OZURDEX - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

OZURDEX 700 microgrammi impianto intravitreale in applicatore

2. composizione qualitativa e quantitativa

Un impianto contiene 700 microgrammi di desametasone.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Impianto intravitreale in applicatore.

Dispositivo di iniezione monouso, contenente un impianto a forma di cilindretto, non visibile dall’esterno. L’impianto ha le seguenti misure approssimative: diametro 0,46 mm, lunghezza 6 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

OZURDEX è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

4.2 posologia e modo di somministrazione

OZURDEX deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali.

Posologia

La dose raccomandata è di un impianto di OZURDEX somministrato per via intravitreale nell’occhio interessato. Si sconsiglia la somministrazione simultanea in entrambi gli occhi (vedere paragrafo 4.4).

DME

Per i pazienti trattati con OZURDEX che hanno manifestato una risposta iniziale e che, secondo l’opinione del medico, possono trarre beneficio da un ritrattamento senza essere esposti a rischio significativo, si deve considerare un ulteriore trattamento.

Il ritrattamento può essere effettuato dopo circa 6 mesi, se il paziente presenta riduzione della capacità visiva e/o aumento dello spessore retinico, secondario a edema maculare diabetico ricorrente o a peggioramento dello stesso.

Attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia o sulla sicurezza di somministrazioni ripetute nel DME oltre i 7 impianti.

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RVO e uveite

Se il paziente manifesta una perdita dell’acuità visiva dopo la risposta al trattamento e se, a giudizio del medico, può beneficiare da un ritrattamento senza essere esposto a rischio significativo, si deve considerare un ulteriore trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento non deve essere ripetuto nei pazienti nei quali si verifica e permane un miglioramento della vista. Il trattamento non deve essere ripetuto neanche nei pazienti che mostrano un peggioramento della visione non rallentato da OZURDEX.

Ci sono informazioni limitate sul trattamento ripetuto ad intervalli di tempo inferiori a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).

Per informazioni sui dati di sicurezza attualmente disponibili relativi al trattamento ripetuto per più di 2 volte nell’uveite non infettiva del segmento posteriore e nella Occlusione Venosa Retinica, vedere paragrafo 4.8.

Dopo l’iniezione è necessario monitorare i pazienti, al fine di poter intervenire rapidamente in caso di infezione o di aumento della pressione intraoculare (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (da 65 anni di età)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Insufficienza renale

OZURDEX non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale, comunque per questa popolazione non è necessaria alcuna considerazione particolare.

Insufficienza epatica

OZURDEX non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica, comunque per questa popolazione non è necessaria alcuna considerazione particolare.

Popolazione pediatrica

Non vi sono casi rilevanti di impiego di OZURDEX in pazienti pediatrici con:

La sicurezza e l'efficacia di OZURDEX nell’uveite nella popolazione pediatrica non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

OZURDEX è un impianto intravitreale monouso in applicatore esclusivamente per uso intravitreale. Ogni singolo applicatore può essere utilizzato solo per il trattamento di un singolo occhio.

La procedura di iniezione intravitreale deve essere eseguita in condizioni asettiche controllate comprendenti l’uso di guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente).

Il paziente deve essere istruito ad autosomministrarsi un collirio antimicrobico ad ampio spettro ogni giorno per 3 giorni prima e dopo ciascuna iniezione. Prima dell’iniezione, è necessario disinfettare la superficie oculare, palpebrale e cutanea perioculare (utilizzando ad esempio gocce di soluzione di iodio povidone al 5% sulla congiuntiva come effettuato nelle sperimentazioni cliniche per l’approvazione di OZURDEX) e praticare un’anestesia locale adeguata. Rimuovere la busta dalla scatola e verificare l’assenza di danni (vedere paragrafo 6.6). Quindi aprire la busta in un campo sterile e posizionare con delicatezza l’applicatore su un vassoio sterile. Rimuovere con attenzione il tappo dall’applicatore. Una volta aperta la busta, l’applicatore deve essere utilizzato immediatamente.

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Tenere l’applicatore in una mano e tirare la linguetta di sicurezza. Non girare o flettere la linguetta. Con la parte smussata dell’ago rivolta verso l’alto, inserire l’ago nella sclera per circa 1 mm e dirigerlo verso il centro dell’occhio in camera vitreale fino a portare il manicotto di silicone a contatto con la congiuntiva. Premere lentamente il pulsante di attivazione fino a sentire un chiaro clic. Prima di estrarre l’applicatore dall’occhio, accertarsi che il pulsante di attivazione sia stato premuto a fondo, bloccandosi a livello della superficie dell’applicatore. Rimuovere l’ago nella stessa direzione seguita per inserirlo nell’occhio.

