Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ONDANSETRONE TEVA
1. denominazione del medicinale
Ondansetrone Teva 4 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di ondansetrone come ondansetrone cloridrato diidrato.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 88.8 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Compressa oblunga rivestita con film, di colore giallo, con impressa su un lato la cifra “4” e liscia sull’altro.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Adulti:
L’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).
Popolazione pediatrica:
L’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (CINV) nei bambini di età ≥6 mesi e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV) nei bambini di età ≥1 mese.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Uso orale.
4.2.1. Nausea e Vomito Indotti da Chemioterapia e Radioterapia (CINV e RINV)
Adulti:
Il potenziale emetogeno delle terapie antitumorali varia a seconda delle dosi e delle combinazioni di chemioterapia e radioterapia utilizzate. La via di somministrazione ed il regime posologicodevono essere determinate dalla gravità emetogena.
Per i pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o endovenosa.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Per la maggior parte dei pazienti che ricevono chemioterapia o radioterapia emetogena, l’ondansetrone 8 mg deve essere somministrato per iniezione endovenosa lenta o per infusione endovenosa di breve durata nell’arco dei 15 minuti immediatamente precedenti il trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore.
La dose orale raccomandata è di 8 mg 1–2 ore prima del trattamento, seguiti da 8 mg dopo 12 ore.
Per prevenire un’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale a base di ondansetrone deve essere protratto per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di terapia.
La dose orale raccomandata è di 8 mg da assumere due volte al giorno.
Per i pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, ad es. cisplatino ad alto dosaggio, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa.
La dose orale raccomandata è di 24 mg da assumere con desametasone sodio fosfato 12 mg per via orale, da 1 a 2 ore prima del trattamento.
Per prevenire un’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale a base di ondansetrone deve essere protratto per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di terapia.
La dose orale raccomandata è di 8 mg da assumere due volte al giorno.
Nausea e Vomito indotto da chemioterapia (CINV) nei bambini di età ≥ 6 mesi e negli adolescenti
La dose per la CINV può essere calcolata sulla base della superficie corporea o del peso – vedere sotto. Negli studi clinici pediatrici, ondansetrone era somministrato attraverso infusione per via IV diluito in un volume da 25 a 50 ml di soluzione salina o con altro fluido per infusione compatibile (vedere istruzioni per l’uso e la manipolazione) e l’infusione non deve durare meno di 15 minuti.
Il dosaggio basato sul peso comporta dosi giornaliere totali superiori a confronto con il dosaggio basato sulla superficie corporea (vedere il paragrafo 4.4).
Ondansetrone per iniezione deve essere diluito in 5% di destrosio o 0,9% di sodio cloruro o altro liquido per infusione compatibile (vedere uso e manipolazione) e l’infusione intravenosa non deve durare meno di 15 minuti.
Non vi sono dati di studi clinici controllati sull’uso dell’ondansetrone nella prevenzione della CINV ritardati o prolungati. Non vi sono dati di studi clinici controllati sull’uso dell’ondansetrone per la nausea e il vomito indotti da radioterapia nei bambini.
Dosaggio basato sulla superficie corporea
L’ondansetrone deve essere somministrato come singola dose endovenosa di 5 mg/m2 immediatamente prima della chemioterapia. La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
La somministrazione per via orale può iniziare dodici ore dopo e può essere protratta per un massimo di 5 giorni (vedere la Tabella 1 sotto).
La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
Tabella 1: dosaggio basato sulla superficie corporea per la chemioterapia – bambini di età ≥ 6 mesi e adolescenti
| Superficie corporea | Giorno 1a,b | Giorni 2–6b |
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 IV 2 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore | 2 mg di sciroppo ogni 12 ore |
| ≥ 0,6 m2 | 5 mg/m2 IV | 4 mg di sciroppo o compressa |
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
| 4 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore | ogni 12 ore | |
| ≥1.2m2 | 5 mg/m2 IV o 8 mg IV con 8 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore | 8 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
b La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
Dosaggio basato sul peso corporeo
Il dosaggio basato sul peso comporta dosi giornaliere totali superiori a confronto con il dosaggio basato sulla superficie corporea (vedere il paragrafo 4.4)
L’ondansetrone deve essere somministrato come singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg immediatamente prima della chemioterapia. La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg. Possono essere somministrate due ulteriori dosi endovenose a intervalli di 4 ore. La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
La somministrazione per via orale può iniziare dodici ore dopo e può essere protratta per un massimo di 5 giorni (vedere la Tabella 2 sotto).
Tabella 2: dosaggio basato sul peso per la chemioterapia – bambini di età > 6 mesi e adolescenti
| Peso | Giorno 1 a,b | Giorni 2–6 b |
| ≤ 10 kg | Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore | 2 mg di sciroppo ogni 12 ore |
| > 10 kg | Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore | 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
b La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
Anziani:
CINV and RINV
L’ondansetrone è ben tollerato dai pazienti nella fascia di età oltre i 65 anni e non richiede alcuna variazione del dosaggio, della frequenza o della via di somministrazione.
Fare riferimento anche al paragrafo 4.2.3 ‘Popolazioni Particolari’.
4.2.2. Nausea e vomito postoperatori (PONV):
Adulti:
Per la prevenzione della PONV: l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o mediante iniezione endovenosa.
L’ondansetrone può essere somministrato in singola dose di 4 mg con iniezione endovenosa lenta al momento dell’induzione dell’anestesia.
Per la prevenzione di PONV, la dose orale raccomandata è 16 mg, somministrata 1 ora prima dell’anestesia.
In alternativa, 8 mg un’ora prima dell’anestesia seguiti da altre due dosi di 8 mg a intervalli di otto ore.
Per il trattamento della PONV stabilizzata si raccomanda la somministrazione per via endovenosa.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Nausea e vomito post-operatorio nei bambini di età ≥ 1 mese e negli adolescenti
Non sono stati condotti studi sull'uso di ondansetron somministrato per via orale per la prevenzione o il trattamento post-operatorio di nausea e vomito (PONV); l’iniezione endovenosa lenta (in non meno di 30 secondi) è raccomandata per questo scopo.
Non ci sono dati sull'uso di ondansetron nel trattamento della PONV in bambini al di sotto dei 2 anni di età
Vi è una limitata esperienza nell’uso di ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV) negli anziani. Tuttavia, l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti nella fascia di età oltre i 65 anni sottoposti a chemioterapia.
Fare riferimento anche al paragrafo 4.2.3 ‘Popolazioni Particolari’.
