OPTISON - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

OPTISON 0,19 mg/ml dispersione per preparazione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

OPTISON è costituito da microsfere di albumina umana trattata termicamente, contenenti perflutreno, sospese in una soluzione di albumina umana all'1%.

Concentrazione: microsfere contenenti perflutreno, 5–8 × 108/ml, con diametro medio compreso tra 2,5 e 4,5 micron.

La quantità di perflutreno gassoso in ogni ml di OPTISON è di circa 0,19 mg.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni ml contiene 0,15 mmol (3,45 mg) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Dispersione per preparazione iniettabile.

Soluzione limpida con strato bianco di microsfere nella parte superiore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico.

OPTISON è un mezzo di contrasto per ecocardiografia transpolmonare da utilizzare in pazienti con sospetta o accertata patologia cardiovascolare. Esso permette l'opacizzazione delle cavità cardiache, migliora la definizione del contorno endocardiaco ventricolare sinistro migliorando così la visualizzazione della motilità delle pareti cardiache. OPTISON va utilizzato solamente in pazienti in cui lo studio senza l’uso del contrasto si è dimostrato inconclusivo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

OPTISON va somministrato solo da medici esperti in metodi di diagnosi ecografica.

Prima di somministrare OPTISON, leggere attentamente le istruzioni per l'impiego e la manipolazione contenute nella sezione 6.6.

Questo medicinale è indicato per l'opacizzazione del ventricolo sinistro dopo somministrazione endovenosa. La diagnosi ultrasonografica va eseguita durante l'iniezione di OPTISON poiché l'effetto contrastografico ottimale si ottiene immediatamente dopo la somministrazione.

Posologia

La dose raccomandata è 0,5 ml – 3,0 ml per paziente. In genere la dose di 3,0 ml è sufficiente, ma alcuni pazienti possono richiedere dosi maggiori. La dose totale non deve superare 8,7 ml per paziente. La durata del tempo utile di visualizzazione è di 2,5 – 4,5 minuti per una dose di 0,5 – 3,0 ml.

OPTISON può essere somministrato ripetutamente, ma l’esperienza clinica è limitata.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di OPTISON nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita.

I dati attualmente disponibili sono riportati nel Paragrafo 5.1, ma non è possibile raccomandare alcuna specifica posologia.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertensione polmonare con pressione sistolica arteriosa polmonare > 90 mm Hg.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È stata osservata ipersensibilità. Bisogna quindi prestare particolare attenzione. Si deve predisporre in anticipo un programma di intervento con i farmaci necessari e le apparecchiature disponibili per un intervento immediato nel caso si manifesti una reazione grave.

L'esperienza con OPTISON in pazienti gravemente malati è limitata. Si ha una limitata esperienza clinica sull'uso di OPTISON in pazienti affetti da gravi patologie cardiache, polmonari, renali ed epatiche. Tali patologie includono sindromi di sofferenza respiratoria nell'adulto, l’uso di respirazione artificiale con pressione a fine espirazione positiva, insufficienza cardiaca grave (NYHA IV), endocardite, infarto acuto del miocardio con angina continua o instabile, protesi valvolari cardiache, forme acute di infiammazione sistemica o sepsi, stati di coagulazione iperattiva e/o di tromboembolia recidivante, malattie renali o epatiche in stadio terminale. OPTISON deve essere usato in tali categorie di pazienti solo dopo attenta valutazione, e monitorato continuamente durante e dopo la somministrazione. Altre vie di somministrazione non specificate nel paragrafo 4.2 sopra (ad es. iniezione endocoronarica) non sono raccomandate.

Le misure standard per la prevenzione delle infezioni causate dall'uso di medicinali derivati da plasma o sangue umano prevedono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei plasma pool per la rilevazione di specifici marcatori d'infezione nonché l'inclusione nella produzione di efficaci passaggi finalizzati all'inattivazi­one/eliminazi­one dei virus. Nonostante ciò, quando sono somministrati medicinali derivati da plasma o sangue umano, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò vale anche per i virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni.

Non sono disponibili rapporti relativi alla trasmissione di virus con albumina prodotta secondo le procedure conformi alle specifiche della Farmacopea Europea.

