OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 06/08/2021

1. denominazione del medicinale

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 4,5 mg di ossicodone e naloxone cloridrato diidrato equivalente a 2,5 mg di naloxone cloridrato e 2,25 mg di naloxone.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 16,0 mg di lattosio.

10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 9,0 mg di ossicodone e naloxone cloridrato diidrato equivalente a 5,0 mg di naloxone cloridrato e 4,5 mg di naloxone.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 32,0 mg di lattosio.

20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 18,0 mg di ossicodone e naloxone cloridrato diidrato equivalente a 10,0 mg di naloxone cloridrato e 9,0 mg di naloxone.

40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 40 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 36,0 mg di ossicodone e naloxone cloridrato diidrato equivalente a 20,0 mg di naloxone cloridrato e 18,0 mg di naloxone.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film rotonde, convesse, di colore blu chiaro, con diametro nominale di 6,2 mm.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film ovali, convesse, di colore da bianco a biancastro, della lunghezza nominale di 13,2 mm.

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OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film ovali, convesse, di colore rosa, della lunghezza nominale di 10,2 mm.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

Compresse rivestite con film ovali, convesse, di colore dall’arancione chiaro all’ocra, della lunghezza nominale di 13,2 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con analgesici oppioidi.

Trattamento sintomatico di seconda linea dei pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo idiopatica, da grave a molto grave, dopo il fallimento della terapia dopaminergica.

L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stipsi indotta dall’oppioide, bloccando localmente l’azione dell’ossicodone a livello dei recettori oppioidi dell’intestino.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è indicato negli adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazioneanalgesia

L’efficacia analgesica di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato.

La dose deve essere adeguata in base all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Salvo diversa prescrizione, OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA deve essere somministrato come di seguito indicato:

Adulti

La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi (naïve) è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato a intervalli di 12 ore.

I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA, sulla base della loro precedente esperienza con oppioidi.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 5 mg/2,5 mg va utilizzato per la titolazione della dose, all’inizio della terapia con oppioidi e per un adattamento individuale della dose.

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La dose massima giornaliera di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati precedentemente trattati in modo stabile con una dose giornaliera di mantenimento di ossicodone/naloxone e che ora necessitano di una dose maggiore. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l’opportunità di un aumento del dosaggio in caso di pazienti con funzionalità renale compromessa e di pazienti con lieve danno epatico. Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA, deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato, agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale potrebbe essere compromesso.

Dopo la completa interruzione della terapia con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA, con conseguente passaggio a un altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzione intestinale.

Alcuni pazienti in trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA, secondo uno schema temporale fisso, necessitano di analgesici a rilascio immediato come farmaci “di emergenza”, per il trattamento del dolore episodico intenso. OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è una formulazione a rilascio prolungato e per questo non è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso. Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di “farmaco di emergenza” deve approssimativamente corrispondere a 1/6 dell'equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “farmaci di emergenza” al giorno indica generalmente che la dose di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA richiede un adeguamento verso l’alto. Tale adeguamento deve essere effettuato ogni 1–2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, se necessario, 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato fino a raggiungere la stabilizzazione della dose. L’obiettivo è stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno, che possa mantenere un’adeguata analgesia e che consenta di ricorrere il meno possibile a un farmaco di emergenza per tutto il tempo per cui è necessaria una terapia del dolore.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è assunto a un determinato dosaggio due volte al giorno, secondo uno schema temporale fisso. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera), soggetta a uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla loro situazione di dolore individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico, adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente, deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa.

Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/20mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie anche dosi più alte.

Sindrome delle gambe senza riposo

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è indicato per i pazienti affetti da Sindrome delle Gambe senza Riposo (Restless Legs Syndrome/RLS), da almeno 6 mesi. I

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sintomi della RLS devono essere presenti quotidianamente e durante le ore diurne (per 4 giorni a settimana, o più). OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA deve essere usato dopo il fallimento di precedenti terapie dopaminergiche. Il fallimento del trattamento dopaminergico è definito come una inadeguata risposta iniziale, una risposta che con il tempo è divenuta inadeguata, il manifestarsi di un aumento o di una inaccettabile tollerabilità, nonostante le dosi adeguate. Il precedente trattamento con almeno un farmaco dopaminergico deve avere avuto una durata di almeno 4 settimane. Un periodo più breve può essere considerato accettabile, in caso di inaccettabile tollerabilità con la terapia dopaminergica.