Per le istruzioni relative alla somministrazione dell’impianto intravitreale, vedere il paragrafo 6.6

Immediatamente dopo l’iniezione di OZURDEX, eseguire un’oftalmoscopia indiretta nel quadrante di iniezione per verificare che la procedura d’inserimento dell’impianto sia stata eseguita correttamente. La visualizzazione è possibile nella grande maggioranza dei casi. Qualora l’impianto non sia visibile, utilizzare un bastoncino di cotone sterile per esercitare una leggera pressione nel punto d’iniezione così da riuscire a vedere l’impianto.

Dopo l’iniezione intravitreale, è necessario continuare il trattamento dei pazienti con un antimicrobico ad ampio spettro.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezioni oculari o perioculari attive o sospette, fra le quali la maggior parte delle patologie virali della cornea e della congiuntiva, compresi i casi di cheratite epiteliale da herpes simplex (cheratite dendritica) in corso, vaiolo, varicella, infezione da micobatteri e patologie fungine. Glaucoma avanzato non adeguatamente controllato con il solo uso di medicinali. Occhi afachici con rottura della capsula posteriore del cristallino. Occhi con lente intraoculare per camera anteriore (Anterior Chamber Intraocular Lens, ACIOL), lente intraoculare a fissazione iridea o transclerale e rottura della capsula posteriore del cristallino.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle di OZURDEX, possono essere associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare, aumento della pressione intraoculare e distacco della retina. È necessario utilizzare sempre tecniche di iniezione asettiche appropriate. Inoltre, dopo l’iniezione è necessario monitorare i pazienti, al fine di poter intervenire rapidamente in caso di infezione o di aumento della pressione intraoculare. Il monitoraggio può richiedere un controllo della perfusione della testa del nervo ottico subito dopo l’iniezione, una tonometria entro 30 minuti dall’iniezione e un esame biomicroscopico da due a sette giorni dopo l’iniezione.

Ai pazienti deve essere spiegato di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo che indichi la presenza di una endoftalmite o di uno degli eventi sopra menzionati, ad esempio dolore oculare visione offuscata, ecc. (vedere paragrafo 4.8).

Tutti i pazienti con capsula posteriore del cristallino che presenta lacerazione come quelli con lente per camera posteriore (ad esempio a causa di intervento alla cataratta) e/o quelli che hanno un’ apertura dell’iride nella cavità vitrea (ad esempio a causa di iridectomia) con o senza anamnesi di vitrectomia, sono a rischio di migrazione dell’impianto nella camera anteriore. La migrazione dell’impianto nella camera anteriore può determinare edema corneale. L’edema corneale grave e persistente può progredire fino a richiedere trapianto corneale. Ad eccezione dei pazienti che presentano controindicazioni (vedere paragrafo 4.3), per cui OZURDEX non deve essere utilizzato, OZURDEX deve essere impiegato con cautela e solo dopo aver eseguito un’attenta valutazione del rischio-beneficio. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per consentire una diagnosi ed una gestione precoce della migrazione del dispositivo.

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L’uso di corticosteroidi, incluso OZURDEX, può indurre cataratte (incluse cataratte subcapsulari posteriori), aumento della IOP, glaucoma indotto da steroidi e può provocare infezioni oculari secondarie.

Negli studi clinici sul DME della durata di 3 anni il 59% dei pazienti con occhio fachico in studio trattati con OZURDEX era sottoposto a intervento chirurgico di cataratta nell’occhio in studio (vedere paragrafo 4.8).

Dopo la prima iniezione l’incidenza di cataratta appare maggiore nei pazienti con uveite non infettiva del segmento posteriore rispetto ai pazienti BRVO/CRVO. Negli studi clinici BRVO/CRVO, casi di cataratta sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti fachici che ricevevano una seconda iniezione (vedere paragrafo 4.8). Solo un paziente su 368 ha richiesto un intervento chirurgico di cataratta durante il primo trattamento e tre pazienti su 302 durante il secondo trattamento. Nello studio sull’uveite non infettiva, 1 paziente sui 62 pazienti fachici è stato sottoposto a chirurgia della cataratta dopo una singola iniezione.

La prevalenza di emorragia congiuntivale nei pazienti con uveite non infettiva del segmento posteriore sembra essere maggiore rispetto ai BRVO/CRVO e DME. Ciò può essere attribuibile alla procedura di iniezione intravitreo o all’uso concomitante di corticosteroidi o farmaci antinfiammatori non steroidei topici e/o sistemici. Non è richiesto alcun trattamento in quanto si verifica una risoluzione spontanea.