4.2.3. Popolazioni particolari:
Compromissione della funzione renale
Non è necessaria alcuna variazione del dosaggio giornaliero, della frequenza o della via di somministrazione.
Compromissione della funzione epatica
La clearance di ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica significativamente prolungata nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave. In questi pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.
Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è modificata nei soggetti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina. Pertanto, in tali pazienti, dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli del resto della popolazione. Non sono quindi necessarie variazioni della dose giornaliera o della frequenza della somministrazione.
4.3 controindicazioni
Uso concomitante di apomorfina (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità all’ondansetrone, o ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3 (per esempio, granisetron, dolasetron), o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati in maniera sintomatica e i medici devono prestare particolare attenzione a tali eventi in quanto precursori di reazioni di ipersensibilità.
Ondansetrone prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. lnoltre sono stati segnalati, in fase post-marketing, casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con ondansetrone. In pazienti con sindrome congenita del QT lungo evitare l'uso di ondansetrone. Ondansetrone deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazioni elettrolitiche.
L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica
(incluse alterazione dello stato mentale, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell'uso concomitante di ondansetrone e di altri farmaci serotoninergici (compresi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina/noradrenalina (SNRI)). Se il trattamento concomitante con ondansetrone e altri farmaci serotoninergici e clinicamente giustificato, si consiglia una adeguata osservazione del paziente.
Poiche è noto che ondansetrone aumenta il tempo di transito dell'intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.
Nei pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare un sanguinamento occulto. Pertanto tali pazienti devono essere attentamente seguiti dopo la somministrazione diondansetrone.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici che ricevono l’ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per funzionalità epatica ridotta,
Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV):
se si calcola la dose sulla base del rapporto mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose giornaliera totale sarà superiore a quella che si otterrebbe se si somministrasse una dose singola di 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due diversi regimi posologici non è stata studiata in studi clinici. Dal confronto tra sperimentazioni emerge un’efficacia similare per i due regimi.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non c’è evidenza che ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci di norma somministrati contemporaneamente. Studi specifici hanno dimostrato che non ci sono interazioni quando ondansetrone viene somministrato con alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, alfentanil, morfina, lidocaina, propofol e tiopentale.
Ondansetrone viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo P-450 epatico: CYP3A4, CYP206 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare ondansetrone, l'inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (es. carenza genetica di CYP206) sono normalmente compensate da altri enzimi e deve risultare in piccole o non significative modifiche della clearance totale di ondansetrone o del dosaggio richiesto.
L'utilizzo di ondansetrone con farmaci che prolungano l'intervallo QT può dare luogo ad ulteriore Prolungamento dell’intervallo QT. L'uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (ad es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici (come eritromicina e ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4).
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (inclusi alterazione della stato mentale, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell'uso concomitante di ondansetrone e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI). (Vedere paragrafo 4.4).
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Apomorfina
Sulla base di segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l'uso concomitante di apomorfina è controindicato.
Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: in pazienti trattati con potenti induttori di CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina, e rifampicina), la clearance orale di ondansetrone risultava aumentata e le concentrazioni ematiche di ondansetrone diminuite.
Tramadolo: Dati derivanti da piccoli studi indicano che ondansetrone può ridurre l'effetto analgesico di tramadolo.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamentola sicurezza dell'ondansetrone in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita.
La valutazione degli studi sperimentali nell'animale non indica effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale, sul corso della gestazione e sullo sviluppo peri e post-natale.
Tuttavia, poiché gli studi nell'animale non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, l'uso di ondansetrone in gravidanza non è raccomandato.
Allattamento al seno
I test hanno mostrato che ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetrone non allattino i loro bambini al seno.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
4.8 effetti indesideratile frequenze degli eventi avversi sono elencate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1 / 100 e <1/10), non comune (≥ 1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000, incluse segnalazioni isolate), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Molto comune: cefalea
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Non comune: convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come le reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia)1
Raro: capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida
Raro: disturbi transitori della vista (ad esempio, visione offuscata) in particolare durante la
somministrazione endovenosa
Molto raro: cecità transitoria prevalentemente dopo la somministrazione endovenosa2
Non comune: dolore toracico (con o senza sottoslivellamento del tratto ST), aritmia, bradicardia. Raro:: prolungamento del QTc (inclusa torsione di punta).
Comune: sensazione di calore vampate
Non comune: ipotensione
Non comune: singhiozzo
Comune: stipsi.
Non comune: aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica3
Comune: reazioni locali al sito di iniezione endovenosa
1 Osservate senza evidenza definitiva di postumi clinici persistenti.
2 La maggior parte dei casi di cecità segnalati si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto agenti chemioterapici, con inclusione di cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati ricondotti ad un'origine corticale
3 Questi eventi sono stati riscontrati comunemente nei pazienti in trattamento chemioterapico con cisplatino.
Popolazione pediatrica
Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è stato comparabile a quello osservato negli adulti.
4.9 sovradosaggiol'esperienza di sovradosaggio con ondansetrone è limitata. nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti ai quali erano state somministrate le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). le manifestazioni che sono state segnalate includono disturbi della visione, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio e di secondo grado.
Ondansetrone prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. In caso di sovradosaggio è raccomandato il monitoraggio ECG.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per ondansetrone; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio deve essere somministrata un'appropriata terapia sintomatica e di supporto.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
L'uso dell'ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio con ondansetrone non è raccomandato poiché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell'azione antiemetica dell'ondansetrone stesso.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
L’ondansetrone è un potente antagonista altamente selettivo dei recettori 5HT3. Il suo meccanismo d'azione nel controllo della nausea e del vomito non è ancora ben noto. Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare il rilascio dei 5HT3. nell’intestino tenue, scatenando il riflesso del vomito mediante attivazione delle afferenze vagali attraverso gli stessi recettori 5HT3. L’ondansetrone è in grado di inibire tale riflesso. Inoltre, l’attivazione delle afferenze vagali può determinare un rilascio di 5HT3. nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, il che può favorire l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 situati sui neuroni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. I meccanismi d’azione nella nausea e del vomito postoperatori non sono noti ma possono esservi percorsi comuni alla nausea e al vomito indotti da fattori citotossici.
In uno studio farmaco-psicologico condotto su volontari l’ondansetrone non ha evidenziato un effetto sedativo.
L’ondansetrone non modifica le concentrazioni plasmatiche di prolattina.