Il dosaggio deve essere adattato alla sensibilità individuale del paziente.

Il trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA di pazienti affetti dalla sindrome delle gambe senza riposo deve essere effettuato sotto la supervisione di medico con esperienza nella gestione della sindrome delle gambe senza riposo.

Se non diversamente prescritto, OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA deve essere somministrato come segue:

Adulti

La dose iniziale è 5 mg/2.5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato ad intervalli di 12 ore.

E’ raccomandata la titolazione della dose su base settimanale, nel caso siano richieste dosi più elevate. Negli studi pilota, la dose media giornaliera era di 20 mg/10 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi giornaliere più elevate fino ad un massimo di 60 mg/30 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno, secondo uno schema temporale fisso. Mentre la somministrazione simmetrica (la stessa dose al mattino e alla sera), soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore), è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in funzione della loro situazione individuale, possono beneficiare della somministrazione asimmetrica del dosaggio, adeguato al singolo paziente. In generale, deve essere somministrata la dose efficace più bassa.

Analgesia / Sindrome delle gambe senza riposo

Pazienti anziani

Come per i giovani adulti, il dosaggio deve essere adattato sulla base dell’intensità del dolore o ai sintomi di RLS e alla sensibilità del singolo paziente.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Uno studio clinico condotto su pazienti con compromissione epatica ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di ossicodone e naloxone sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto a quelle di ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la

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rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone, nei pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministra OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.4). OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Uno studio clinico condotto su pazienti con danno renale, ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche di ossicodone e naloxone sono elevate (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto a quelle di ossicodone. Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone, nei pazienti con danno renale. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministra OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA a pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA viene assunto al dosaggio stabilito due volte al giorno, secondo uno schema temporale fisso.

Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo con sufficiente liquido. Le compresse a rilascio prolungato devono essere deglutite intere, non rotte, masticate o frantumate.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA non deve essere somministrato per periodi superiori a quelli assolutamente necessari. Se, a causa della natura e della gravità della malattia, è necessario un trattamento a lungo termine, è necessario un monitoraggio attento e regolare al fine di stabilire se e in quale misura è necessario un ulteriore trattamento.

Analgesia

Quando il paziente non necessita più di una terapia con oppioidi, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome delle gambe senza riposo

Durante la terapia con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA i pazienti devono essere sottoposti a valutazione clinica almeno ogni tre mesi. Il trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVAdeve essere proseguito solamente se OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA considerato efficace ed il beneficio viene considerato superiore rispetto agli effetti avversi e ai potenziali danni che possono manifestarsi nei pazienti. Prima di proseguire il trattamento per la sindrome delle gambe senza riposo per un

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periodo superiore ad 1 anno, va considerato un regime di “scarico”, attraverso una graduale riduzione di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA per circa una settimana, al fine di stabilire se risulta indicata la prosecuzione del trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA.

Quando un paziente non necessita più della terapia con oppioidi, si raccomanda l’interruzione del trattamento in maniera graduale, per un periodo di circa una settimana, al fine di ridurre il rischio di una sindrome da astinenza (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Informazione addizionale per la sindrome delle gambe senza riposo: Storia di abuso di oppioidi

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il rischio principale causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria.

Deve essere usata cautela nel somministrare OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA a pazienti anziani o infermi, pazienti con ileo paralitico indotto da oppioidi, pazienti con funzione polmonare gravemente compromessa, pazienti con apnee nel sonno, mixedema, ipotiroidismo, malattia di Addison (insufficienza corticosurrenale), psicosi tossica, colelitiasi, ipertrofia prostatica, alcolismo, delirium tremens, pancreatite, ipotensione, ipertensione, malattie cardiovascolari preesistenti, trauma cranico (a causa del rischio di aumento della pressione intracranica), disturbo convulsivo o predisposizione alle convulsioni, o pazienti sottoposti a trattamento con inibitori delle MAO.

