non è stato stabilito e deve essere valutato rispetto al rischio di interrompere la terapia antipsicotica.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Si raccomanda cautela nel prescrivere paliperidone in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l’intervallo QT, come ad es. gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide), e gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es. meflochina).

Potenziale capacità di paliperidone di influire su altri farmaci

Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in associazione a farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P-450. Studi in vitro indicano che paliperidone non è un induttore dell’attività del CYP1A2.

Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8), esso deve essere usato con cautela in combinazione con altri farmaci ad azione centrale, come ad es. gli ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei, etc., o con l’alcool.

Il paliperidone può antagonizzare gli effetti della levodopa e di altri agenti dopaminergici. Se tale combinazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nelle fasi terminali del morbo di Parkinson, si consiglia di prescrivere la dose minima efficace di ciascun trattamento.

A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando paliperidone viene somministrato con altri agenti terapeutici che possiedono tale potenziale, ad es. altri antipsicotici o farmaci triciclici.

Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in combinazione con altri farmaci ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (ad es., fenotiazine o butirrofenoni, clozapina, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, etc.).

Non è stato condotto alcuno studio sull’interazione tra paliperidone e litio, tuttavia è improbabile che si verifichi una interazione farmacocinetica.

La co-somministrazione di paliperidone 12 mg una volta al giorno con compresse a rilascio prolungato di divalproex sodico (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica allo stato stazionario di valproato. La co-somministrazione di paliperidone con compresse a rilascio prolungato di divalproex sodico ha aumentato l’esposizione a paliperidone (vedere sotto).

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Potenziale capacità di altri farmaci di influire su paliperidone

Studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 potrebbero essere minimamente coinvolti nel metabolismo di paliperidone, tuttavia non ci sono indicazioni né in vitro né in vivo che tali isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. La somministrazione concomitante di paliperidone con paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di paliperidone. Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della glicoproteina P (P-gp).

La co-somministrazione di paliperidone una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie allo stato stazionario di paliperidone. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone, probabilmente come risultato dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce un minimo effetto sul metabolismo mediato dal CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante la co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di paliperidone deve essere rivalutata e aumentata se necessario. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di paliperidone deve essere rivalutata e diminuita se necessario. Sono necessarie 2–3 settimane per ottenere la piena induzione e, a seguito di interruzione del trattamento con l’induttore, l’effetto diminuisce gradualmente in un simile arco di tempo. Altri farmaci o preparati a base di piante medicinali ad azione inducente, quali ad es. rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ), potrebbero avere effetti simili su paliperidone.

I farmaci che agiscono sul tempo di transito gastrointestinale, ad es. la metoclopramide, potrebbero influire sull’assorbimento di paliperidone.

La co-somministrazione di una singola dose di paliperidone 12 mg con divalproex sodico compresse a rilascio prolungato (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento del 50% circa della Cmax e della AUC di paliperidone. In caso di co-somministrazione di paliperidone con valproato, dopo valutazione clinica, si deve prendere in considerazione una diminuzione della dose di paliperidone.

Uso concomitante di paliperidone con risperidone

Non è raccomandato l’uso concomitante di paliperidone con risperidone orale poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la combinazione dei due potrebbe portare ad un’esposizione aggiuntiva a paliperidone.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo con gli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati adeguati in merito all’uso di paliperidone durante la gravidanza.

In studi condotti sugli animali, paliperidone non si è dimostrato teratogeno, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti agli antipsicotici (incluso paliperidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che potrebbero variare in gravità e durata in seguito al parto. Si sono verificate segnalazioni di irrequietezza, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente. Il paliperidone non deve essere assunto in gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se fosse necessario interrompere il trattamento durante la gravidanza, l’interruzione non deve essere improvvisa.

Allattamento

Paliperidone viene escreto nel latte materno in misura tale che in caso di somministrazione di dosi terapeutiche a donne in allattamento sono probabili effetti sul neonato allattato al seno. Il paliperidone non va utilizzato durante il periodo di allattamento al seno.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti rilevanti durante gli studi non-clinici.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Paliperidone può alterare in misura lieve o moderata la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fin quando non sia nota la sensibilità individuale al paliperidone.

