OSTEOSTAB - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

OSTEOSTAB 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile

OSTEOSTAB 300 mg/10 ml soluzione per infusione endovenosa

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala contiene:

Principio attivo

Disodio clodronato tetraidrato mg 125 pari a disodio clodronato mg 100

Eccipienti: Sodio bicarbonato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Ogni fiala contiene:

Principio attivo

Disodio clodronato tetraidrato pari a disodio clodronato mg 300

Eccipienti: Sodio bicarbonato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare ed endovenoso

Soluzione per infusione endovenosa

4. informazioni cliniche

4.1. indicazioni terapeutiche

Osteolisi tumorale. Mieloma multiplo, iperparatiroidismo primario.

Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale.

4.2. posologia e modo di somministrazione

Osteolisi tumorale – Mieloma multiplo – Iperparatiroidismo primario

Lo schema posologico deve essere considerato orientativo e può quindi essere adattato alla necessità del singolo paziente.

a ) Fase di attacco

200 – 300 mg/die in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3–8 giorni in relazione all'andamento dei parametri clinici e di laboratorio (calcemia, idrossiprolinu­ria, ecc.)

b ) Fase di mantenimento

100 mg/die per via intramuscolare per 2–3 settimane.

Tali cicli possono essere ripetuti ad intervalli variabili a seconda dell'evoluzione della malattia. La valutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo può utilmente indirizzare i cicli terapeutici.

Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Il Clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con Clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi.

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La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età.

Durante il trattamento endovenoso con OSTEOSTAB deve essere assicurata un’adeguata idratazione.

Si raccomanda di ridurre il dosaggio della somministrazione di clodronato come segue:

Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell’emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. É da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.

Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati.

4.4. avvertenze speciali e precauzioni per l'uso

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.

Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche sezione 4.8).

Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi adattamenti posologici a “Dosaggio e metodo di somministrazione”).

La somministrazione endovenosa di dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate può causare grave danno renale, specialmente se la velocità di infusione è troppo alta.

L’osteonecrosi della mandibola e/o della mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati sia per via endovenosa che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure

Pag. 2 di 8 dentistiche preventive e, durante il trattamento, questi pazienti devono evitare procedure dentarie invasive.

Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o della mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Questo medicinale contiene meno di 23 mg di sodio per dose.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI.

4.5. Interazioni con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione

E’ controindicato l’uso concomitante con altri bisfosfonati.

L’uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), più spesso con diclofenac, è stato associato a disfunzione renale.

A causa dell’aumentato rischio d’ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi.

E’ stato riportato che l’uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell’80%.

Il clodronato forma complessi con cationi bivalenti scarsamente solubili in acqua. Pertanto, il clodronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer).

4.6. fertilità, gravidanza e allattamento

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4.6.1 Fertilità

In studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile.

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del clodronato sulla fertilità dell’uomo. Per l’uso di clodronato in gravidanza e durante l’allattamento, vedi le sezioni 4.6.2 e 4.6.3.

4.6.2 Gravidanza

Sebbene negli animali il clodronato passa attraverso la barriera placentare, non è noto, nell’uomo, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se negli esseri umani il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. OSTEOSTAB non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva.

4.6.3 Allattamento

Nell’uomo non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con OSTEOSTAB, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

4.7. effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Il farmaco non ha effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8. effetti indesiderati

La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.

Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello endovenoso, sebbene possa differire la loro frequenza.

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Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.

Usualmente lievi

Viene usato il più appropriato termine MedDRA per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.

In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o infezione locale (v. anche par. 4.4).

La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi.

In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo.

Durante l’ esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite è stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina. Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi respiratori.

Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedi sezione 4.2 sotto “Infusione endovenosa” capitolo “Pazienti con insufficienza renale”).

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Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.

Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedi anche sezione 4.4). In pazienti che assumono bisfosfonati è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con bisfosfonati. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con bisfosfonati.

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite disponibile all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9. sovradosaggio

Sono stati riportati aumento della creatinina sierica e disfunzione renale con alte dosi di clodronato somministrato per via endovenosa.

È stato riportato un caso di uremia e danno al fegato dopo l’ingestione accidentale di 20.000 mg (50×400 mg) di clodronato.

Il trattamento dell’overdose deve essere sintomatico. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione, e devono essere monitorati la funzionalità renale e il calcio sierico.