Il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei non è stato ancora definito.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito indotti da chemioterapia
L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo dell’emesi e della nausea indotte dalla chemioterapia antitumorale è stata valutata in uno studio in doppio cieco randomizzato, condotto su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (S3AB3006). Nei giorni di chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto ondansetrone 5 mg/m2 per endovena + ondansetrone 4 mg per via orale dopo 8–12 ore oppure ondansetrone 0,45 mg/kg per endovena + placebo per via orale dopo 8–12 ore. Dopo la chemioterapia, entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 per endovena + ondansetrone 4 mg per via orale) e del 41% (0,45 mg/kg per endovena + placebo per via orale). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni.
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (S3AB4003) condotto su 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha dimostrato un controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel:
73% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato per endovena a una dose di 5 mg/m2 e.v. con 2–4 mg di dessametasone per via orale; 71% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato sotto forma di sciroppo a una dose di 8 mg + 2–4 mg di desametasone per via orale nei giorni di chemioterapia.Dopo la chemioterapia, entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni.
L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata valutata in uno studio in aperto, non comparativo, a singolo braccio (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi da 0,15 mg/kg di ondansetrone per endovena, somministrate 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e quindi dopo quattro e otto ore dopo la prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.
Un altro studio in aperto, non comparativo, a un singolo braccio (S3A239) ha valutato l’efficacia di una dose endovenosa da 0,15 mg/kg di ondansetrone, seguita da due dosi orali di ondansetrone da 4 mg per i bambini di età < 12 anni e da 8 mg per i bambini di età ≥ 12 anni (numero totale di bambini n = 28). Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti.
PONV
L’efficacia di una dose singola di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatorio è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 670 bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi (età fetale ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti inclusi sono stati selezionati per essere sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia totale e hanno avuto uno stato ASA ≤ III. Nell’arco di cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia è stata somministrata una dose singola di ondansetrone di 0,1 mg/kg. La proporzione di soggetti che hanno avuto almeno un episodio emetico durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è stata maggiore per i pazienti trattati con il placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto l’ondansetrone (28% vs. 11%, p < 0,0001). Sono stati condotti quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo in 1469 pazienti maschi e femmine (da 2 a 12 anni di età) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere dosi endovenose singole di ondansetrone (0,1 mg/kg per i pazienti pediatrici di peso pari o inferiore a 40 kg, 4 mg per i pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o il placebo (numero di pazienti = 734). Il farmaco in studio è stato somministrato nell’arco di almeno 30 secondi, immediatamente prima o dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone è stato significativamente più efficace del placebo nella prevenzione di nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Prevenzione e trattamento della PONV nei pazienti pediatrici – risposta al trattamento nell’arco di 24 ore
| Studio | Endpoint | Ondansetrone % | Placebo % | Valore P |
| S3A380 | RC | 68 | 39 | ≤ 0,001 |
| S3GT09 | RC | 61 | 35 | ≤ 0,001 |
| S3A381 | RC | 53 | 17 | ≤ 0,001 |
| S3GT11 | Niente nausea | 64 | 51 | 0,004 |
| S3GT11 | Niente emesi | 50 | 47 | 0,004 |
RC = nessun episodio emetico, sollievo o regressione
5.2 proprietà farmacocinetiche
In seguito alla somministrazione orale, ondansetrone è assorbito passivamente e completamente dal tratto gastrointestinale e subisce un metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è pari al 60% circa). Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 30 ng/ml vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose da 8 mg. Per dosi superiori agli 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica dell’ondansetrone con l’aumentare della dose è maggiore rispetto alla media; ciò può riflettere una riduzione nel metabolismo di primo passaggio a dosi orali maggiori. La biodisponibilità, dopo somministrazione orale, è leggermente incrementata dalla presenza di cibo, ma non è influenzata dagli antiacidi. Gli studi condotti su volontari anziani sani hanno evidenziato un lieve aumento dovuto all’età, ma clinicamente non significativo, sia della biodisponibilità orale (65%) sia dell’emivita (5 ore) di ondansetrone. Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità di ondansetrone: le donne presentano una velocità e un’entità maggiore di assorbimento dopo somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (in base al peso corporeo).
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Non esistono differenze dopo somministrazione orale, intramuscolare o endovenosa, nell'emivita, che è di circa 3 ore, e nel volume di distribuzione allo stato stazionario, che è di circa 140 litri. Dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare si ottiene un’uguale esposizione sistemica.
L'infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone, di durata non inferiore a 5 minuti determina concentrazioni plasmatiche di picco di circa 65 ng/ml. Dopo somministrazione intramuscolare di ondansetrone, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco pari a circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione.
L’ondansetrone non è altamente legato alle proteine (70–76%). Non è stata stabilita una correlazione diretta tra le concentrazioni nel plasma e l’effetto antiemetico. L’ondansetrone è eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante il metabolismo epatico attraverso diverse vie enzimatiche. Meno del 5% della dose assorbita viene escreto nelle urine in forma invariata. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo della debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone rimangono invariate a dosi ripetute.
Popolazioni di pazienti speciali
Bambini e adolescenti (di età compresa tra 1 mese e 17 anni)
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n = 19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata per il peso è stata circa del 30% più lenta di quella dei pazienti di età da 5 a 24 mesi (n = 22), ma paragonabile a quella dei pazienti da 3 a 12 anni. L’emivita segnalata nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata in media di 6,7 ore a confronto con le 2,9 ore per i pazienti da 5 a 24 mesi e da 3 a 12 anni. Le differenze dei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi può essere in parte spiegata dalla più elevata percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nella prima infanzia e da un maggiore volume di distribuzione per i farmaci idrosolubili come l’ondansetrone.