4.8 effetti indesiderati

Adulti

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate nelle sperimentazioni cliniche negli adulti sono state: mal di testa, insonnia, sedazione/son­nolenza, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, tremore, distonia, infezione delle vie respiratorie superiori, ansia, capogiro, peso aumentato, nausea, agitazione, stipsi, vomito, stanchezza, depressione, dispepsia, diarrea, bocca secca, mal di denti, dolore muscoloscheletrico, ipertensione, astenia, dolore dorsale, QT dell’elettrocar­diogramma prolungato e tosse.

Le ADR che sembravano essere correlate alla dose includevano mal di testa, sedazione/son­nolenza, parkinsonismo, acatisia, tachicardia, distonia, capogiro, tremore, infezione delle vie respiratorie superiori, dispepsia e dolore muscoloscheletrico.

Negli studi del disturbo schizoaffettivo, una proporzione maggiore di soggetti nel gruppo totale trattato con paliperidone in terapia concomitante con antidepressivi o stabilizzatori dell’umore ha riportato eventi avversi rispetto ai soggetti trattati con paliperidone in monoterapia.

Tabella delle reazioni avverse

Le ADR che seguono sono state tutte riportate durante le sperimentazioni cliniche e nella fase post-marketing con paliperidone per categorie di frequenza stimata dagli studi clinici negli adulti. Si applicano i seguenti termini e frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

a Fare riferimento a “iperprolattinemia" di seguito.

b Fare riferimento a “disturbi extrapiramidali” di seguito.

cNon osservati negli studi clinici di paliperidone ma osservati nell’esperienza post-marketing con paliperidone.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

d Negli studi clinici registrativi controllati con placebo, il diabete mellito è stato segnalato nello 0,05% dei pazienti trattati con paliperidone rispetto ad una percentuale dello 0% del gruppo placebo. L’incidenza complessiva da tutti gli studi clinici è stata dello 0,14% in tutti i pazienti trattati con paliperidone.

eInsonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale; Convulsioni include: convulsioni da grande male; Edema include: edema generalizzato, edema periferico, edema plastico; Disturbo mestruale include: mestruazione irregolare, oligomenorrea.

Effetti indesiderati riportati con le formulazioni di risperidone

Paliperidone è il metabolita attivo del risperidone, pertanto i profili delle razioni avverse di questi composti (includendo entrambe le formulazioni orale ed iniettabile) sono pertinenti gli uni agli altri. In aggiunta alle reazioni avverse sopra menzionate, le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di prodotti a base di risperidone e possono essere attese con paliperidone.

Patologie del sistema nervoso : disturbo cerebrovascolare

Patologie dell'occhio: sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: rantoli.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Nelle sperimentazioni cliniche relative alla schizofrenia non è stata osservata alcuna differenza tra il placebo e le dosi di paliperidone da 3 e 6 mg. Ai due dosaggi più elevati di paliperidone (9 e 12 mg) è stata osservata una dipendenza degli EPS dalla dose. Negli studi relativi al disturbo schizoaffettivo è stata osservata una maggiore percentuale di incidenza di EPS rispetto al placebo in tutti i gruppi senza una chiara relazione con la dose.

Gli EPS includevano un’analisi aggregata dei seguenti termini: Parkinsonismo (inclusa ipersecrezione salivare, rigidità muscoloscheletrica, parkinsonismo, perdita di saliva, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, faccia inespressiva , tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anormale e tremore parkinsoniano a riposo), acatisia (include acatisia, irrequietezza, ipercinesia e sindrome delle gambe senza riposo), discinesia (discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia), distonia (include distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi della lingua, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmi linguali e trisma) e tremore. Notare che è incluso uno spettro più ampio di sintomi che non hanno necessariamente origine extrapiramidale.