E’ fortemente raccomandato che ad ogni somministrazione di OPTISON, si provveda alla registrazione del nome del paziente e del numero di lotto del prodotto in modo da poter conservare un legame tra il paziente il lotto del prodotto

L'ecocardiografia a contrasto con OPTISON deve essere accompagnata da controllo elettrocardio­grafico.

Negli studi su animali, l'utilizzo di mezzi di contrasto ecografico ha evidenziato effetti indesiderati a livello biologico (es. danno alle cellule endoteliali, rottura capillare) a seguito dell'interazione con il fascio di ultrasuono. Sebbene nell'uomo questi effetti indesiderati a livello biologico non siano stati riportati, si raccomanda l'uso di un basso indice meccanico e acquisizione telediastolica.

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Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza d'impiego in pazienti minori di 18 anni non sono state studiate.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione.

L'uso durante anestesia con alotano e ossigeno non è stato studiato.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La sicurezza di OPTISON durante la gravidanza non è stata determinata. In coniglie gravide esposte a dosi giornaliere di 2,5 ml/kg (circa 15 volte la massima dose clinica raccomandata) durante l'organogenesi, furono osservati fenomeni di tossicità materna ed embrio-fetale come la dilatazione, da leggera a forte, dei ventricoli cerebrali negli embrioni di coniglio. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. OPTISON non deve quindi essere utilizzato in gravidanza a meno che i benefici non superino i rischi e che l'uso non sia stato considerato necessario dal medico.

Allattamento

Non è noto se OPTISON venga escreto nel latte materno. Bisogna quindi fare attenzione se si somministra OPTISON a donne che allattano al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Reazioni avverse a OPTISON sono rare e di solito non serie. In generale, la somministrazione di albumina umana può causare transitorie alterazioni del gusto, nausea, rossore, eruzioni cutanee, cefalea, vomito, brividi e febbre. Sono state osservate reazioni anafilattiche dopo la somministrazione di prodotti a base di albumina umana. Gli eventi avversi riportati in seguito all’uso di OPTISON in studi clinici di fase III nell’uomo sono stati di lieve e moderata entità e si sono risolti completamente.

Negli studi clinici con OPTISON, gli effetti indesiderati sono stati riportati come eventi avversi con le frequenze riportate nella tabella seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Frequenza

Patologie del sistema emolinfopoietico

Eosinofilia

Non comune

Patologie del sistema nervoso

Disgeusia (alterazione del gusto), cefalea

Tinnito, vertigine, parestesia

Comune

Raro

Patologie dell’occhio

Disturbi visivi

Non nota*

Patologie cardiache

Tachicardia ventricolare

Raro

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dispnea

Non comune

Patologie vascolari

Rossore

Comune

Patologie gastrointestinali

Nausea

Comune

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sensazione di calore

Dolore toracico

Comune

Non comune

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Le reazioni per cui non è possibile indicare una frequenza a causa della mancanza di dati dagli studi

clinici sono state classificate come “Non nota”.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Nella Fase I di sperimentazione clinica ai volontari sani sono stati somministrati fino a 44,0 ml di OPTISON e non è stato riscontrato nessun evento avverso degno di nota.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Mezzo di contrasto per ultrasuoni, codice ATC: V08D A01

Quando utilizzato nella diagnostica ultrasonografica, OPTISON permette l'opacizzazione delle cavità cardiache, migliora la definizione dei contorni endocardiaci, rafforza il segnale Doppler e migliora la visualizzazione della motilità delle pareti cardiache e del flusso sanguigno endocardiaco.

Gli echi ultrasonici dal sangue e dai tessuti biologici molli come quello adiposo e quello muscolare sono generati all'interfaccia dei tessuti a causa di piccole differenze nelle caratteristiche ultrasoniche dei tessuti stessi. Le proprietà ultrasoniche delle microsfere contenenti perflutreno sono molto diverse da quelle dei tessuti molli e danno origine a echi molto intensi.

L'OPTISON è costituito da microsfere contenenti perflutreno. Le microsfere hanno un diametro medio di 2,5 – 4,5 micron ed una concentrazione di 5 – 8 × 108 microsfere / ml. Le microsfere in questo intervallo di dimensioni contribuiscono all'effetto contrastografico generando forti echi.