Come atteso con la somministrazione di steroidi oculari e iniezioni intravitreali, è possibile riscontrare un aumento della pressione intraoculare (IOP). L’aumento della IOP è di regola gestibile con l’uso di farmaci che riducono la IOP (vedere paragrafo 4.8). Tra i pazienti che hanno segnalato casi di aumento della IOP maggiore o uguale a 10 mmHg rispetto al basale, la maggior parte di questi ha mostrato tale aumento tra i 45 e i 60 giorni dopo l’iniezione. Pertanto, è necessario un regolare monitoraggio della IOP, indipendentemente dalla IOP basale, e ogni eventuale aumento dopo l’iniezione deve essere gestito nel modo più opportuno. I pazienti di età inferiore a 45 anni con edema maculare successivo a occlusione della vena retinica o a infiammazione del segmento posteriore dell'occhio causata da uveite non infettiva sono più facilmente soggetti all’aumento della IOP.

Nei pazienti con anamnesi di infezione virale oculare (ad es. herpes simplex), i corticosteroidi devono essere impiegati con cautela e non vanno utilizzati in presenza di herpes simplex oculare attivo.

La sicurezza e l’efficacia di OZURDEX somministrato simultaneamente in entrambi gli occhi non sono ancora state valutate. Per questo motivo si sconsiglia la somministrazione simultanea in entrambi gli occhi.

OZURDEX non è stato studiato in pazienti con edema maculare secondario a RVO con una significativa ischemia retinica. OZURDEX è quindi sconsigliato per questi pazienti.

In studi di Fase 3 un numero limitato di soggetti affetti da diabete di tipo 1 è stato esaminato e la risposta a OZURDEX in tali soggetti non è stata significativamente diversa rispetto a quelli affetti da diabete di tipo 2.

Nello studio di pazienti con RVO la terapia con anticoagulanti è stata usata nel 2% dei pazienti trattati con OZURDEX; in questi pazienti non sono stati segnalati casi di eventi avversi di natura emorragica. Nello studio di pazienti con DME la terapia anticoagulante è stata utilizzata nell’8% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno utilizzato terapia anticoagulante, la frequenza di eventi avversi emorragici è stata simile nel gruppo trattato con OZURDEX rispetto a quello sottoposto a trattamento di simulazione (29% vs 32%). Tra i pazienti che non hanno utilizzato terapia anticoagulante, il 27% dei pazienti trattati con OZURDEX ha riferito eventi avversi emorragici rispetto al 20% di quelli nel gruppo sottoposto a trattamento di simulazione. È stata riferita emorragia vitreale in una percentuale superiore di pazienti trattati con OZURDEX che hanno assunto terapia anticoagulante (11%) rispetto a quelli che non l’avevano ricevuta (6%).

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Medicinali antipiastrinici, come ad esempio clopidogrel, sono stati utilizzati in alcune fasi degli studi clinici fino al 56% dei pazienti. Per i pazienti che hanno utilizzato farmaci concomitanti e antipiastrinici, sono stati riferiti eventi avversi emorragici in una percentuale leggermente superiore di pazienti a cui era stato somministrato OZURDEX (fino al 29%) rispetto al gruppo sottoposto a trattamento di simulazione (fino al 23%), a prescindere dall’indicazione terapeutica o dal numero di trattamenti. L’evento avverso emorragico più comune riferito è stato l’emorragia congiuntivale (fino al 24%).

OZURDEX deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono medicinali anticoagulanti o antipiastrinici.

Disturbi visivi

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riportati disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, considerare di valutare le possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state riportate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

L’assorbimento sistemico è minimo e non sono previste interazioni.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato effetti teratogeni in seguito a somministrazione topica oftalmica (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati relativamente all’uso di desametasone somministrato alle gestanti per via intravitreale. Il trattamento sistemico a lungo termine con glucocorticos­teroidi durante la gravidanza aumenta il rischio di ritardo di crescita intrauterina e di insufficienza surrenalica nel neonato. Quindi, sebbene i livelli sistemici di desametasone negli esseri umani si siano dimostrati bassi, il trattamento intraoculare con OZURDEX non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio giustifichi il potenziale rischio al feto.

Allattamento

Il desametasone viene escreto nel latte materno. A seguito di questa via di somministrazione, e ai conseguenti livelli sistemici, non sono previsti effetti sul bambino. Comunque, OZURDEX non è raccomandato durante l’allattamento, a meno che non sia espressamente necessario.

Fertilità

Non sono disponibili dati in relazione alla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

OZURDEX può alterare moderatamente la capacità di guidare e usare macchinari. Dopo la somministrazione di OZURDEX, i pazienti possono riportare una temporanea riduzione della visione (vedere paragrafo 4.8). Essi devono pertanto evitare di guidare o utilizzare macchinari fino alla scomparsa di questi effetti.

4.8 effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli eventi avversi più comunemente segnalati dopo il trattamento con OZURDEX sono quelli frequentemente osservati con la terapia steroidea oftalmica o con le iniezioni intravitreali (rispettivamente aumento della IOP , formazione di cataratta ed emorragia congiuntivale o vitreale).