Deve essere usata cautela nel trattamento con ossicodone/naloxone dei pazienti affetti contemporaneamente da sindrome delle gambe senza riposo e sindrome delle apnee notturne, a causa di un rischio additivo relativo alla depressione respiratoria. Dati relativi a tale rischio non sono disponibili dal momento che i pazienti con sindrome delle apnee notturne sono stati esclusi dallo studio clinico.

Bisogna inoltre usare cautela nel somministrare OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA a pazienti con compromissione epatica o danno renale lievi. Un attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per i pazienti con compromissione renale grave.

La diarrea può essere considerata come un possibile effetto di naloxone.

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In pazienti sottoposti a trattamento oppioide a lungo termine con dosi più elevate di oppioidi, il passaggio a OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA può inizialmente provocare sintomi di astinenza. Tali pazienti possono richiedere un’attenzione specifica.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA non è indicato per il trattamento dei sintomi di astinenza.

Durante la somministrazione a lungo termine, il paziente può sviluppare tolleranza al medicinale e richiedere dosi più elevate per mantenere l’effetto desiderato. La somministrazione cronica di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA può condurre a dipendenza fisica. A seguito di una brusca interruzione della terapia possono manifestarsi sintomi di astinenza. Se non è più necessario il trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA, può essere consigliabile ridurne gradualmente la dose giornaliera al fine di evitare la sindrome da astinenza (vedere paragrafo 4.2).

Esiste la possibilità di sviluppare dipendenza psicologica agli analgesici oppioidi, incluso OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA. OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA deve essere usato con particolare attenzione nei pazienti con una storia di abuso di alcol e droghe. Ossicodone, da solo, ha un profilo d’abuso simile a quello di altri potenti agonisti oppioidi.

Al fine di non danneggiare la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse a rilascio prolungato, esse devono essere assunte intere e non devono essere rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato dopo averle rotte, masticate o frantumate comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una dose potenzialmente fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9).

I pazienti che hanno sperimentato sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso, non devono guidare e non devono utilizzare macchinari. Inoltre, può essere presa in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa dei possibili effetti additivi, si deve prestare attenzione quando i pazienti assumono altri medicinali sedativi in associazione con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).

L’uso concomitante di alcol ed OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA può aumentare gli effetti indesiderati di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA. L’uso contemporaneo deve essere evitato.

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e l’efficacia di ossicodone/naloxone in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. Pertanto, l’uso nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni va evitato.

Non c’è esperienza clinica in pazienti con cancro associato a carcinomatosi peritoneale o sindrome subocclusiva negli stati avanzati di tumori dell’apparato digerente e pelvici. Pertanto, l’uso di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA in questa popolazione va evitato.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA va evitato per l’uso preoperatorio o entro le prime 12–24 ore post-operatorie. Sulla base del tipo e della entità dell’intervento chirurgico, della procedura anestetica utilizzata, degli altri medicinali contemporaneamente somministrati e della condizione individuale

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del paziente, la tempistica esatta per l’avvio di un trattamento post-operatorio con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA dipende dall’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per ogni singolo paziente.

Deve essere fortemente scoraggiato l’abuso di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA da parte di tossicodipendenti.

L’abuso per via parenterale, intranasale od orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, quali eroina, morfina o metadone, della compressa spezzata, masticata o frantumata può produrre marcati sintomi di astinenza, a causa delle caratteristiche di antagonista del recettore oppioide di naloxone, o intensificare sintomi di astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9).

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è costituito da una doppia matrice polimerica, destinata esclusivamente all’uso orale. Un uso illecito attraverso l’utilizzo di iniezioni per via parenterale dei componenti della compressa a rilascio prolungato (specialmente il talco) possono provocare necrosi del tessuto locale e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali.

La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci.

Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati:

L'uso concomitante di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se viene presa la decisione di prescrivere OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro tutori di essere consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Sistema endocrino

Gli oppioidi, come l'ossicodone cloridrato, possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene o – gonadici. Alcuni cambiamenti che possono essere osservati includono un aumento della prolattina sierica e una diminuzione del cortisolo e del testosterone plasmatici.

Sintomi clinici possono manifestarsi da questi cambiamenti ormonali.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 5 mg/2,5 mg e 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato, contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA 5 mg/2,5 mg e 10 mg/5 mg.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Le sostanze che esercitano un effetto depressivo sul SNC (ad es., altri oppioidi, sedativi, ipnotici, antidepressivi, fenotiazine, neurolettici, antistaminici e antiemetici), possono accentuare l'effetto depressivo sul SNC (ad es., depressione respiratoria) di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA.