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni, sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti per la clearance e il volume di distribuzione dell’ondansetrone sono diminuiti a confronto con i valori di pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in proporzione al peso e a 12 anni di età i valori sono stati prossimi a quelli dei giovani adulti. Quando clearance e volume di distribuzione vengono normalizzati per il peso corporeo, i valori per questi parametri sono stati simili tra le popolazioni dei diversi gruppi di età. L’uso del dosaggio basato sul peso compensa le variazioni correlate all’età ed è efficace nella normalizzazione dell’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
In uno studio su 21 pazienti pediatrici di età compresa fra i 3 e i 12 anni sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance sia del volume di distribuzione di ondansetrone in seguito a una singola somministrazione endovenosa di 2 mg (3–7 anni di età) o 4 mg (8–12 anni) erano ridotti. L’ampiezza della variazione dipendeva dall’età. La clearance era circa 300 ml/min all’età di 12 anni e di 100 ml/min a 3 anni. Il volume di distribuzione era di circa 75 l a 12 anni e di 17 l a 3 anni. L’impiego di un dosaggio sulla base del peso (0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg) compensa tali cambiamenti e costituisce un metodo valido per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
L’analisi farmacocinetica nei pazienti è stata condotta su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di quest’analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone dopo la somministrazione orale o endovenosa nei bambini e negli adolescenti è stata paragonabile a quella degli adulti, ad eccezione dei bambini di età compresa tra 1 e 4 mesi. Il volume è stato correlato all’età ed è stato inferiore negli adulti rispetto a neonati e bambini. La clearance è stata correlata al peso, tuttavia non all’età ad eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi o semplicemente alla variabilità intrinseca dovuta al numero inferiore di soggetti studiati in questo gruppo di età. Poiché i pazienti di meno di 6 mesi di età riceveranno solo una dose singola nella PONV è improbabile che una clearance diminuita sia clinicamente rilevante.
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina di 15–60 ml/min), sia la clearance sistemica sia il volume di distribuzione sono risultati ridotti in seguito a somministrazione endovenosa di ondansetrone, determinando un lieve aumento non clinicamente significativo dell'emivita di eliminazione (5,4 h). Uno studio in pazienti affetti da grave insufficienza renale sottoposti regolarmente a emodialisi ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone (rilevata nei periodi interdialitici) rimane essenzialmente invariata dopo somministrazione endovenosa.
Anziani
Studi condotti su volontari anziani sani hanno evidenziato un lieve aumento, dovuto all’età, sia della biodisponibilità orale (65%) sia dell’emivita (5 ore).
Insufficienza epatica
Dopo somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare nei pazienti con insufficienza epatica grave, la clearance sistemica dell’ondansetrone è risultata marcatamente ridotta con l’emivita di eliminazione prolungata (15–32 h) e una biodisponibilità orale prossima al 100%, dovuta a un metabolismo presistemico ridotto.
5.3 dati preclinici di sicurezza
5.3.1 tossicità acuta:
La tossicità acuta dell’ondansetrone è stata valutata fino a livelli di dosaggio massimo non letale nei ratti (100 mg/kg di peso corporeo per via orale e 15 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa) e nei topi (10 mg/kg di peso corporeo per via orale, 1 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa). In seguito a somministrazione di dosi elevate, è stata osservata compromissione della funzionalità del sistema nervoso centrale, identificata come comportamento anomalo. Questo effetto era dose-limitante.
5.3.2 Tossicità a dosi ripetute:
Sono stati effettuati studi su esemplari di ratti (di età massima di 18 mesi) e di cani (di età massima di 12 mesi). I disturbi comportamentali sono stati osservati solo in seguito a somministrazione di una dose elevata. Nei ratti, è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di alanina-aminotransferasi senza però alcun segno di epatotossicità. Un legame riscontrato a livello di tessuti contenenti melanina e specifici di elastina non si è dimostrato significativo da un punto di vista tossicologico.
Sono stati condotti alcuni studi su esemplari di ratti e cani. Come nel caso della somministrazione per via orale, sono stati rilevati disturbi comportamentali di carattere transitorio. In seguito a somministrazione di dosi elevate, notevolmente superiori rispetto alle dosi terapeutiche impiegate per i soggetti umani, è stato osservato tremore (ratti: 12 mg/kg di peso corporeo; cani; 6,75 mg/kg di peso corporeo). Nei ratti è stato rilevato un piccolo aumento transitorio di alanina-aminotransferasi. Nei cani è stata osservata irritazione locale a livello del sito di iniezione, dose-dipendente, e verificatasi solo alle concentrazioni elevate di 6,75 mg/ml. In seguito all’impiego nei cani di concentrazioni corrispondenti a quelle utilizzate per il trattamento nell’uomo non sono stati osservati casi di irritazione.
5.3.3 Tossicità riproduttiva:
Sono stati condotti studi su esemplari di ratti e conigli con somministrazione per via orale ed endovenosa. Non sono stati rilevati segni di un effetto teratogeno dell’ondansetrone. L’ondansetrone attraversa la placenta di ratti e conigli.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Non sono stati segnalati effetti indesiderati sulla fertilità e sullo sviluppo post-natale. L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti e la proporzione latte/plasma è pari a 5,2.
5.3.4 Mutagenicità:
L’ondansetrone è stato sottoposto a test di mutagenicità approfonditi; non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno.
5.3.5 Carcinogenicità:
Gli studi effettuati nel corso della durata complessiva della vita di ratti (dose massima 10 mg/kg di peso corporeo) e topi (dose massima 30 mg/kg di peso corporeo) non hanno indicato alcun aumento di incidenza tumorale.
5.3.6 Ulteriori studi:
L’ondansetrone in concentrazioni micromolari bloccava i canali del potassio HERG clonato del cuore umano. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Sodio amido glicolato – Tipo A
Cellulosa microcristallina
Amido (di mais) pregelatinizzato
Magnesio stearato
Rivestimento:
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Macrogol 6000
Ferro ossido giallo (E172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente
6.3 Periodo di validità
3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Blister di PVC/PVdC-alluminio trasparenti e bianco-opachi. Confezioni da 2, 4, 5, 6, 10, 15, 30, 50, 100 e 500 compresse.
Confezioni ospedaliere da 10×1 e 50×1 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. –Via Messina, 38 – 20154 Milano
8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
038434015 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 2 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434027 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 4 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434039– „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 5 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434041 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 6 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434054 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434066 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434078 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434080 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434092 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434104 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 500 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al
038434229 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 10×1 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al Confezione Ospedaliera
038434231 – „4 mg Compresse Rivestite Con Film“ 50×1 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al Confezione Ospedaliera
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
25 Novembre 2008
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
1. denominazione del medicinale
Ondansetrone Teva 8 mg compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 8 mg di ondansetrone come ondansetrone cloridrato diidrato.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 177.6 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa oblunga rivestita con film, di colore giallo, con impressa su un lato la cifra “8” e con una linea di incisione sull’altro.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Adulti:
L’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV).
Popolazione pediatrica:
L’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (CINV) nei bambini di età ≥ 6 mesi e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV) nei bambini di età ≥ 1 mese.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Le compresse da 8 mg con linea di incisione non devono essere spezzate per la somministrazione di metà dose.