Reazioni avverse segnalate meno frequentemente, ma più gravi, includono endoftalmite, retinite necrotizzante, distacco retinico e lacerazione retinica.

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A eccezione della cefalea e dell’emicrania, non sono state identificate reazioni avverse al farmaco sistemiche con l’uso di OZURDEX.

Tabella contenente l’elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse ritenute correlate al trattamento con OZURDEX osservate nelle sperimentazioni cliniche di Fase III (DME, BRVO/CRVO e uveite) e segnalate spontaneamente sono elencate nella tabella seguente secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA, in base alla seguente convenzione:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 , <1/10), non comune (≥1/1.000 , <1/100), raro (≥1/10.000 , <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse

* indica reazioni avverse considerate correlate alla procedura di iniezione intravitreale (la frequenza di queste reazioni avverse è proporzionale al numero di trattamenti somministrati)

in uno studio osservazionale di real world di 24 mesi sul trattamento dell’edema maculare dopo RVO e uveite non infettiva a carico del segmento posteriore dell’occhio questi eventi avversi sono stati riferiti più spesso nei pazienti sottoposti a >2 iniezioni rispetto ai pazienti sottoposti a ≤2 iniezioni; formazione di cataratta (24,7% vs. 17,7%), progressione di cataratta (32,0% vs. 13,1%), emorragia vitreale (6,0% vs. 2,0%) e aumento della IOP (24% vs. 16,6%).

Descrizione di reazioni avverse selezionate Edema maculare diabetico

La sicurezza clinica di OZURDEX nei pazienti affetti da edema maculare diabetico è stata valutata in due studi di Fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso un trattamento di simulazione. In entrambi gli studi è stato randomizzato un totale di 347 pazienti ai quali è stato somministrato OZURDEX, mentre 350 pazienti hanno ricevuto trattamento di simulazione.

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Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante l’intero periodo di studio, nell’occhio in studio di pazienti sottoposti al trattamento con OZURDEX, sono state cataratta e aumento della IOP (vedere di seguito).

Negli studi clinici sul DME della durata di 3 anni, al basale l'87% dei pazienti con occhio fachico in studio trattato con OZURDEX presentava un certo grado di opacizzazione del cristallino/inizio di cataratta. Negli studi di 3 anni, l’incidenza di tutti i tipi di cataratta osservati (ovvero cataratta corticale, cataratta diabetica, cataratta nucleare, cataratta subcapsulare, cataratta lenticolare, cataratta) nei pazienti con un occhio fachico in studio trattati con OZURDEX era del 68% Il 59% dei pazienti con occhio in studio fachico necessitava di intervento chirurgico di cataratta entro la visita finale del 3° anno; la maggior parte eseguiti nel 2° e 3° anno.

La IOP basale media nell’occhio in studio era la stessa in entrambi i gruppi di trattamento (15,3 mmHg). Nel gruppo trattato con OZURDEX, l’aumento medio dalla IOP basale non superava i 3,2 mmHg a tutte le visite, con picco della IOP media alla visita effettuata dopo 1,5 mesi dopo l’iniezione, con il ritorno approssimativamente ai livelli basali entro il 6° mese dopo ciascuna iniezione. Il tasso e l’entità dell’aumento della IOP successivo al trattamento con OZURDEX non sono aumentati con il ripetersi dell’iniezione di OZURDEX.

Il 28% dei pazienti trattati con OZURDEX presentava un aumento della IOP ≥10 mmHg rispetto al basale a una o più visite durante lo studio. Al basale il 3% dei pazienti necessitava di farmaco(i) per la riduzione della IOP. Nel complesso, negli studi a 3 anni , il 42% dei pazienti ha richiesto farmaci per la riduzione della IOP nell’occhio in studio, con la maggior parte dei pazienti che ha necessitato di più di un medicinale. Il picco d’uso (33%) si è verificato durante i primi 12 mesi ed è rimasto simile di anno in anno.

Un totale di 4 pazienti (1%) trattati con OZURDEX è stato sottoposto ad interventi a carico dell’occhio in studio per il trattamento dell’aumento della IOP. Un paziente trattato con OZURDEX ha richiesto intervento chirurgico incisionale (trabeculectomia) per gestire l’aumento della IOP indotto da steroidi, 1 paziente è stato sottoposto a trabeculectomia a causa della formazione di fibrina nella camera anteriore che bloccava il deflusso acquoso determinando un aumento della IOP, 1 paziente è stato sottoposto a iridotomia a causa di glaucoma ad angolo chiuso e 1 paziente è stato sottoposto a iridectomia a causa di intervento di cataratta. Per nessun paziente è stata necessaria la rimozione dell’impianto tramite vitrectomia al fine di controllare la IOP.