L’alcol può aumentare gli effetti farmacodinamici di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA; l’uso contemporaneo deve essere evitato.

Sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’INR (International Normalized Ratio , o valore di Quick o tempo di protrombina), in entrambe le direzioni, quando ossicodone e anticoagulanti cumarinici sono stati assunti contemporaneamente.

Ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso la via del citocromo CYP3A4 e parzialmente attraverso la via del citocromo CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci o alimenti. Il dosaggio di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA potrebbe dover essere modificato di conseguenza.

Gli inibitori di CYP3A4, quali gli antibiotici macrolidi (ad es., claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antimicotici azolici (ad es., ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (ad es., ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo, possono provocare una riduzione della clearance di ossicodone, da cui può derivare un aumento della sua concentrazione plasmatica. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA e una conseguente ri-titolazione.

Gli induttori di CYP3A4 quali rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni, possono indurre il metabolismo di ossicodone e causare un aumento della sua clearance, con conseguente riduzione della sua concentrazione plasmatica. Si consiglia di usare cautela poiché potrebbe essere necessaria una nuova titolazione al fine di ottenere il livello adeguato per il controllo dei sintomi.

Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, quali paroxetina, fluoxetina e chinidina, possono ridurre la clearance di ossicodone, il che può portare a un aumento della sua concentrazione plasmatica. La contemporanea somministrazione di inibitori di CYP2D6 non ha avuto effetti significativi sull’eliminazione di ossicodone e non ha influenzato i suoi effetti farmacodinamici.

La somministrazione concomitante di ossicodone con agenti serotoninergici, quali un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) può causare tossicità da serotonina. I sintomi della tossicità da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (come ad esempio, agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (as esempio, tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad esempio, iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea). L'ossicodone deve essere usato con cautela e potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti che usano tali medicinali

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Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone.

E’ verosimile che a concentrazioni terapeutiche, sia minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.

Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati:

L'uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un additivo effetto depressivo sul SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di ossicodone/naloxone in donne in gravidanza e durante il parto. I dati limitati sull’uso di ossicodone durante la gravidanza negli esseri umani non evidenziano un aumento del rischio di anomalie congenite. Per naloxone, non sono disponibili dati clinici sufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne a naloxone dopo l’uso di ossicodone/naloxone compresse a rilascio prolungato è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2). Sia ossicodone che naloxone passano attraverso la placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati come medicinali singoli non hanno rilevato alcun effetto teratogeno o embriotossico.

La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza, può portare a sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato.

OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici superano i possibili rischi per il feto o per il neonato.

Allattament o

Ossicodone passa nel latte materno. È stato determinato il rapporto di concentrazione latte-plasma che è di 3,4:1 e, pertanto, sono ipotizzabili effetti di ossicodone sul lattante. Non è noto se anche naloxone passi nel latte materno. Comunque, dopo l’uso di ossicodone/naloxone compresse a rilascio prolungato, i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2). Non può essere escluso un rischio per il lattante, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA da parte della madre che allatta. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA.

Fertilità

Non ci sono dati relativi alla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è verosimilmente possibile all’inizio del trattamento con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA, dopo un aumento del dosaggio o una “rotazione” del farmaco e se OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA è somministrato in combinazione con altri agenti depressivi del SNC. I pazienti che si sono stabilizzati con uno specifico dosaggio non richiedono necessariamente misure restrittive. Pertanto, è necessario che i pazienti consultino il medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti trattati con OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno improvviso, devono essere informati di astenersi dal guidare o condurre attività in cui l’alterato livello di vigilanza potrebbe mettere loro stessi o altre persone a rischio di lesioni gravi o di morte (ad es., l’utilizzo di macchinari), finché tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non saranno scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.8 effetti indesiderati

Le seguenti frequenze rappresentano la base per valutare gli effetti indesiderati:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli eventi indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati nel trattamento del dolore

Documento reso disponibile da AIFA il 06/08/2021

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1 particolarmente in persone con disturbi convulsivi o predisposizione alle convulsioni