5. proprietá farmacologiche

5.1. proprietà farmacodinamiche

Il disodio clodronato appartiene alla categoria dei difosfonati, farmaci in grado di inibire la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Le indagini farmacologiche e cliniche hanno dimostrato il rimarchevole effetto inibitorio del disodio clodronato sul riassorbimento osseo, inibendo l'attività osteoclastica in tutte le condizioni sperimentali e cliniche nelle quali questa risulti esageratamente aumentata. Tra queste condizioni vanno annoverate affezioni di tipo neoplastico quali le metastasi ossee e il mieloma multiplo, endocrinopatie quali l'iperparatiro­idismo primario, nonché le osteopatie metaboliche quali l'osteopenia da immobilizzazione e, in particolar modo, l'osteoporosi postmenopausale.

Di particolare rilievo è risultata inoltre l'efficacia del disodio clodronato nel trattamento delle crisi ipercalcemiche.

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Recenti ricerche hanno dimostrato l'efficacia del farmaco nel ridurre la morbidità scheletrica secondaria a neoplasie maligne, in particolare nel carcinoma mammario.

Rilevante è infine l'effetto antalgico del farmaco nel trattamento del dolore secondario a metastasi ossee, effetto che si instaura fin dai primi giorni di trattamento per via endovenosa. L'uso prolungato del farmaco non induce difetti di mineralizzazione ossea, come confermato da indagini bioptiche.

5.2. proprietà farmacocinetiche

Nel volontario sano o nei pazienti affetti da malattia di Paget o da forme tumorali, il profilo farmacocinetico del clodronato somministrato per via endovenosa è risultato lineare rispetto alla dose. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di clodronato comprese tra 3 e 10 mg/kg, si è osservato che l’area sotto la curva concentrazione plasmatica – tempo aumenta proporzionalmente rispetto alla dose e non ci sono state differenze tra l’emivita di eliminazione, il volume di distribuzione e la clearance totale corporea alle varie dosi. Il volume di distribuzione è risultato di circa 0.25 L/kg, l’emivita di eliminazione plasmatica di circa 2 ore e la clearance totale di circa 7L/h.

In uno studio di somministrazione ripetuta di 300 mg di clodronato al giorno per 5 giorni consecutivi, i picchi plasmatici sono stati raggiunti immediatamente dopo la fine di 3 ore di infusione e dopo 5 giorni la media dei picchi plasmatici di clodronato è risultata pari a circa 6 mg/L.

Alcuni studi hanno indicato che il clodronato per via endovenosa ha una breve fase di distribuzione (t1/2α di circa 0.25 ore) e una cinetica di disposizione lenta (t1/2γ di almeno 12 ore) che suggerisce che parte della dose somministrata rimane nelle ossa ed è eliminata molto lentamente.

I dati sull’escrezione del clodronato dopo somministrazione endovenosa confermano che il 60–80% della dose viene escreta nelle urine in forma immutata e il 5% nelle feci e che il 20% della dose rimane nell’organismo, molto probabilmente nelle ossa, 2–3 giorni dopo la somministrazione endovenosa di clodronato, da cui viene eliminato molto lentamente, come confermato dagli studi sugli animali.

Il legame con le proteine plasmatiche è basso e la frazione libera nel plasma corrisponde al 64%.

Dopo somministrazione intramuscolare nell’animale il clodronato viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche dopo 2 ore sono molto simili a quelle riscontrate dopo somministrazione endovenosa.

Le osservazioni sugli animali sono in accordo con i dati ottenuti sui volontari e sui pazienti.

5.3. dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta del disodiodicloro­metilendifosfo­nato è risultata essere notevolmente bassa. Ratto: DL50 1700 mg/Kg os; 430 mg/Kg e.p.; 65 mg/Kg e.v.

Tossicità cronica: per os nel ratto, fino a 200 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico; per os nel cane, fino a 40 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1. elenco degli eccipienti

Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2. incompatibilità

Incompatibile con soluzioni alcaline o soluzioni ossidanti.

Il clodronato forma complessi con ioni bivalenti e pertanto non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio (es. soluzione di Ringer).

6.3. periodo di validità

2 anni

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6.4. precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5. natura e contenuto del contenitore

Astuccio contenente 12 fiale da 100 mg/3,3 ml di vetro neutro incolore

Astuccio contenente 6 fiale da 300 mg/10 ml di vetro neutro incolore

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Rottapharm S.p.A. – Galleria Unione, 5 – 20122 Milano

8. numero dell'autorizzazione all’ immissione in commercio

Confezione da 12 fiale da 100 mg/3,3 ml AIC 034997015

Confezione da 6 fiale da 300 mg/10 ml AIC 034997027