BRVO/CRVO

La sicurezza clinica di OZURDEX in pazienti con edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica centrale o di branca è stata valutata in due studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, verso un trattamento di simulazione. Nei due studi di fase III 427 pazienti sono stati randomizzati a ricevere OZURDEX e 426 a ricevere un trattamento di simulazione. In totale, 401 (94%) pazienti randomizzati e trattati con OZURDEX hanno completato il periodo di trattamento iniziale (fino al giorno 180).

In totale, il 47,3% dei pazienti riportava almeno una reazione avversa. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei pazienti che erano stati sottoposti al trattamento con OZURDEX sono state l’aumento della pressione intraoculare (24,0%) e l’emorragia congiuntivale (14,7%).

Il profilo delle reazioni avverse per i pazienti con casi di BRVO è risultato simile a quello osservato per i pazienti con CRVO, sebbene l’incidenza complessiva delle reazioni avverse sia risultata più elevata per il sottogruppo di pazienti con CRVO.

L’aumento della pressione intraoculare (IOP) con OZURDEX raggiunge il picco massimo al giorno 60, per poi tornare ai livelli del basale entro il giorno 180. L’innalzamento della IOP o non ha richiesto trattamenti o è stato gestito con l’uso temporaneo di terapia topica per il controllo della IOP. Durante il periodo di trattamento iniziale, lo 0,7% (3/421) dei pazienti ai quali è stato somministrato OZURDEX ha richiesto procedure di intervento laser o chirurgico per gestire l’elevata IOP nell’occhio studiato, rispetto allo 0,2% (1/423) dei pazienti sottoposti a trattamento di simulazione.

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Il profilo delle reazioni avverse su 341 pazienti analizzati dopo una seconda iniezione di OZURDEX si è rivelato simile a quello osservato con la prima iniezione. In totale, il 54% dei pazienti ha riportato almeno una reazione avversa. L’incidenza dell’aumento di IOP (24,9%) è risultato simile a quello registrato in seguito alla prima iniezione ed è similmente tornato al basale entro il giorno 180. L’incidenza complessiva di cataratta è stata più elevata dopo un anno rispetto ai primi sei mesi.

Uveite

La sicurezza clinica di OZURDEX in pazienti con infiammazione del segmento posteriore dell’occhio causata da uveite non infettiva è stata valutata in uno studio singolo randomizzato, multicentrico, in cieco.

In totale, 77 pazienti sono stati randomizzati per ricevere OZURDEX, e 76 sottoposti a un trattamento di simulazione. In totale, 73 pazienti (95%) randomizzati e trattati con OZURDEX hanno completato lo studio di 26 settimane.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nell’occhio dello studio di pazienti che erano stati sottoposti al trattamento con OZURDEX sono state l’emorragia congiuntivale (30,3%), l’aumento della pressione intraoculare (25,0%) e la cataratta (11,8%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, deve essere controllata la pressione intraoculare e, se ritenuto necessario dal medico, deve essere trattata.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, antinfiammatori Codice ATC: S01BA01

È stato dimostrato che il desametasone, un potente corticosteroide, sopprime l’infiammazione riducendo l’edema, il deposito di fibrina, l’iperpermeabilità capillare e la migrazione fagocitaria della risposta infiammatoria. Il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) è una citochina espressa in concentrazioni crescenti in caso di edema maculare, inoltre è un potente promotore della permeabilità vascolare. È stato dimostrato l’effetto inibente dei corticosteroidi sull’espressione del VEGF. Inoltre i corticosteroidi prevengono il rilascio di prostaglandine, alcune delle quali sono state identificate come mediatori dell’edema maculare cistoide.

Efficacia e sicurezza clinica

Edema maculare diabetico

L’efficacia di OZURDEX è stata valutata in due studi paralleli, multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati verso un trattamento di simulazione, con lo stesso disegno, della durata di 3 anni, che hanno incluso complessivamente 1.048 pazienti (studi 206207–010 e 206207–011). In totale, 351 pazienti sono stati randomizzati a OZURDEX, 347 a desametasone 350 µg e 350 pazienti a trattamento di simulazione.

I pazienti erano eleggibili al ritrattamento se presentavano uno spessore retinico del sottocampo centrale >175 micron rilevato con tomografia a coerenza ottica (OCT) o sulla base della valutazione

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dell’OCT, da parte degli sperimentatori, di una qualsiasi evidenza di residuo di edema retinico caratterizzato da cisti intraretiniche o di una qualsiasi regione con aumentato spessore retinico interno o esterno al sottocampo centrale. I pazienti sono stati sottoposti a un massimo di 7 trattamenti, a intervalli non inferiori a circa 6 mesi.

Una terapia alternativa è stata consentita a discrezione degli sperimentatori, in qualsiasi momento, ma determinava il successivo ritiro dagli studi.