2 particolarmente in pazienti con precedenti di malattie coronariche

Per il principio attivo ossicodone cloridrato sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati:

A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione respiratoria, miosi, broncospasmo e spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il riflesso della tosse.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/08/2021

Effetti indesiderati nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo

L’elenco sotto riportato riporta le reazioni avverse con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato osservate in uno studio della durata di 12 settimane, randomizzato, controllato con placebo che riguardato un totale di 150 pazienti trattati con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato e 154 pazienti trattati con placebo, con dosaggi giornalieri compresi fra 10 mg/5 mg e 80 mg/40 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Le reazioni avverse da farmaco associate alle compresse a rilascio prolungato di ossicodone /naloxone utilizzate per la terapia del dolore non osservate nello studio sulla popolazione affetta dalla sindrome delle gambe senza riposo, sono state aggiunte con la frequenza “non nota”.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/08/2021

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1 particolarmente in persone con disturbi convulsive o predisposizione alle convulsioni

2 particolarmente in pazienti con precedenti di malattie coronariche

3 aumento di alanina aminotransferasi, aumento di gamma-glutammil-transferasi

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi di intossicazione

A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA può manifestarsi con sintomi indotti da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) o da naloxone (antagonista dei recettori oppioidi).

Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce a stupore, flaccidità muscoloscheletrica, bradicardia e ipotensione. Nei casi più gravi possono verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e insufficienza circolatoria, che possono portare a un esito fatale.

Sono improbabili sintomi di sovradosaggio provocati dal solo naloxone.

Trattamento dell’intossica­zione

I sintomi da astinenza dovuti a un sovradosaggio di naloxone devono essere

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trattati sintomaticamente in un ambiente strettamente controllato.

I sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio da ossicodone possono essere trattati con la somministrazione di antagonisti oppioidi (ad es., naloxone cloridrato 0,4–2 mg per via endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta a intervalli di 2–3 minuti, come richiesto dallo stato clinico. È inoltre possibile procedere con infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di cloruro di sodio allo 0,9% o di destrosio al 5% (0,004 mg/ml di naloxone). L’infusione deve essere somministrata a una velocità corrispondente a quella delle dosi somministrate in precedenza in bolo e in base alla risposta del paziente. Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica.

Se necessario, devono essere attivate misure di supporto (ventilazione artificiale, ossigeno, vasopressori e infusione di liquidi), per gestire lo shock circolatorio che accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il massaggio cardiaco o la defibrillazione. Se necessario, deve essere praticata la ventilazione artificiale. Deve essere mantenuto l’equilibrio di liquidi ed elettroliti.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, oppioidi, alcaloidi naturali dell’oppio, codice ATC: N02AA55

Meccanismo d’azione

Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta di cervello, midollo spinale e organi periferici (ad es., intestino).

Ossicodone agisce come agonista del recettore oppioide e si lega ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario, naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi.

Effetti farmacodinamici

Dopo somministrazione orale, a causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone è inferiore al 3%, quindi un effetto sistemico, clinicamente rilevante, è improbabile. Nell’intestino, a causa dell’effetto di antagonismo competitivo locale di naloxone sugli effetti di ossicodone sul recettore oppioide, naloxone riduce i disturbi sulla funzione intestinale che sono tipici del trattamento con oppioidi.

Efficacia e sicurezza clinica

Sistema endocrino: vedere paragrafo 4.4.

Studi preclinici mostrano effetti diversi degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. Il significato clinico di tali evidenze è sconosciuto. Non è noto se ossicodone, un oppioide semi-sintetico, abbia effetti simili agli oppioidi naturali sul sistema immunitario.

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Analgesia

In uno studio di 12 settimane, condotto in doppio cieco, a gruppi paralleli, su 322 pazienti con stipsi indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone cloridrato-naloxone cloridrato hanno avuto, nell’ultima settimana di trattamento, mediamente, un movimento intestinale extra, completo e spontaneo (senza lassativi), rispetto ai pazienti che hanno continuato a usare dosaggi comparabili di ossicodone cloridrato, compresse a rilascio prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime quattro settimane è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ossicodone-naloxone, rispetto a quello trattato in monoterapia con ossicodone (31% vs. 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili sono stati osservati in uno studio condotto su 265 pazienti non malati di cancro, confrontando dosi giornaliere di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg fino a 80 mg/40 mg con ossicodone cloridrato, in monoterapia, con lo stesso intervallo di dosi.