Aumento di peso

Nelle sperimentazioni cliniche relative alla schizofrenia sono state confrontate le percentuali di soggetti che hanno presentato un aumento di peso corporeo ≥ 7%. L’incidenza dell’aumento di peso è risultata simile nei soggetti trattati con paliperidone alle dosi di 3 mg e 6 mg e quelli trattati con placebo, mentre è stata rilevata una maggiore incidenza di aumento di peso nei soggetti trattati con paliperidone alle dosi di 9 mg e 12 mg rispetto a placebo.

Nelle sperimentazioni cliniche relative al disturbo schizoaffettivo, si è avuto un aumento del peso corporeo ≥ 7% in una percentuale più elevata di soggetti trattati con paliperidone (5%) rispetto ai soggetti trattati con placebo (1%). Nello studio che esaminava due gruppi di dosaggio (vedere il paragrafo 5.1), l’aumento del peso corporeo ≥ 7% era pari al 3% nel gruppo di dose più bassa (3–6 mg), al 7% nel gruppo di dose più elevata (9–12 mg) e all’1% nel gruppo placebo.

Iperprolattinemia

Nelle sperimentazioni cliniche relative alla schizofrenia sono stati osservati con paliperidone aumenti di prolattina sierica nel 67% dei soggetti. Reazioni avverse che possono suggerire un aumento dei livelli di prolattina (ad es. amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali, ginecomastia) sono state riscontrate complessivamente nel 2% dei soggetti. Gli aumenti medi massimi delle concentrazioni della prolattina sierica sono stati generalmente osservati al 15° giorno di trattamento, ma sono rimasti al di sopra dei livelli basali alla fine dello studio.

Effetti di classe

Con la somministrazione di antipsicotici, possono manifestarsi prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta. Sono stati riportati con farmaci antipsicotici casi di tromboembolismo venoso, inclusi casi di embolia polmonare e casi di trombosi venosa profonda- Frequenza non nota.

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Il profilo di sicurezza di risperidone può essere pertinente.

Anziani

In uno studio effettuato in pazienti anziani affetti da schizofrenia, il profilo di sicurezza risultava simile a quello riscontrato in soggetti non anziani. Paliperidone non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza. Negli studi clinici condotti con alcuni altri antipsicotici atipici, è stato riportato un aumento del rischio di decesso e di accidenti cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio a breve termine e in due studi a lungo termine con paliperidone compresse a rilascio prolungato condotti in adolescenti dai 12 anni di età con schizofrenia, il profilo di sicurezza complessivo è risultato simile a quello osservato negli adulti. Nella popolazione aggregata di adolescenti (12 anni e oltre, N = 545) con schizofrenia esposti a paliperidone, la frequenza e il tipo di effetti indesiderati erano simili a quelli degli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse che sono state segnalate più frequentemente in adolescenti trattati con paliperidone rispetto agli adulti trattati con paliperidone (e più frequentemente rispetto al placebo): sedazione/son­nolenza, parkinsonismo, peso aumentato, infezione delle vie respiratorie superiori, acatisia e tremore sono stati riportati molto comunemente (≥ 1/10) negli adolescenti; dolore addominale, galattorrea, ginecomastia, acne, disartria, gastroenterite, epistassi, infezione auricolare, trigliceridi ematici aumentati e vertigini sono state riportate comunemente (≥ 1/100, < 1/10) negli adolescenti.

Sintomi extrapiramidali (EPS)

In uno studio a breve termine, controllato verso placebo, a dose fissa condotto negli adolescenti, l'incidenza di sintomi extrapiramidali è stata superiore rispetto al placebo per tutte le dosi di paliperidone, con un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali alle dosi più elevate. In tutti gli studi su adolescenti, i sintomi extrapiramidali erano più comuni negli adolescenti rispetto agli adulti per ogni dose di paliperidone.