In totale, il 36% dei pazienti trattati con OZURDEX ha interrotto la partecipazione allo studio per diverse ragioni durante lo studio, rispetto al 57% dei pazienti che hanno ricevuto trattamento di simulazione. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati simili per entrambi i gruppi sottoposti a trattamento effettivo e di simulazione (13% vs. 11%). L’interruzione a causa di mancanza di efficacia è stata inferiore nel gruppo trattato con OZURDEX rispetto a quello sottoposto a trattamento di simulazione (7% vs. 24%).

Nelle Tabella 2 sono presentati gli endpoints primari e i principali endpoints secondari degli studi 206207–010 e 011. Il miglioramento della vista nel gruppo trattato con DEX700 era ridotto a causa dalla formazione di cataratta. Il miglioramento della vista si ristabiliva dopo rimozione della cataratta.

Tabella 2. Efficacia negli studi 206207–010 e 20627–011 (popolazione ITT)

Nella tabella 3 sono presentati gli endpoints primari e i principali endpoints secondari per l’analisi aggregata per i pazienti pseudofachici.

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Tabella 3. Efficacia nei pazienti pseudofachici (studi aggregati 206207–010 e 206207–011)

Nella tabella 4 sono presentati gli endpoint primari e i principali endpoint secondari per l’analisi aggregata di pazienti sottoposti a qualsiasi trattamento precedente.

Tabella 4. Efficacia nei pazienti sottoposti a qualsiasi trattamento precedente (studi aggregati 206207–010 e 206207–011)

BRVO/CRVO

L’efficacia di OZURDEX è stata valutata in due studi multicentrici, con lo stesso disegno, in doppio cieco, randomizzati, in parallelo, controllati verso una procedura di simulazione. In totale sono stati arruolati 1.267 pazienti che sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con impianti di desametasone 350 µg o 700 µg o una procedura in simulazione (studi 206207–008 e 206207–009). In totale, 427 pazienti sono stati randomizzati a OZURDEX, 414 a desametasone 350 µg e 426 pazienti con procedura di simulazione.

In base ai risultati dell’analisi aggregata, il trattamento con impianti di OZURDEX ha mostrato rispetto al controllo, un’incidenza superiore statisticamente significativa di responders, (p < 0,001), definiti come pazienti che raggiungevano un miglioramento in BCVA ≥ 15 lettere rispetto al basale 90 giorni dopo l’iniezione di un singolo impianto.

La tabella 5 mostra la percentuale dei pazienti che raggiungevano il parametro di efficacia primaria con un miglioramento in BVCA ≥ 15 lettere rispetto al basale dopo l’iniezione di un singolo impianto. L’efficacia del trattamento è stata riscontrata dalla prima visita di controllo, al giorno 30. L’effetto massimo del trattamento è stato osservato al giorno 60 e la differenza di incidenza dei responders è stata statisticamente significativa per OZURDEX rispetto alla simulazione in tutte le visite di controllo fino a 90 giorni dopo l’iniezione. La percentuale dei responders con un miglioramento ≥ 15 lettere

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rispetto al basale BCVA continuava ad essere maggiore nei pazienti trattati con OZURDEX rispetto a quelli con procedura di simulazione anche al controllo del giorno 180.

nell’occhio in studio (dati aggregati, popolazione ITT)

a Percentuale significativamente maggiore con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione (p < 0,001)

In tutte le visite di controllo, la variazione media in BCVA rispetto al basale è risultata significativamente più elevata con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione.

In ciascuno studio di fase III e nell’analisi aggregata, il tempo necessario per ottenere un miglioramento in BCVA ≥ 15 lettere (tre linee) nelle curve di risposta cumulativa è stato significativamente diverso con OZURDEX rispetto alla procedura di simulazione (p < 0,001); i pazienti trattati con OZURDEX mostravano un miglioramento di 3 linee in BCVA più rapidamente di quelli sottoposti a procedura di simulazione.

OZURDEX si è dimostrato numericamente superiore rispetto alla procedura di simulazione nel prevenire la perdita della vista, come dimostrato dalla minore percentuale di pazienti nel gruppo OZURDEX che hanno riscontrato un peggioramento della vista ≥ 15 lettere durante il periodo di valutazione di 6 mesi.

In ciascuno degli studi di fase III e nell’analisi aggregata, al giorno 90, lo spessore retinico medio è risultato significativamente inferiore, così come la riduzione media rispetto al basale è stata significativamente maggiore, con OZURDEX (-207,9 micron) rispetto alla procedura di simulazione (-95,0 micron) (p < 0,001, dati aggregati). L’efficacia del trattamento valutata in termini di miglioramento in BCVA al giorno 90 è stata in tal modo supportata da questa evidenza anatomica.

Al giorno 180, la riduzione media dello spessore retinico (-119,3 micron) non era significativa rispetto alla procedura di simulazione.