Poiché OPTISON è costituito da microsfere stabili ed abbastanza piccole per un passaggio transpolmonare, esso produrrà anche intensi echi nelle cavità cardiache sinistre.

A causa della complessa relazione tra la concentrazione delle microsfere ed il segnale ultrasonico, dell’elaborazione dei segnali da parte dell'apparecchio ecografico e del fatto che ogni individuo risponde diversamente a causa della variabilità della funzionalità cardiaca e polmonare, non si può definire una stretta relazione dose/risposta. La dose di OPTISON dovrà quindi essere adattata individualmente, sebbene studi clinici abbiano dimostrato che una dose iniziale di 0,5 – 3,0 ml per paziente può essere consigliata per l'opacizzazione del cuore sinistro. Dosi superiori producono un contrasto più intenso e di maggiore durata. Alla dose consigliata, la durata dell’effetto contrastografico è sufficiente per eseguire un esame ecocardiografico completo compresa una valutazione Doppler.

Utilizzare la dose più bassa per una adeguata opacizzazione delle cavità poiché dosi più elevate producono degli effetti di blocco delle immagini che possono mascherare informazioni importanti.

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In due studi non controllati su un numero totale di 42 bambini e adolescenti d’età compresa tra 8 mesi e 19 anni, il profilo di sicurezza si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti. Le dosi somministrate in uno studio sono state di 0,2 ml nei soggetti di peso superiore a 25 kg e di 0,1 ml nei soggetti di peso inferiore a 25 kg., mentre nell’altro studio le dosi sono state di 0,5 ml al di sopra dei 20 kg e di 0,3 ml al di sotto dei 20 kg. La somministrazione è avvenuta tramite iniezione endovenosa periferica in bolo seguita da irrigazione con soluzione fisiologica. Per l’indagine ecografica ci si è avvalsi di un dispositivo a basso indice meccanico.

L’effetto di OPTISON sull’emodinamica polmonare è stato studiato in uno studio prospettico, in aperto a cui hanno partecipato 30 pazienti in attesa di cateterismo dell’arteria polmonare, tra cui 19 con un’elevato valore basale di pressione sistolica in arteria polmonare (PASP) (>35 mmHg; media 70,1±33,0 mmHg; intervallo 36,0–176,0 mmHg) ed 11 con una PASP normale (≤35 mmHg; media 29,3±4,6 mmHg; intervallo 22,0–35,0 mmHg). Sono stati valutati anche i parametri emodinamici sistemici e gli ECG. Non sono state osservate variazioni clinicamente importanti nell’ emodinamica polmonare, nell’ emodinamica sistemica o negli ECG. Questo studio non ha valutato l’effetto di OPTISON nella visualizzazione delle strutture cardiache o polmonari.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Dopo un'iniezione endovenosa da 0,21 fino a 0,33 ml/kg di OPTISON a volontari sani la componente di perflutreno di OPTISON veniva rapidamente e quasi completamente eliminata in meno di 10 minuti con una emivita di eliminazione, principalmente per via polmonare, di 1,3 ± 0,7 min. I livelli di perflutreno rilevati nel sangue dopo tale dosaggio erano troppo bassi e transitori per permettere un'accurata determinazione dei parametri farmacocinetici.

La distribuzione e l'eliminazione delle microsfere di albumina non sono state studiate nell'uomo. Informazioni ottenute da uno studio preclinico sul ratto usando microsfere di albumina marcata con 125I indicano che le microsfere venivano rapidamente eliminate dal circolo e che le microsfere marcate, gli involucri di albumina e lo 125I erano assorbiti principalmente dal fegato. La via principale di eliminazione della radioattività erano le urine. Elevati livelli di radioattività sono stati anche rilevati nei polmoni a lungo nel tempo, circa il 10% della dose totale dopo 40 minuti dalla somministrazione (rispetto a 35% nel fegato).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità acuta e a dosi ripetute e genotossicità. In studi di embriotossicità condotti su conigli fu osservato un aumento significativo del numero di feti con dilatazione dei ventricoli cerebrali (vedere sezione 4.6). In studi di embriotossicità nei ratti tali fenomeni non furono osservati.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Albumina umana

Sodio cloruro

N-acetiltriptofano

Acido caprilico

Sodio idrossido (aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

OPTISON non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali. Si deve usare un'altra siringa.