Aumento di peso

In uno studio a breve termine, controllato verso placebo, a dose fissa condotto negli adolescenti, una più alta percentuale di soggetti trattati con paliperidone (6–19% a seconda della dose) ha avuto un aumento del peso corporeo ≥ 7% rispetto ai soggetti trattati con placebo (2%). Non c'era alcuna chiara relazione con la dose. In uno studio a lungo termine di 2 anni, i soggetti che sono stati esposti a paliperidone, durante gli studi sia in doppio cieco sia in aperto, hanno riportato un aumento di peso modesto (4,9 kg).

Negli adolescenti, l’aumento di peso dovrebbe essere valutato rispetto a quello atteso con la normale crescita.

Prolattina

In uno studio in aperto con paliperidone della durata fino a due anni condotto in adolescenti affetti da schizofrenia, l'incidenza di elevati livelli di prolattina sierica si è verificata nel 48% delle femmine e nel 60% dei maschi. Reazioni avverse che possono suggerire un aumento dei livelli di prolattina (ad es. amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali, ginecomastia) sono state riscontrate complessivamente nel 9,3% dei soggetti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazionea­ll’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

In generale, i segni e sintomi attesi sono quelli dovuti ad un’accentuazione degli effetti farmacologici noti del paliperidone, ad es. sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione, prolungamento dell’intervallo QT e sintomi extrapiramidali. Sono state segnalate torsione di punta e fibrillazione ventricolare associate a sovradosaggio. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario considerare la possibilità che più farmaci siano coinvolti.

Nel valutare le necessità di trattamento e il recupero del paziente deve essere tenuta in considerazione la natura a rilascio prolungato del prodotto. Non esiste un antidoto specifico a paliperidone, pertanto dovrebbero essere istituite appropriate misure generali di supporto. Stabilire e mantenere la pervietà delle vie respiratorie e assicurare un’adeguata ossigenazione e ventilazione. Dovrebbe essere iniziato immediatamente il monitoraggio cardiovascolare e dovrebbe essere incluso un monitoraggio elettrocardio­grafico continuo per individuare possibili aritmie. L'ipotensione ed il collasso cardiocircolatorio devono essere trattati con misure appropriate come fluidi e/o agenti simpaticomimetici per via endovenosa. Considerare la somministrazione di carbone attivo insieme ad un lassativo. In presenza di severi sintomi extrapiramidali dovrebbero essere somministrati farmaci anticolinergici. Un’attenta supervisione medica e un monitoraggio continuo dovrebbero essere eseguiti fino ad un completo recupero del paziente.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, antipsicotici, codice ATC: N05AX13.

Paliperidone Teva contiene una miscela racemica di (+) e (-) paliperidone.

Meccanismo d’azione

Paliperidone è un agente selettivo bloccante degli effetti monoaminici, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei tradizionali neurolettici. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa-1, e blocca, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 ed adrenergici alfa-2.

L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile.

Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene paliperidone sia un forte antagonista D2, condizione che si ritiene possa alleviare i sintomi positivi della schizofrenia, causa minore catalessia e diminuisce la capacità motoria in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extra-piramidali.

Efficacia clinica

Schizofrenia

L’efficacia di paliperidone nel trattamento della schizofrenia è stata stabilita in tre sperimentazioni cliniche multicentriche, in doppio cieco, controllate con placebo, della durata di 6 settimane, in soggetti che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. Le dosi di paliperidone, differenti nei tre studi, erano comprese tra 3 e 15 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era stato definito come una riduzione del punteggio totale alla scala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), come mostrato dalla tabella seguente. La scala PANSS è uno strumento validato multi-item composto da cinque dimensioni per valutare sintomi positivi, sintomi negativi, disorganizzazione concettuale, ostilità/agitazione non controllata e ansia/depressione. Tutti i dosaggi testati di paliperidone si discostavano dal placebo al 4°giorno di trattamento (p<0,05). Gli endpoint secondari predefiniti includevano la scala Personal and Social Performance (PSP) e la scala Clinical Global Impression – Severity (CGI-S). In tutti e tre gli studi, l’efficacia

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

di paliperidone è risultata superiore al placebo alla PSP e alla CGI-S. L’efficacia è stata valutata anche calcolando la risposta al trattamento (definita come riduzione del punteggio PANSS totale ≥ 30%) come endpoint secondario.

Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. In tutti e tre gli studi è stato incluso un controllo attivo (olanzapina alla dose di 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). È stata utilizzata la versione 1–7 della PANSS. Nello studio R076477-SCH-305 è stata inclusa anche una dose da 15 mg, ma i risultati non sono stati presentati poiché tale dose supera il dosaggio massimo giornaliero consigliato di 12 mg.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

In uno studio clinico a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, paliperidone si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute della schizofrenia. Dopo essere stati trattati per 6 settimane a seguito di un episodio acuto e stabilizzati per ulteriori 8 settimane con paliperidone (a dosi variabili tra 3 mg e 15 mg una volta al giorno), i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare il trattamento con paliperidone o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi della schizofrenia. Lo studio è stato interrotto prematuramente per ragioni di efficacia, mostrando un tempo significativamente più lungo alla ricaduta nei pazienti trattati con paliperidone rispetto a placebo (p=0,0053).

Disturbo schizoaffettivo

L’efficacia di paliperidone nel trattamento acuto dei sintomi psicotici o maniacali del disturbo schizoaffettivo è stata stabilita in due sperimentazioni cliniche controllate con placebo, della durata di 6 settimane in soggetti adulti non anziani.

I soggetti arruolati 1) soddisfacevano i criteri DSM-IV per il disturbo schizoaffettivo, come confermato dall’intervista clinica strutturata per il DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders , SCID), 2) avevano ottenuto un punteggio totale alla Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) di almeno 60, e 3) presentavano sintomi prominenti di disturbo dell’umore come confermato da un punteggio di almeno 16 alla scala Young Mania Rating Scale (YMRS) e/o Hamilton Rating Scale 21 for Depression (HAM-D 21). La popolazione includeva soggetti con disturbo schizoaffettivo di tipo bipolare e depressivo. In una di queste sperimentazioni, l’efficacia è stata valutata in 211 soggetti a cui venivano somministrate dosi flessibili di paliperidone (3– 12 mg una volta al giorno). Nell’altra sperimentazione, l’efficacia è stata valutata in 203 soggetti assegnati ad uno dei due livelli di dosaggio di paliperidone: 6 mg con l’opzione di ridurre a 3 mg (n = 105) o 12 mg con l’opzione di ridurre a 9 mg (n = 98) una volta al giorno. Entrambi gli studi includevano soggetti che avevano ricevuto paliperidone come monoterapia o in associazione con stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. L’assunzione avveniva al mattino indipendentemente dai pasti. L’efficacia è stata valutata utilizzando la scala PANSS.

Il gruppo paliperidone nella sperimentazione a dosi flessibili (tra 3 e 12 mg/die, dose modale media di 8,6 mg/die) e il gruppo paliperidone con il dosaggio più elevato nella sperimentazione con due livelli di dosaggio (12 mg/die con l’opzione di ridurre a 9 mg/die) sono stati entrambi superiori al placebo nel punteggio PANSS a 6 settimane. Nel gruppo con il dosaggio più basso nella sperimentazione con due livelli di dosaggio (6 mg/die con l’opzione di ridurre a 3 mg/die), il paliperidone non è stato significativamente diverso dal placebo nel punteggio PANSS. Soltanto pochi soggetti hanno ricevuto il dosaggio di 3 mg in entrambi gli studi e non si è potuta stabilire l’efficacia di tale dosaggio. Miglioramenti statisticamente superiori nei sintomi maniacali misurati con la YMRS (scala di efficacia secondaria) sono stati osservati nei pazienti dello studio a dosi flessibili e nel gruppo paliperidone con il dosaggio più elevato nella seconda sperimentazione.