Nella fase di estensione in aperto dello studio di fase III, erano idonei a ricevere un ulteriore trattamento con OZURDEX i pazienti con valori di BCVA < 84 lettere OPPURE uno spessore retinico > 250 micron valutato all’OCT (tomografia a coerenza ottica) per i quali, secondo l’opinione dello sperimentatore, il trattamento non rappresentava un rischio per il paziente.

Dei pazienti trattati nella fase in aperto, il 98% ha ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX da 5 a 7 mesi dopo il trattamento iniziale.

Come per il trattamento iniziale, il picco di risposta è stato osservato al giorno 60 della fase in aperto. Durante l’intera fase in aperto, i tassi di risposta cumulativi sono stati maggiori nei pazienti che hanno ricevuto due iniezioni consecutive di OZURDEX rispetto a quelli che non avevano ricevuto l'iniezione di OZURDEX nella fase iniziale.

Se confrontata con il primo trattamento, la percentuale di responders ad ogni controllo è stata sempre maggiore dopo il secondo trattamento. Di contro, un ritardo di sei mesi nel trattamento comporta una minore percentuale di responders in tutte le visite di controllo durante la fase in aperto rispetto al numero di pazienti che hanno ricevuto una seconda iniezione di OZURDEX.

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Uveite

L’efficacia clinica di OZURDEX è stata valutata in uno studio singolo randomizzato, multicentrico, in cieco per il trattamento dell'infiammazione del segmento posteriore dell’occhio in pazienti adulti con uveite.

In totale, 229 pazienti sono stati randomizzati per ricevere l’impianto di 350 µg o 700 µg di desametasone o la procedura di simulazione. Di questi, un totale di 77 pazienti è stato randomizzato a ricevere OZURDEX, 76 desametasone 350 µg e 76 pazienti sono stati sottoposti a procedura di simulazione. In totale, il 95% dei pazienti ha completato lo studio di 26 settimane.

La proporzione di pazienti con un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a 0 nell’occhio dello studio alla settimana 8 (endpoint primario) è stato 4 volte superiore con OZURDEX (46,8%) rispetto alla procedura di simulazione (11,8%), p < 0,001. La superiorità statistica è stata mantenuta fino alla settimana 26 inclusa (p ≤ 0,014) come illustrato nella tabella 6.

Le curve della percentuale di risposta cumulativa (tempo fino al raggiungimento di un punteggio di opacizzazione del vitreo pari a 0) sono state significativamente diverse per il gruppo di OZURDEX rispetto al gruppo della procedura di simulazione (p < 0,001), con i pazienti che ricevevano desametasone che hanno dimostrato una risposta al trattamento precoce e maggiore.

La riduzione dell’opacizzazione del vitreo è stata accompagnata da un miglioramento dell’acuità visiva. La proporzione di pazienti con un miglioramento di almeno 15 lettere dal BCVA basale nell’occhio dello studio alla settimana 8 è stato più di 6 volte superiore con OZURDEX (42,9%) rispetto alla procedura di simulazione (6,6%), p < 0,001. La superiorità statistica è stata raggiunta alla settimana 3 e mantenuta fino alla settimana 26 inclusa (p ≤ 0,001) come illustrato nella tabella 6.

La percentuale di pazienti che ha richiesto farmaci aggiuntivi durante il periodo dal basale alla settimana 8 è stata circa 3 volte inferiore con OZURDEX (7,8%) rispetto alla simulazione (22,4%), p = 0,012.

miglioramento ≥ 15 lettere rispetto alla migliore acuità visiva corretta basale nell’occhio in studio (popolazione ITT)

ap < 0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi sul trattamento dell’occlusione vascolare retinica e anche dell’edema maculare diabetico con OZURDEX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).

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5.2 proprietà farmacocinetiche

In un sottogruppo di 21 pazienti, nei due studi di 6 mesi sull’efficacia in pazienti con RVO, sono state dosate le concentrazioni plasmatiche prima del dosaggio e dopo 7, 30, 60 e 90 giorni dall’iniezione intravitreale di un singolo impianto intravitreale contenente 350 µg o 700 µg di desametasone. Il 95% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 µg e l’86% per il gruppo da 700 µg sono risultati al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). Il valore massimo di concentrazione nel plasma, pari a 0,094 ng/ml, è stato rilevato in un soggetto del gruppo da 700 µg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembra essere in relazione con altri fattori quali l’età, il peso o il sesso dei pazienti.