Uso orale.
4.2.1 Nausea e Vomito Indotti da Chemioterapia e Radioterapia (CINV e RINV)
Adulti:
Il potenziale emetogeno delle terapie antitumorali varia a seconda delle dosi e delle combinazioni di chemioterapia e radioterapia utilizzate. La via di somministrazione ed il regime posologico devono essere determinate dalla gravità ematogena. Chemioterapia e Radioterapia Emetogene :
Per i pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o endovenosa.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Per la maggior parte dei pazienti che ricevono chemioterapia o radioterapia emetogena, l’ondansetrone 8 mg deve essere somministrato per iniezione endovenosa lenta o per infusione endovenosa di breve durata nell’arco dei 15 minuti immediatamente precedenti il trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore.
La dose orale raccomandata è di 8 mg 1–2 ore prima del trattamento, seguiti da 8 mg dopo 12 ore.
Per prevenire un’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale a base di ondansetrone deve essere protratto per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di terapia.
La dose orale raccomandata è di 8 mg da assumere due volte al giorno.
Per i pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, ad es. cisplatino ad alto dosaggio, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa.
La dose orale raccomandata è di 24 mg da assumere con in desametasone sodio fosfato 12 mg per via orale, da 1 a 2 ore prima del trattamento.
Per prevenire un’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale a base di ondansetrone deve essere protratto per un massimo di 5 giorni dopo un ciclo di terapia.
La dose orale raccomandata è di 8 mg da assumere due volte al giorno.
Popolazione pediatrica:
Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) nausea e vomito indotti da chemioterapia nei bambini di età ≥ 6 mesi e negli adolescenti
La dose per la CINV può essere calcolata sulla base della superficie corporea o del peso – vedere sotto. Negli studi clinici pediatrici, ondansetrone deve essere assunto attraverso infusione EV diluito con 25 a 50 ml si soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere istruzioni per l’uso e la manipolazione) e infuso in non meno di 15 minuti. Il dosaggio basato sul peso comporta dosi giornaliere totali superiori a confronto con il dosaggio basato sulla superficie corporea (vedere il paragrafo 4.4).
Ondansetrone per iniezione deve essere diluito in 5% di destrosio o 0,9% sodio cloruro o altri fluidi compatibili (vedere uso e manipolazione) e infuso per via endovenosa in non meno di 15 minuti.
Non vi sono dati di studi clinici controllati sull’uso dell’ondansetrone nella prevenzione della CINV ritardati o prolungati. Non vi sono dati di studi clinici controllati sull’uso dell’ondansetrone per la nausea e il vomito indotti da radioterapia nei bambini.
Dosaggio basato sulla superficie corporea:
L’ondansetrone deve essere somministrato come singola dose endovenosa di 5 mg/m2 immediatamente prima della chemioterapia. La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
La somministrazione per via orale può iniziare dodici ore dopo e può essere protratta per un massimo di 5 giorni (vedere la Tabella 1 sotto).
La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
Tabella 1: dosaggio basato sulla superficie corporea per la chemioterapia – bambini di età ≥ 6 mesi e adolescenti
| Superficie corporea | Giorno 1a,b | Giorni 2–6b |
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 EV 2 mg di sciroppo o compressa | 2 mg di sciroppo ogni 12 ore |
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
| dopo 12 ore | ||
| ≥ 0,6 m2 | 5 mg/m2 EV 4 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore | 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore |
| > 1.2 m2 | 5 mg/m2 EV o 8 mg EV più 8 mg di sciroppo o compressa dopo 12 ore | 8 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
b La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
Dosaggio basato sul peso corporeo
Il dosaggio basato sul peso comporta dosi giornaliere totali superiori a confronto con il dosaggio basato sulla superficie corporea (vedere il paragrafo 4.4)
L’ondansetrone deve essere somministrato come singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg immediatamente prima della chemioterapia. La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg. Possono essere somministrate due ulteriori dosi endovenose a intervalli di 4 ore. La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
La somministrazione per via orale può iniziare dodici ore dopo e può essere protratta per un massimo di 5 giorni (vedere la Tabella 2 sotto).
Tabella 2: dosaggio basato sul peso per la chemioterapia – bambini di età > 6 mesi e adolescenti
| Peso | Giorno 1 a,b | Giorni 2–6 b | |
| ≤ 10 kg | Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore | 2 mg di sciroppo ogni 12 ore | |
| > 10 kg | Fino a 3 dosi di 0,15 mg/kg a intervalli di 4 ore | 4 mg di sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a La dose endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
b La dose giornaliera totale non deve superare la dose per gli adulti di 32 mg.
Anziani:
CINV e RINV
L’ondansetrone è ben tollerato dai pazienti nella fascia di età oltre i 65 anni e non richiede alcuna variazione del dosaggio, della frequenza o della via di somministrazione.
Fare riferimento anche al paragrafo 4.2.3 ‘Popolazioni Particolari’.
4.2.2. Nausea e vomito postoperatori (PONV):
Adulti:
Per la prevenzione della PONV: l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o mediante iniezione endovenosa.
L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg con iniezione endovenosa lenta al momento dell’induzione dell’anestesia.
Per la prevenzione di PONV, la dose orale raccomandata è di 16 mg, somministrata 1 ora prima dell’anestesia.
In alternativa, 8 mg un’ora prima dell’anestesia seguiti da altre due dosi di 8 mg a intervalli di otto ore.
Vi è una esperienza limitata nell’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito postoperatori (PONV) negli anziani. Tuttavia, l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti nella fascia di età oltre i 65 anni sottoposti a chemioterapia.
Fare riferimento anche al paragrafo 4.2.3 ‘Popolazioni Particolari’.
4.2.3 Popolazioni particolari:
Compromissione della funzione renale
Non è necessaria alcuna variazione del dosaggio giornaliero, della frequenza o della via di somministrazione.
Compromissione della funzione epatica
La clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica significativamente prolungata nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave. In questi pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.
Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina L’emivita di eliminazione dell’ondansetronenon è modificata nei soggetti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina. Pertanto, in tali pazienti, dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli del resto della popolazione. Non sono quindi necessarie variazioni della dose giornaliera o della frequenza della somministrazione.
4.3 controindicazioni
Uso concomitante di apomorfina (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità all’ondansetrone, o ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3 (per esempio, granisetron, dolasetron), o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilita in pazienti che hanno presentato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3.