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6.3 periodo di validità

Flaconcino integro nel confezionamento esterno: 2 anni.

Prodotto finito dopo la perforazione del tappo di gomma: 30 minuti.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in posizione verticale in frigorifero (2 °C – 8 °C).

La conservazione a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per 1 giorno è accettabile.

Non congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcini da 3 ml in vetro tipo I chiusi con tappi di gomma bromobutilica e sigillati con capsule di alluminio a copertura in plastica colorata per apertura a strappo.

OPTISON è fornito in confezioni da 1 flaconcino da 3 ml, o 5 flaconcini da 3 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Come per tutti i prodotti ad uso parenterale, i flaconcini di OPTISON devono essere esaminati visivamente per controllarne l'integrità.

I flaconcini sono per uso singolo. Dopo aver perforato il tappo di gomma bisogna utilizzare il contenuto entro 30 minuti e la quantità inutilizzata va gettata via.

OPTISON nella forma non-risospesa presenta uno strato biancastro di microsfere al di sopra della fase liquida che va risospeso prima dell'uso. Sospensione bianca omogenea dopo la risospensione.

Occorre seguire le seguenti istruzioni:

– Non iniettare soluzioni fredde prese direttamente dal frigorifero.

– Prima di risospendere il prodotto aspettare che il flaconcino abbia raggiunto temperatura ambiente ed esaminare la fase liquida per evidenziare particelle o altri precipitati.

– Inserire una cannula di plastica da 20 G in una grossa vena antecubitale, preferibilmente del braccio destro. Collegare la cannula ad un dispositivo a valvola a tre vie.

– Capovolgere il flaconcino di OPTISON e ruotarlo lentamente per circa tre minuti per risospendere completamente le microsfere.

– La risospensione è completa quando la sospensione è di colore uniforme, bianca-opaca e non si nota materiale sul tappo e sulle superfici del flaconcino.

– Aspirare lentamente OPTISON nella siringa entro un minuto dalla risospensione.

– Squilibri di pressione all'interno del flaconcino vanno evitati, poiché possono causare la

distruzione delle microsfere con perdita dell'effetto contrastografico. Perciò, prima di aspirare la sospensione nella siringa, aprire nel tappo un foro di ventilazione mediante una punta o un ago 18 G sterili. Non iniettare aria nel flaconcino, poiché questa danneggerebbe il prodotto.

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Utilizzare la sospensione entro 30 minuti dall'aspirazione in siringa.

– Se lasciato per qualche tempo inutilizzato nella siringa, OPTISON ha tendenza a separarsi di nuovo, per cui va risospeso prima dell'uso.

– Risospendere le microsfere all'interno della siringa immediatamente prima di iniettarle

mantenendo la siringa orizzontale tra il palmo delle mani e ruotandola rapidamente avanti e indietro per almeno 10 secondi.

– Iniettare la sospensione attraverso la cannula di plastica, non più piccola di 20 G, ad una velocità di iniezione massima di 1,0 ml/s.

Avvertenza: Non utilizzare alcuna altra via di somministrazione eccetto il raccordo a flusso aperto. Se iniettate diversamente le bollicine di OPTISON saranno distrutte.

– Immediatamente prima dell'iniezione è importante esaminare attentamente la siringa per assicurarsi che la sospensione delle microsfere sia completa.

Immediatamente dopo l'iniezione di OPTISON, iniettare 10 ml di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio 50 mg/ml (5%) alla velocità di 1 ml/s.

In alternativa, si può effettuare tale lavaggio per infusione. L'apparecchiatura da fleboclisi va collegata al dispositivo a valvola a tre vie onde iniziare l’infusione endovenosa ad una velocità sufficiente a mantenere il vaso pervio. Immediatamente dopo l'iniezione di OPTISON l’infusione endovenosa va eseguita a flusso più elevato fin quando il contrasto comincia a scomparire dal ventricolo sinistro, dopodiché va ripresa alle condizioni iniziali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 OSLO, Norvegia

8. numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

1 × 3 ml: EU/1/98/065/001

5 × 3 ml: EU/1/98/065/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell' autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 maggio 1998

Data dell’ultimo rinnovo: 12 giugno 2008

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A.

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 Oslo

Norvegia