Considerando i risultati complessivi delle due sperimentazioni (dati aggregati degli studi), paliperidone ha migliorato i sintomi psicotici e maniacali del disturbo schizoaffettivo all’endpoint rispetto al placebo quando somministrato come monoterapia o in associazione con stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. Tuttavia in monoterapia l’entità dell’effetto per quanto riguarda PANSS e YMRS è stata maggiore di quella osservata con l’uso concomitante di antidepressivi e/o stabilizzatori dell’umore. Inoltre nella popolazione aggregata paliperidone non è risultato efficace nel controllare i sintomi psicotici in pazienti che stavano ricevendo contemporaneamente stabilizzatori dell’umore e antidepressivi, ma questa popolazione era esigua (30 responders nel gruppo paliperidone e 20 responders nel gruppo placebo). Inoltre, nello studio SCA-3001 nella popolazione ITT l’effetto sui sintomi psicotici misurato con la PANSS è stato chiaramente meno pronunciato e non ha raggiunto la significatività statistica per i pazienti che stavano ricevendo contemporaneamente stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. Non è stato dimostrato un effetto di paliperidone sui sintomi depressivi in questi studi, ma è stato dimostrato in uno studio a lungo termine con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone (descritto più avanti in questa sezione).

Un esame dei sottogruppi della popolazione non ha rivelato alcuna evidenza di risposta differenziale sulla base di sesso, età o area geografica. I dati non erano sufficienti per esplorare gli effetti differenziali basandosi sulla razza. L’efficacia è stata anche valutata calcolando la risposta al trattamento come endpoint secondario (definita come riduzione del punteggio PANSS totale ≥ 30% e del punteggio CGI-C ≤ 2).

Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata).

Studi relativi al disturbo schizoaffettivo: Parametro di efficacia secondaria, proporzione di soggetti con stato di responder all’End Point LOCF: studi R076477-SCA-3001 e R076477-SCA-3002: Analisi Intent-to-Treat

Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 30% e CGI-C ≤ 2

In uno studio a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell'effetto, la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone è risultata significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute dei sintomi psicotici, maniacali e depressivi del disturbo schizoaffettivo. Dopo essere stati trattati con successo per un episodio psicotico acuto o un episodio di disturbo dell’umore per 13 settimane, e stabilizzati per altre 12 settimane con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone (dosi da 50 a 150 mg), i pazienti sono stati poi randomizzati in doppio cieco per un periodo di studio di prevenzione delle ricadute della durata di 15 mesi a continuare il

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

trattamento con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi schizoaffettivi. Lo studio ha mostrato un tempo significativamente più lungo alla ricaduta nei pazienti trattati con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone rispetto a placebo (p <0,001).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con paliperidone in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del disturbo schizoaffettivo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

L'efficacia di paliperidone in soggetti adolescenti con schizofrenia (paliperidone N = 149, placebo N = 51) è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 6 settimane che ha utilizzato un disegno con gruppi di trattamento a dose fissa basata sul peso con un range di dose da 1,5 mg/die a 12 mg/die. I soggetti erano di età compresa tra 12 e17 anni e soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. L’efficacia è stata valutata utilizzando la scala PANSS. Questo studio ha dimostrato l'efficacia di paliperidone nel gruppo a dose media dei soggetti adolescenti con schizofrenia.

Un’analisi secondaria in base alla dose, ha dimostrato l’efficacia delle dosi di 3 mg, 6 mg e 12 mg somministrate una volta al giorno.

Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 20%

Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata).

* Gruppo a dose media: 3 mg per soggetti < 51 kg, 6 mg per soggetti ≥ 51 kg

Gruppo a dose alta: 6 mg per soggetti < 51 kg, 12 mg per soggetti ≥ 51 kg

L'efficacia di paliperidone in un intervallo di dosaggio flessibile da 3 mg / die a 9 mg / die in soggetti adolescenti (12 anni e oltre) affetti da schizofrenia (paliperidone N = 112, aripiprazolo N = 114) è stata valutata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso controllo attivo, che ha incluso 8 settimane in doppio cieco in fase acuta e 18 settimane in doppio cieco in fase di mantenimento. Le variazioni dal basale nel punteggio totale PANSS alla settimana 8 e alla settimana 26 erano numericamente simili tra i gruppi in trattamento con paliperidone e con aripiprazolo. Inoltre, la differenza nella percentuale di pazienti che hanno dimostrato un miglioramento nel punteggio PANSS totale ≥ 20% alla settimana 26 tra i due gruppi di trattamento era numericamente simile.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 20%

Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata).