Gli eventi respiratori devono essere trattati in maniera sintomatica e i medici devono prestare particolare attenzione a tali eventi in quanto precursori di reazioni di ipersensibilità.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Ondansetrone prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. Inoltre sono stati segnalati, in fase post-marketing, casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con ondansetrone. In pazienti con sindrome congenita del QT lungo evitare l'uso di ondansetrone. Ondansetrone deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazioni elettrolitiche.
L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica
(incluse alterazione dello stato mentale, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell'uso concomitante di ondansetrone e di altri farmaci serotoninergici (compresi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina/noradrenalina (SNRI)). Se il trattamento concomitante con ondansetron e altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia una adeguata osservazione del paziente
Poiché è noto che ondansetrone aumenta il tempo di transito dell'intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.
Nei pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia adenotonsillare la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare un sanguinamento occulto. Pertanto tali pazienti devono essere attentamente seguiti dopo la somministrazione di ondansetrone.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici che ricevono l’ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere monitorati attentamente per funzionalità epatica ridotta.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV):
se si calcola la dose sulla base del rapporto mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose giornaliera totale sarà superiore a quella che si otterrebbe se si somministrasse una dose singola di 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due diversi regimi posologici non è stata studiata in studi clinici. Dal confronto tra sperimentazioni emerge un’efficacia similare per i due regimi.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non c’è evidenza che ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci di norma somministrati contemporaneamente. Studi specifici hanno dimostrato che non ci sono interazioni quando ondansetrone viene somministrato con alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, alfentanil, morfina, lidocaina, propofol e tiopentale.
Ondansetrone viene metabolizzato da molteplici enzimi del citocromo P-450 epatico: CYP3A4, CYP206 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare ondansetrone, l'inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (es. carenza genetica di CYP206) sono normalmente compensate da altri enzimi e deve risultare in piccole o non significative modifiche della clearance totale di ondansetrone o del dosaggio richiesto
L'utilizzo di ondansetrone con farmaci che prolungano l'intervallo QT può dare luogo ad ulteriore prolungamento dell’intervallo QT. L'uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (ad es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab), antibiotici
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
(come eritromicina e ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4).
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (inclusi alterazione della stato mentale, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) a seguito dell'uso concomitante di ondansetrone e di altri farmaci serotoninergici (compresi gli SSRI e gli SNRI). (Vedere paragrafo 4.4).
Apomorfina
Sulla base di segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l'uso concomitante di apomorfina è controindicato.
Fenitoina, carbamazepina e rifampicina: in pazienti trattaticon potenti induttori di CYP3A4 (es. fenitoina, carbamazepina, e rifampicina),la clearance orale di ondansetrone risultava aumentata e le concentrazioni ematiche di ondansetrone diminuite.
Tramadolo: dati derivanti da piccoli studi indicano che ondansetrone può ridurre l'effetto analgesico di tramadolo..
4.6 fertilità, gravidanza e allattamentola sicurezza dell'ondansetrone in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita.
La valutazione degli studi sperimentali nell'animale non indica effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale, sul corso della gestazione e sullo sviluppo peri e post-natale.
Tuttavia, poiché gli studi nell'animale non sono sempre predittivi della risposta nell'uomo, l'uno di ondansetrone in gravidanza non è raccomandato.
Allattamento al seno:
I test hanno mostrato che ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano. Si raccomanda pertanto che le madri in trattamento con ondansetrone non allattino i loro bambini al seno.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
4.8 effetti indesideratile frequenze degli indesiderati eventi avversi sono elencate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1 /100 e <1/10), non comune
Raro : reazioni di ipersensibilità immediata, talvolta gravi, inclusa anafilassi.
L’anafilassi può essere fatale.
Sono state inoltre osservate reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano manifestato sensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3.
Molto comune: cefalea
Non comune: convulsioni, disturbi del movimento (incluse reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogire e discinesia)1
Raro: capogiri durante la somministrazione endovenosa rapida
Raro: disturbi transitori della vista (ad esempio, visione offuscata) in particolare durante la
somministrazione endovenosa
Molto raro: cecità transitoria prevalentemente dopo la somministrazione endovenosa2
Non comune: dolore toracico (con o senza sottoslivellamento del tratto ST) , aritmia, bradicardia.
Raro:: prolungamento del QTc (inclusa torsione di punta).
Comune: sensazione di calore, vampate
Non comune: ipotensione
Non comune: singhiozzo
Comune: stipsi
Non comune: aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica3
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune: reazioni locali al sito di iniezione endovenosa
1 Osservate senza evidenza definitiva di postumi clinici persistenti.2 La maggior parte dei casi di cecità segnalati si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto agenti chemioterapici, con inclusione di cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati ricondotti ad un'origine corticaleLa
3 Questi eventi sono stati riscontrati comunemente nei pazienti in rattamento chemioterapico con cisplatino.
Popolazione pediatrica
Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è stato comparabile a quello osservato negli adulti.
4.9 Sovradosaggio
L'esperienza di sovradosaggio con ondansetrone è limitata. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti ai quali erano state somministrate le dosi raccomandate(vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni che sono state segnalate includono
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
disturbi della visione, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco atrioventricolare transitorio e di secondo grado.
Ondansetrone prolunga l'intervallo QT in modo dose-dipendente. In caso di sovradosaggio è raccomandato il monitoraggio ECG.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico per ondansetrone; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio deve essere somministrata un'appropriata terapia sintomatica e di supporto.
L'uso dell'ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio con ondansetrone non è raccomandato poiché è improbabile che i pazienti rispondano a causa dell'azione antiemetica dell'ondansetrone stesso.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
L’ondansetrone è un potente antagonista altamente selettivo dei recettori 5HT3. Il suo meccanismo d'azione nel controllo della nausea e del vomito non è ancora ben noto. Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare il rilascio del 5HT3. nell’intestino tenue, scatenando il riflesso del vomito mediante attivazione delle afferenze vagali attraverso gli stessi recettori 5HT3. L’ondansetrone è in grado di inibire tale riflesso. Inoltre, l’attivazione delle afferenzevagali può determinare un rilascio di 5HT3. nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, il che può favorire l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 situati sui neuroni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. I meccanismi d’azione nella nausea e del vomito postoperatori non sono noti ma possono esservi percorsi comuni alla nausea e al vomito indotti da fattori citotossici.
In uno studio farmaco-psicologico condotto su volontari l’ondansetrone non ha evidenziato un effetto sedativo.
L’ondansetrone non modifica le concentrazioni plasmatiche di prolattina.