Sindrome delle gambe senza riposo

In uno studio della durata di 12 settimane, condotto in doppio cieco, 150 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica, di grado da grave a molto grave, dopo randomizzazione, sono stati trattati con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. La sindrome è definita grave con un punteggio della scala IRLS compreso tra 21 e 30, e molto grave con un punteggio compreso fra 31 e 40. I pazienti hanno mostrato, durante l’intero periodo di trattamento, un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo del punteggio medio della scala IRLS, rispetto al placebo, con una diminuzione del punteggio medio IRLS, rispetto al placebo, di 5,9 punti alla 12a settimana (ipotizzando che, per i pazienti, che hanno interrotto lo studio, un effetto simile a quello riscontrato nei soggetti trattati con placebo, e che hanno completato lo studio, rappresenti un approccio particolarmente conservativo). L’efficacia è stata dimostrata fin dalla prima settimana di trattamento. Risultati simili sono stati dimostrati per il miglioramento della gravità dei sintomi (misurata secondo la scala di valutazione RLS-6), della qualità della vita, misurata attraverso apposito questionario (QoL-RLS), della qualità del sonno (misurata mediante l’uso della scala del sonno MOS) e per la proporzione di abbassamento del punteggio IRLS. Durante lo studio, in nessun paziente è stato osservato un peggioramento della sintomatologia.

5.2 proprietà farmacocineticheassorbimento

In seguito a somministrazione orale, ossicodone ha un’alta biodisponibilità assoluta, fino all’87%.

Distribuzione

Una volta assorbito, ossicodone è distribuito in tutto l'organismo. Il 45% circa è legato alle proteine plasmatiche.

Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte materno.

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Biotrasformazione

Ossicodone viene metabolizzato nell’intestino e nel fegato a nor -ossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati. Nor- ossicodone, ossimorfone e nor -ossimorfone, sono prodotti attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone nell’uomo senza influenzare sostanzialmente la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo dei metaboliti all’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante.

Eliminazione

Ossicodone e i suoi metaboliti sono escreti nelle urine e nelle feci.

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa (<3%).

Distribuzione

Naloxone passa nella placenta. Non è noto se naloxone passi anche nel latte materno.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo somministrazione per via parenterale, l’emivita plasmatica è di circa un’ora. La durata d’azione dipende dalla dose e dalla via di somministrazione; l’iniezione intramuscolare produce un effetto più prolungato rispetto alle dosi somministrate per via endovenosa. È metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6β-naloxolo e il suo glucuronide.

Relazioni farmacocinetiche/far­macodinamiche

Le caratteristiche farmacocinetiche di ossicodone di ossicodone/naloxone cloridrato, compresse a rilascio prolungato, sono equivalenti a quelle delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato, somministrate insieme alle compresse a rilascio prolungato di naloxone cloridrato.

Tutti i dosaggi di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA sono intercambiabili.

Dopo la somministrazione orale delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone/naloxone cloridrato, alla massima dose, a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare un’analisi farmacocinetica. Per condurre un’analisi farmacocinetica, viene utilizzato come marcatore surrogato naloxone-3-glucuronide, poiché la sua concentrazione plasmatica è abbastanza elevata da essere misurata.

Nel complesso, in seguito a ingestione di una colazione ad alto tenuto di grassi,

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la biodisponibilità ed il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di ossicodone sono aumentate, in media, rispettivamente, del 16% e del 30%, rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo è stato valutato come clinicamente non rilevante per cui le compresse a rilascio prolungato di ossicodone/naloxone cloridrato possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).

Studi in vitro, sul metabolismo del farmaco, indicano che è improbabile la comparsa di interazioni clinicamente rilevanti riguardanti le compresse a rilascio prolungato di ossicodone/naloxone cloridrato.

Ossicodone

Per l’AUCτ di ossicodone, in media, c'è stato un aumento al 118% (IC 90%: 103, 135) per gli anziani, rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c'è stato un aumento al 114% (IC 90%: 102, 127). Per la Cmin di ossicodone, in media, c'è stato un aumento al 128% (IC 90%: 107, 152).