5.2 proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di paliperidone a seguito della sua somministrazione è proporzionale alla dose nell’intervallo di dose disponibile.

Assorbimento

A seguito della somministrazione di una dose singola, il paliperidone mostra un tasso di rilascio graduale ascendente, permettendo alle concentrazioni plasmatiche di paliperidone di aumentare costantemente e raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 24 ore dopo la somministrazione. Con una monosomministra­zione giornaliera di paliperidone, le concentrazioni allo stato stazionario (steady state ) di paliperidone vengono raggiunte entro 4–5 giorni dall’inizio del trattamento nella maggior parte dei soggetti.

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Le caratteristiche di rilascio di paliperidone in forma di compresse a rilascio prolungato si traducono in fluttuazioni minime delle concentrazioni picco-valle del principio attivo, se paragonate a quelle osservate con risperidone a rilascio immediato (indice di fluttuazione del 38% vs 125%).

La biodisponibilità orale assoluta di paliperidone in seguito a somministrazione è del 28% (IC al 90% del 23%-33%).

La somministrazione di paliperidone compresse a rilascio prolungato congiuntamente ad un pasto standard altamente calorico/ricco di grassi aumenta la Cmax e l’AUC di paliperidone fino al 50–60% rispetto alla somministrazione in stato di digiuno.

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

Distribuzione

Paliperidone viene distribuito rapidamente. Il volume apparente di distribuzione è 487 l. Il legame di paliperidone alle proteine plasmatiche è del 74% e riguarda soprattutto la glicoproteina α1-acida e l’albumina.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo una settimana dalla somministrazione di una dose singola orale da 1 mg a rilascio immediato di 14C-paliperidone, il 59% della dose era escreto immodificato nell’urina, dimostrando che paliperidone non è largamente metabolizzato dal fegato. Circa l’80% della radioattività somministrata veniva ritrovata nell’urina e l’11% nelle feci. In vivo sono stati identificati 4 percorsi metabolici, nessuno dei quali era responsabile di più del 6,5% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benziossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per il CYP2D6 e il CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste prova in vivo che tali isoenzimi giochino un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che non esiste alcuna differenza distinguibile nella clearance apparente di paliperidone dopo sua somministrazione tra metabolizzatori estensivi e metabolizzatori scarsi di substrati del citocromo CYP2D6. Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano hanno mostrato che paliperidone non inibisce in maniera sostanziale il metabolismo di farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450, inclusi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. L’emivita di eliminazione terminale di paliperidone è di circa 23 ore.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp a concentrazioni elevate. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. In uno studio condotto su soggetti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

Danno renale

L’eliminazione di paliperidone diminuisce al diminuire della funzionalità renale. La clearance totale di paliperidone era ridotta del 32% nei soggetti con danno renale lieve (Clearance della Creatinina [CrCl] = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in quelli con danno renale moderato (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% nei casi di danno renale grave (CrCl = < 30 ml/min). L’emivita media di eliminazione terminale di paliperidone era di 24, 40 e 51 ore rispettivamente in soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto alle 23 ore riscontrate nei soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 80 ml/min).

Anziani

I dati raccolti da uno studio di farmacocinetica nei soggetti anziani (≥ 65 anni, n = 26) mostravano che la clearance apparente allo stato stazionario (steady state ) di paliperidone a seguito della sua somministrazione era del 20% inferiore rispetto a quella dei soggetti adulti (18–45 anni, n = 28). Tuttavia, non si è verificato alcun effetto distinguibile dell’età nell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti affetti da schizofrenia dopo aver effettuato la correzione delle riduzioni della CrCL legate all’età.