Il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei non è stato ancora definito.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito indotti da chemioterapia
L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo dell’emesi e della nausea indotte dalla chemioterapia antitumorale è stata valutata in uno studio in doppio cieco randomizzato, condotto su 415 pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni (S3AB3006). Nei giorni di chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto ondansetrone 5 mg/m2 per endovena + ondansetrone 4 mg per via orale dopo 8–12 ore oppure ondansetrone 0,45 mg/kg per endovena + placebo per via orale dopo 8–12 ore. Dopo la chemioterapia, entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 per endovena + ondansetrone 4 mg per via orale) e del 41% (0,45 mg/kg per endovena + placebo per via orale). Dopo la chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (S3AB4003) condotto su 438 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni ha dimostrato un controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel:
73% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato per endovena a una dose di 5 mg/m2 e.v. con 2–4 mg di dessametasone per via orale; 71% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato sotto forma di sciroppo a una dose di 8 mg + 2–4 mg di dessametasone per via orale nei giorni di chemioterapia. Dopo la chemioterapia, entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni.L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età compresa tra 6 e 48 mesi è stata valutata in uno studio in aperto, non comparativo, a singolo braccio (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi da 0,15 mg/kg di ondansetrone per endovena, somministrate 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e quindi dopo quattro e otto ore dopo la prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.
Un altro studio in aperto, non comparativo, a singolo braccio (S3A239) ha valutato l’efficacia di una dose endovenosa da 0,15 mg/kg di ondansetrone, seguita da due dosi orali di ondansetrone da 4 mg per i bambini di età < 12 anni e da 8 mg per i bambini di età ≥ 12 anni (numero totale di bambini n = 28). Il controllo completo dell’emesi è stato ottenuto nel 42% dei pazienti.
PONV
L’efficacia di una dose singola di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatorio è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 670 bambini di età compresa tra 1 e 24 mesi (età fetale ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti inclusi sono stati selezionati per essere sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia totale e hanno avuto uno stato ASA ≤ III. Nell’arco di cinque minuti dopo l’induzione dell’anestesia è stata somministrata una dose singola di ondansetrone di 0,1 mg/kg. La proporzione di soggetti che hanno avuto almeno un episodio emetico durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è stata maggiore per i pazienti trattati con il placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto l’ondansetrone (28% vs. 11%, p < 0,0001). Sono stati condotti quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo in 1469 pazienti maschi e femmine (da 2 a 12 anni di età) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere dosi endovenose singole di ondansetrone (0,1 mg/kg per i pazienti pediatrici di peso pari o inferiore a 40 kg, 4 mg per i pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o il placebo (numero di pazienti = 734). Il farmaco in studio è stato somministrato nell’arco di almeno 30 secondi, immediatamente prima o dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone è stato significativamente più efficace del placebo nella prevenzione di nausea e vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Prevenzione e trattamento della PONV nei pazienti pediatrici – risposta al trattamento nell’arco di 24 ore
| Studio | Endpoint | Ondansetrone % | Placebo % | Valore P |
| S3A380 | RC | 68 | 39 | ≤ 0,001 |
| S3GT09 | RC | 61 | 35 | ≤ 0,001 |
| S3A381 | RC | 53 | 17 | ≤ 0,001 |
| S3GT11 | Niente nausea | 64 | 51 | 0,004 |
| S3GT11 | Niente emesi | 50 | 47 | 0,004 |
RC = nessun episodio emetico, sollievo o regressione
5.2 proprietà farmacocinetiche
In seguito alla somministrazione orale, l’ondansetrone è assorbito passivamente e completamente dal tratto gastrointestinale e subisce un metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è pari al 60% circa). Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 30 ng/ml
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose da 8 mg. Per dosi superiori agli 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica dell’ondansetrone con l’aumentare della dose è maggiore rispetto alla media; ciò può riflettere una riduzione nel metabolismo di primo passaggio a dosi orali maggiori. La biodisponibilità, dopo somministrazione orale, è leggermente incrementata dalla presenza di cibo, ma non è influenzata dagli antiacidi. Gli studi condotti su volontari anziani sani hanno evidenziato un lieve aumento dovuto all’età, ma clinicamente non significativo, sia della biodisponibilità orale (65%) sia dell’emivita (5 ore) dell’ondansetrone. Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità dell’ondansetrone: le donne presentano una velocità e un’entità maggiore di assorbimento dopo somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (in base al peso corporeo).
Non esistono differenze nell'emivita, che è di circa 3 ore, e nel volume di distribuzione allo stato stazionario, che è di circa 140 litri, dopo somministrazione orale, intramuscolare o endovenosa. Dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare si ottiene un’uguale esposizione sistemica.
L'infusione endovenosa di 4 mg dell’ondansetrone, di durata non inferiore a 5 minuti, determina concentrazioni plasmatiche di picco di circa 65 ng/ml. Dopo somministrazione intramuscolare di ondansetrone, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di picco pari a circa 25 ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione.
L’ondansetrone non è altamente legato alle proteine (70–76%) Non è stata stabilita una correlazione diretta tra le concentrazioni nel plasma e l’effetto antiemetico. L’ondansetrone è eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante il metabolismo epatico attraverso diverse vie enzimatiche. Meno del 5% della dose assorbita viene escreto nelle urine in forma invariata. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo della debrisochina) non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone rimangono invariate a dosi ripetute.
Popolazioni di pazienti speciali
Bambini e adolescenti (di età compresa tra 1 mese e 17 anni)
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 mesi (n = 19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata per il peso è stata circa del 30% più lenta di quella dei pazienti di età da 5 a 24 mesi (n = 22), ma paragonabile a quella dei pazienti da 3 a 12 anni. L’emivita segnalata nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi è stata in media di 6,7 ore a confronto con le 2,9 ore per i pazienti da 5 a 24 mesi e da 3 a 12 anni. Le differenze dei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi può essere in parte spiegata dalla più elevata percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nella prima infanzia e da un maggiore volume di distribuzione per i farmaci idrosolubili come l’ondansetrone.