Naloxone

Per l’AUCτ di naloxone, in media, c'è stato un aumento al 182% (IC 90%: 123, 270) per gli anziani, rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone, in media, c'è stato un aumento al 173% (IC 90%: 107, 280). Per la Cmin di naloxone, in media, c'è stato un aumento al 317% (IC 90%: 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide

Per l’AUCτ di naloxone-3-glucuronide, in media, c'è stato un aumento al 128% (IC 90%: 113, 147) per gli anziani, rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c'è stato un aumento al 127% (IC 90%: 112, 144). Per la Cmin di naloxone-3-glucuronide, in media, c'è stato un aumento al 125% (IC 90%: 105, 148).

Ossicodone

Per l’AUCINF di ossicodone, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, in media, c'è stato, rispettivamente, un aumento al 143% (IC 90%: 111, 184), 319% (IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398), rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone c'è stato, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, in media, rispettivamente, un aumento al 120% (IC 90%: 99, 144), 201% (IC 90%: 166, 242) e 191% (IC 90%: 158, 231), , rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave c'è stato, in media, rispettivamente, un aumento al 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145, 221), rispetto ai volontari sani.

Naloxone

Per l’AUCτ, di naloxone, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, rispettivamente un aumento al 411% (IC 90%: 152, 1112), 11.518% (IC 90%: 4259, 31.149) e 10.666% (IC 90%: 3944,

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28.847), rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, rispettivamente, un aumento al 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (IC 90%: 3148, 8896) e 5252% (IC 90%: 3124, 8830), rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, il t1/2Z e la corrispondente AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCt.

Naloxone-3-glucuronide

Per l’AUCINF di naloxone-3-glucuronide, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, rispettivamente, un aumento al 157% (IC 90%: 89, 279), 128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222), rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, rispettivamente, un aumento al 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC 90%: 84, 166) e una riduzione al 98% (IC 90%: 70, 137), rispetto ai volontari sani. Per t1/2z di naloxone-3-glucuronide, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 117% (IC 90%: 72, 161), una riduzione al 77% (IC 90%: 32, 121) e una riduzione al 94% (IC 90%: 49, 139), rispetto ai volontari sani.

Ossicodone

Per l’AUCINF di ossicodone, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 153% (IC 90%: 130, 182), 166% (IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266), rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 110% (IC 90%: 94, 129), 135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196), rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c’è stato, in media, un aumento al 149%, 123% e 142%, rispetto ai volontari sani.

Naloxone

Per l’AUCτ di naloxone, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 2850% (IC 90%: 369, 22.042), 3910% (IC 90%: 506, 30.243) e 7612% (IC 90%: 984, 58.871), rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 1076% (IC 90%: 154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e 1675% (IC 90%: 240, 11.676), rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, il t1/2Z e la corrispondente AUCinf di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCt. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di caratterizzare pienamente i profili plasmatici di naloxone nei soggetti sani.

Naloxone-3-glucuronide

Per l’AUCINF di naloxone-3-glucuronide, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 220% (IC 90%: 148,

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327), 370% (IC 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781), rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, c'è stato, in media, un aumento al 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151, 271) e 239% (IC 90%: 179, 320), rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, non c’è stato, in media, alcun cambiamento significativo tra i soggetti con danno renale e quelli sani.

Per evitare danni alle proprietà di rilascio prolungato, le compresse di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA non devono essere rotte, frantumate o masticate, in quanto questo porta a un rapido rilascio dei principi attivi. Inoltre, naloxone somministrato per via intranasale ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le proprietà indicano che l’abuso di OSSICODONE E NALOXONE ZENTIVA non avrà l’effetto desiderato. Nei ratti dipendenti da ossicodone, la somministrazione endovenosa di ossicodone cloridrato / naloxone cloridrato nel rapporto di 2:1 ha prodotto sintomi di astinenza.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati relativi a studi sulla tossicità riproduttiva dell’associazione di ossicodone e naloxone.