Adolescenti

L’esposizione sistemica a paliperidone in soggetti adolescenti (15 anni di età e oltre) era paragonabile a quella negli adulti. In adolescenti di peso <51 kg, è stata osservata un'esposizione superiore del 23% rispetto ad adolescenti di peso ≥ 51 kg. La sola età non ha influenzato l'esposizione di paliperidone.

Etnia

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato segni di differenze legate all’etnia nella farmacocinetica di paliperidone a seguito della sua somministrazione.

Sesso

La clearance apparente di paliperidone a seguito a somministrazione è del 19% circa inferiore nelle donne rispetto agli uomini. La differenza può essere ampiamente spiegata dalla differenza di massa magra e di clearance della creatinina tra i due sessi.

Fumo

In base agli studi in vitro condotti utilizzando enzimi di fegato umano, paliperidone non costituisce un substrato per il CYP1A2; il fumo, pertanto, non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di paliperidone. Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un’esposizione lievemente inferiore a paliperidone nei fumatori, rispetto ai non fumatori. Tuttavia, è improbabile che la differenza abbia una rilevanza clinica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone condotti nel ratto e nel cane hanno rivelato soprattutto effetti farmacologici, come la sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Il paliperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti usando risperidone, che è largamente convertito a paliperidone nei ratti e negli uomini, è stata osservata una riduzione sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone non è risultato genotossico in una batteria di test. Negli studi sulla carcinogenicità orale del risperidone condotti su topi e ratti, sono stati rilevati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (nei topi), di adenomi del pancreas endocrino (nei ratti) e di adenomi delle ghiandole mammarie (in entrambe le specie). Tali tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato a livello dei recettori dopaminergici D2 e all’iperprolat­tinemia. La rilevanza di queste scoperte di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo non è nota.

In uno studio di tossicità giovanile di 7 settimane nei ratti a cui sono state somministrate dosi orali di paliperidone fino a 2,5 mg/kg/die, corrispondenti ad un'esposizione pari a circa l'esposizione clinica basata su AUC, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sulla capacità riproduttiva. Paliperidone non ha compromesso lo sviluppo neuro-comportamentale nei maschi con dosi fino a 2,5 mg/kg/die. Con 2,5 mg/kg/die, nelle femmine è stato osservato un effetto sull’apprendimento e sulla memoria. Questo effetto non è stato osservato dopo l'interruzione del trattamento. In uno studio di tossicità giovanile di 40 settimane nei cani con dosi orali di risperidone (che è ampiamente convertito a paliperidone) fino a 5 mg/kg/die, sono stati osservati effetti sulla maturazione sessuale, sulla crescita delle ossa lunghe e densità minerale del femore pari a 3 volte l'esposizione clinica basata su AUC.

6. informazioni farmaceutichenucleo della compressa

Macrogol

Butilidrossitoluene

Povidone

Cloruro di sodio

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Ossido di ferro rosso (E172)

Idrossipropil­cellulosa

Acetato di cellulosa

Rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Talco

Glicole propilenico

Ossido di ferro giallo (E172) – solo nelle compresse da 6 mg

Ossido di ferro rosso (E172) – solo nelle compresse da 9 mg

Inchiostro da stampa:

Shellac

Ossido di ferro nero (E 172)

Glicole propilenico

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il farmaco nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.

6.5 natura e contenuto del contenitore.

Blister perforati monodose (OPA/Al/PVC/Al): 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 98×1, 112×1, 196×1 compresse a rilascio prolungato, in un astuccio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. – Swensweg 5 – 2031 GA Haarlem – Paesi Bassi

8. NUMERO/I DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046036012 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036024 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036036 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036048 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036051 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036063 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036075 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per

Documento reso disponibile da AIFA il 31/12/2019

dose unitaria

046036087 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 28 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036099 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 56 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036101 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036113 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036125 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 112 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036137 – „3 mg compresse a rilascio prolungato“ 196 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036149 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036152 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036164 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 112 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036176 – „6 mg compresse a rilascio prolungato“ 196 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036188 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 30 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036190 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 98 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036202 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 112 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria

046036214 – „9 mg compresse a rilascio prolungato“ 196 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL divisibile per dose unitaria