Le concentrazioni plasmatiche sono state ottenute da un sottogruppo dei pazienti partecipanti ai due studi pivotal sul DME, prima del dosaggio e dopo 1, 7 e 21 giorni e 1,5 e 3 mesi dall’iniezione intravitreale di un singolo impianto intravitreale contenente 350 µg o 700 µg di desametasone. Il 100% dei valori delle concentrazioni plasmatiche di desametasone per il gruppo da 350 µg e il 90% per il gruppo da 700 µg sono risultati al di sotto del limite inferiore di quantificazione (0,05 ng/ml). Il valore massimo di concentrazione nel plasma, pari a 0,102 ng/ml, è stato rilevato in un soggetto del gruppo da 700 µg. La concentrazione di desametasone nel plasma non sembrava essere in relazione con altri fattori quali l’età, il peso corporeo o il sesso dei pazienti.

In uno studio condotto su scimmie della durata di 6 mesi, in seguito a una singola iniezione intravitreale di OZURDEX, il valore Cmax di desametasone nel vitreo era di 100 ng/ml al giorno 42 dopo l’iniezione e di 5,57 ng/ml al giorno 91. Il desametasone era rilevabile nel vitreo per sei mesi dopo l’iniezione. L’ordine dei valori di concentrazione di desametasone era retina > iride > corpo ciliare > vitreo > umor acqueo > plasma.

In uno studio in vitro sul metabolismo, a seguito dell’incubazione per 18 ore di [14C]-desametasone con tessuti umani provenienti da cornea, iride-corpo ciliare, coroide, retina, vitreo e sclera, non sono stati rilevati metaboliti. Ciò è coerente con i risultati ottenuti dagli studi sul metabolismo oculare di conigli e scimmie.

Il desametasone viene infine metabolizzato a lipidi e metaboliti solubili in acqua che possono essere escreti attraverso la bile e l’urina.

La matrice di OZURDEX si degrada lentamente ad acido lattico e acido glicolico attraverso la semplice idrolisi, degradandosi ulteriormente in biossido di carbonio e acqua.

5.3 dati preclinici di sicurezza

In studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a dosaggi considerati sufficientemente in eccesso rispetto alla dose massima per l’uomo, indicando una scarsa rilevanza per l’uso clinico.

Per OZURDEX non sono disponibili dati relativi a mutagenicità, carcinogenicità o tossicità inerente a riproduzione e sviluppo. Il desametasone ha mostrato essere teratogeno in topi e conigli dopo applicazioni topiche oftalmiche.

Nei conigli è stata osservata l’esposizione al desametasone a seguito della diffusione controlaterale nell’occhio sano/non trattato dopo l’inserimento di un impianto nella parte posteriore dell’occhio.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Ogni confezione contiene:

Un impianto sterile a rilascio prolungato a forma di cilindretto contenente 700 microgrammi di desametasone, all’interno dell’ago (in acciaio inossidabile) di un applicatore monouso.

L’applicatore consiste in un pistone (in acciaio inossidabile) posto all’interno di un ago in cui si trova l’impianto mantenuto in posizione da un manicotto (in silicone). Il pistone è controllato da una leva posta lateralmente sul corpo dell’applicatore. L’ago è protetto da un tappo, mentre la leva è dotata di linguetta di sicurezza.

L’applicatore contenente l’impianto è confezionato in una busta sigillata contenente una bustina di essiccante.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

OZURDEX è esclusivamente monouso.

Un singolo applicatore può essere utilizzato solo per il trattamento di un singolo occhio.

L’applicatore non deve essere utilizzato se il sigillo della busta contenente l’applicatore è danneggiato. Una volta aperta la busta, l’applicatore deve essere utilizzato immediatamente.

1) Tenere l’asse lungo dell’applicatore parallelo al limbus.

2) Appoggiare l’ago dell’applicatore alla sclera, tenendolo in posizione obliqua e con la parte smussata rivolta verso l’alto. Spingere la punta dell’ago nella sclera per circa 1 mm, tenendo l’ago parallelo al limbus.

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3) Dirigere l’ago verso il centro dell’occhio nella cavità vitreale. Questa procedura creerà un tunnel sclerale. Procedere fino a far entrare l’ago in camera vitrea. Non spingere l’ago oltre al punto in cui il manicotto in silicone entra in contatto con la congiuntiva.

4)

Premere lentamente il pulsante di attivazione fino a sentire un “click”.

Prima di estrarre l’applicatore dall’occhio, accertarsi che il pulsante di attivazione sia stato premuto a fondo, bloccandosi a livello della superficie dell’applicatore.

5)

Rimuovere l’applicatore nella stessa direzione seguita per inserirlo nell’occhio.

6)

Smaltire l'applicatore in modo sicuro subito dopo il trattamento. OZURDEX è un applicatore solo monouso.

Il medicinale non locale vigente.

e i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa

7. TITOLARE D L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road,

Co. Mayo

Westport

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/638/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 27/07/2010

Data dell’ultimo rinnovo: 23/03/2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, all’indirizzo

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

18

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport, Co Mayo

Irlanda