Studi sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi e femmine, a dosi fino a 8 mg/kg di peso corporeo e non ha indotto malformazioni nei ratti, a dosi fino a 8 mg/kg e nei conigli a dosi di 125 mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando, ai fini della valutazione statistica, sono stati utilizzati singoli feti, è stato osservato un aumento di anomalie nello sviluppo (aumento dell’incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di costole soprannumerarie), correlato con la dose. Quando questi parametri sono stati statisticamente valutati su cucciolate, è risultata aumentata solo l’incidenza delle 27 vertebre pre-sacrali, esclusivamente nel gruppo trattato con 125 mg/kg, una dose che ha prodotto effetti farmacotossici gravi negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, con dosi di 6 mg/kg/die, i pesi corporei F1 sono risultati inferiori rispetto ai pesi corporei del gruppo di controllo, a dosi che hanno ridotto il peso materno e l’assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale, né sugli indici di comportamento e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva con naloxone mostrano che ad alte dosi orali naloxone non è risultato teratogeno e/o embrio/feto-tossico e non influisce sullo sviluppo peri/post-natale.

A dosi molto elevate (800 mg/kg/die), naloxone ha causato un aumento della mortalità dei cuccioli nel periodo immediatamente successivo al parto, a dosaggi che hanno prodotto una significativa tossicità nelle madri (ad es., riduzione del peso corporeo, convulsioni). Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul comportamento.

Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone/naloxone in associazione o con ossicodone come singolo componente. È stato condotto uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della durata di 24 mesi con naloxone, a dosi fino a 100 mg/kg/die. I risultati indicano che naloxone non è carcinogeno in queste condizioni.

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Ossicodone e naloxone come entità singole mostrano, nei tests in vitro, un potenziale clastogenico. Comunque, non sono stati osservati effetti simili nei tests in vivo , anche a dosi tossiche. I risultati indicano che il rischio mutageno di ossicodone/naloxone cloridrato compresse a rilascio prolungato sull’uomo alle concentrazioni terapeutiche può essere escluso con sufficiente certezza.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato

Rivestimento della compressa: Ipromellosa

Macrogol

Talco

Titanio diossido (E171)

Blu brillante FCF (E133)

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Ammonio metacrilato copolimero

Povidone

Talco

Triacetina

Alcool stearilico Magnesio stearato Silice colloidale anidra

10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato

40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Ammonio metacrilato copolimero Povidone

Talco

Triacetina

Alcool stearilico Magnesio stearato Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa: Ipromellosa

Macrogol

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni per le compresse a rilascio prolungato da 40 mg/20 mg e 20 mg/10 mg in blister di PVC/PVDC/PVC-Alu.

10 mg/5 mg

1 anno in blister di PVC/PVDC/PVC-Alu.

2 anni in flacone HDPE.

5 mg/2,5 mg

9 mesi in blister di PVC/PVDC/PVC-Alu.

18 mesi in flacone HDPE.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse a rilascio prolungato sono disponibili in blister a prova di bambino, divisibili per dose unitaria, con apertura a strappo, in PVC/PVDC/PVC-Alu, in confezioni da 10 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 98 × 1 e 100 × 1 oppure in flaconi HDPE con tappo a vite a prova di bambino, in confezioni da 20, 50 e 100.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044192021 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 20×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192033 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192045 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 30×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192058 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192060 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192072 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 60×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192084 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192096 – 5 mg/2,5 mg, compresse a rilascio prolungato. 100×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192730 – 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato. 20 compresse in flacone HDPE

044192742 – 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato. 50 compresse in flacone HDPE

044192755 – 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato. 100 compresse in flacone HDPE

044192197 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 10×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192209 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 20×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192211 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192223 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 30×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192235 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192247 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192250 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 60×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192262 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192274 – 10 mg/5 mg, compresse a rilascio prolungato. 100×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192767 – 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato. 20 compresse in flacone HDPE

044192779 – 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato. 50 compresse in flacone HDPE

044192781 – 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato. 100 compresse in flacone HDPE

044192375 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 10×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 06/08/2021

044192387 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 20×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192399 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192401 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 30×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192413 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192425 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192437 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 60×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192449 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192452 – 20 mg/10 mg, compresse a rilascio prolungato. 100×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192553 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 10×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192565 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 20×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192577 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 28×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192589 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 30×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192591 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 50×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192603 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 56×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192615 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 60×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192627 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 98×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

044192639 – 40 mg/20 mg, compresse a rilascio prolungato. 100×1 compresse in blister PVC/PVDC/PVC/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 ottobre 2018