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 anni, sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti per la clearance e il volume di distribuzione dell’ondansetrone sono diminuiti a confronto con i valori di pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in proporzione al peso e a 12 anni di età i valori sono stati prossimi a quelli dei giovani adulti. Quando clearance e volume di distribuzione vengono normalizzati per il peso corporeo, i valori per questi parametri sono stati simili tra le popolazioni dei diversi gruppi di età. L’uso del dosaggio basato sul peso compensa le variazioni correlate all’età ed è efficace nella normalizzazione dell’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
In uno studio su 21 pazienti pediatrici di età compresa fra i 3 e i 12 anni sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance sia del volume di distribuzione dell’ondansetrone in seguito a una singola somministrazione endovenosa di 2 mg (3–7 anni di età) o 4 mg (8–12 anni) erano ridotti. L’ampiezza della variazione dipendeva dall’età. La clearance era circa 300 ml/min all’età di 12 anni e di 100 ml/min a 3 anni. Il volume di distribuzione era di circa 75 l a 12 anni e di 17 l a 3 anni. L’impiego di un dosaggio sulla base del peso (0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg) compensa tali cambiamenti e costituisce un metodo valido per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
L’analisi farmacocinetica nei pazienti è stata condotta su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti chirurgici e volontari sani) di età compresa tra 1 mese e 44 anni dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di quest’analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone dopo la somministrazione orale o endovenosa nei bambini e negli adolescenti è stata paragonabile a quella degli adulti, ad eccezione dei bambini di età compresa tra 1 e 4 mesi. Il volume è stato correlato all’età ed è stato inferiore negli adulti rispetto a neonati e bambini. La clearance è stata correlata al peso, tuttavia non all’età ad eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi o semplicemente alla variabilità intrinseca dovuta al numero inferiore di soggetti studiati in questo gruppo di età. Poiché i pazienti di meno di 6 mesi di età riceveranno solo una dose singola nella PONV è improbabile che una clearance diminuita sia clinicamente rilevante.
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina di 15–60 ml/min), sia la clearance sistemica sia il volume di distribuzione sono risultati ridotti in seguito a somministrazione endovenosa di ondansetrone, determinando un lieve aumento, non clinicamente significativo, dell'emivita di eliminazione (5,4 h). Uno studio su pazienti affetti da grave insufficienza renale sottoposti regolarmente a emodialisi ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone (rilevata nei periodi interdialitici) rimane essenzialmente invariata dopo somministrazione endovenosa.
Anziani
Studi condotti su volontari anziani sani hanno evidenziato un lieve aumento dovuto all’età, sia della biodisponibilità orale (65%) sia dell’emivita (5 ore).
Insufficienza epatica
Dopo somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare nei pazienti con insufficienza epatica grave, la clearance sistemica dell’ondansetrone è risultata marcatamente ridotta con emivita di eliminazione prolungata (15–32 h) e una biodisponibilità orale prossima al 100% dovuta a un metabolismo presistemico ridotto.
5.3 dati preclinici di sicurezza
5.3.1 tossicità acuta:
La tossicità acuta dell’ondansetrone è stata valutata fino a livelli di dosaggio massimo non letale nei ratti (100 mg/kg di peso corporeo per via orale e 15 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa) e nei topi (10 mg/kg di peso corporeo per via orale, 1 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa). In seguito a somministrazione di dosi elevate, è stata osservata compromissione della funzionalità del sistema nervoso centrale, identificata come comportamento anomalo. Questo effetto era dose-limitante.
5.3.2 Tossicità a dosi ripetute:
Sono stati effettuati studi su esemplari di ratti (di età massima di 18 mesi) e di cani (di età massima di 12 mesi). I disturbi comportamentali sono stati osservati solo in seguito a somministrazione di una dose elevata. Nei ratti, è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di alanina-aminotransferasi senza però alcun segno di epatotossicità. Un legame riscontrato a livello di tessuti contenenti melanina e specifici di elastina non si è dimostrato significativo da un punto di vista tossicologico.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Sono stati condotti alcuni studi su esemplari di ratti e cani. Come nel caso della somministrazione per via orale, sono stati rilevati disturbi comportamentali di carattere transitorio. In seguito a somministrazione di dosi elevate, notevolmente superiori rispetto alle dosi terapeutiche impiegate per i soggetti umani, è stato osservato tremore (ratti: 12 mg/kg di peso corporeo; cani; 6,75 mg/kg di peso corporeo). Nei ratti è stato rilevato un piccolo aumento transitorio di alanina-aminotransferasi. Nei cani è stata osservata irritazione locale a livello del sito di iniezione, dose-dipendente, e verificatasi solo alle concentrazioni elevate di 6,75 mg/ml. In seguito all’impiego nei cani di concentrazioni corrispondenti a quelle utilizzate per il trattamento nell’uomo non sono stati osservati casi di irritazione.
5.3.3 Tossicità riproduttiva:
Sono stati condotti studi su esemplari di ratti e conigli con somministrazione per via orale ed endovenosa. Non sono stati rilevati segni di un effetto teratogeno dell’ondansetrone. L’ondansetrone attraversa la placenta di ratti e conigli.
Non sono stati segnalati effetti indesiderati sulla fertilità e sullo sviluppo post-natale. L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti e la proporzione latte/plasma è pari a 5.2.
5.3.4 Mutagenicità:
L’ondansetrone è stato sottoposto a test di mutagenicità approfonditi; non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno.
5.3.5 Carcinogenicità:
Gli studi effettuati nel corso della durata complessiva della vita di ratti (dose massima 10 mg/kg di peso corporeo) e topi (dose massima 30 mg/kg di peso corporeo) non hanno indicato alcun aumento di incidenza tumorale.
5.3.6 Ulteriori studi:
L’ondansetrone, in concentrazioni micromolari, bloccava i canali del potassio HERG clonato del cuore umano. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Sodio amido glicolato – Tipo A
Cellulosa microcristallina
Amido (di mais) pregelatinizzato
Magnesio stearato
Rivestimento:
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Macrogol 6000
Ferro ossido giallo (E172).
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
6.2 incompatibilità
Non pertinente
6.3 periodo di validità
3 anni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Blister di PVC/PVdC-alluminio trasparenti e bianco-opachi.
Confezioni da 2, 4, 5, 6, 9, 10, 15, 18, 50, 100 e 500 compresse.
Confezioni ospedaliere da 10×1 e 50×1 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva Italia S.r.l. –Via Messina, 38 – 20154 Milano
8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio
038434116 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 2 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434128 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 4 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434130 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 5 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434142 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 6 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434155 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 9 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434167 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434179 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434181 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 18 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434193 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434205 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434217 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 500 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al 038434243 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 10×1 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al Confezione Ospedaliera
038434256 – „8 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 50×1 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al Confezione Ospedaliera
9. DATA DELLA
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
25 novembre 2008