NUTROPINAQ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

NutropinAq 10 mg/2ml (30 UI), soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml contiene 5 mg di somatropina*

Una cartuccia contiene 10 mg (30 UI) di somatropina

* La somatropina è un ormone della crescita umano prodotto in Escherichia coli con tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Popolazione pediatrica

– Terapia a lungo termine in bambini affetti da deficit di accrescimento dovuto a insufficiente secrezione di ormone della crescita endogeno.

– Terapia a lungo termine di bambine a partire dai due anni di età affette da deficit di accrescimento associato alla sindrome di Turner.

– Trattamento del deficit staturale in bambini in età prepuberale affetti da insufficienza renale cronica, fino al momento del trapianto di rene.

Popolazione adulta

– Trattamento sostitutivo in pazienti adulti con deficit di ormone della crescita endogeno ad esordio infantile o in età adulta. Il deficit di ormone della crescita deve essere accertato adeguatamente prima di iniziare la terapia.

Negli adulti con deficit di ormone della crescita, la diagnosi deve essere effettuata in funzione dell’eziologia.

Esordio in età adulta : Il paziente deve presentare un deficit di ormone della crescita secondario a malattia dell’ipotalamo o dell’ipofisi, e deve essere stato diagnosticato il deficit concomitante di almeno un altro ormone (ad eccezione della prolattina). Il test per la valutazione del deficit di ormone della crescita non deve essere eseguito fino a quando non venga introdotta una adeguata terapia sostitutiva per le altre carenze ormonali.

Esordio in età infantile : i pazienti che durante l’infanzia hanno presentato deficit di ormone della crescita devono essere nuovamente testati per confermare il deficit di ormone della crescita in età adulta prima di iniziare la terapia sostitutiva con NutropinAq.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La diagnosi e la terapia con somatropina devono essere iniziate e tenute sotto controllo da medici adeguatamente qualificati e con esperienza nella diagnosi e nella gestione di pazienti per i quali esiste l'indicazione terapeutica per l'uso del medicinale.

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Posologia

La posologia e lo schema terapeutico di NutropinAq devono essere adattati alle esigenze di ogni singolo paziente.

Popolazione pediatrica

Deficit staturale dovuto a insufficiente secrezione di ormone della crescita nei bambini: 0,025 – 0,035 mg/kg di peso corporeo, somministrato quotidianamente per via sottocutanea.

La terapia con somatropina nei bambini e negli adolescenti deve continuare fino a quando le loro epifisi sono saldate.

Deficit staturale associato alla sindrome di Turner:

Fino a 0,05 mg/kg di peso corporeo, somministrato quotidianamente per via sottocutanea.

La terapia con somatropina nei bambini e negli adolescenti deve continuare fino a quando le loro epifisi sono saldate.

Deficit staturale associato a insufficienza renale cronica:

Fino a 0,05 mg/kg di peso corporeo, somministrato quotidianamente per via sottocutanea.

La terapia con somatropina nei bambini e negli adolescenti deve continuare fino a quando le loro epifisi sono saldate o fino al momento del trapianto renale.

Popolazione adulta

Deficit di ormone della crescita negli adulti:

All’inizio del trattamento, si consigliano basse dosi di somatropina, 0,15 – 0,3 mg, somministrate quotidianamente mediante iniezioni sottocutanee. Successivamente la dose potrà essere aggiustata gradualmente tenendo conto dei livelli di IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-I). La dose finale consigliata raramente dovrebbe superare 1,0 mg/giorno. In generale deve essere somministrata la minima dose efficace. In pazienti anziani o in sovrappeso, possono essere necessari dosaggi più bassi.

Le donne possono richiedere dosaggi superiori rispetto agli uomini, mentre in alcuni soggetti maschi si può osservare un aumento della sensibilità a IGF-1 nel tempo. Questo vuol dire che esiste il rischio per le donne, specialmente quelle in terapia con estrogeni per via orale, di essere sotto-trattate mentre per gli uomini di essere sovra-trattati.

Metodo di somministrazione

La soluzione iniettabile deve essere somministrata giornalmente per via sottocutanea. Il sito di iniezione deve essere cambiato di volta in volta.

Precauzioni da adottare prima di manipolare o di somministrare il medicinale

NutropinAq viene fornito come una soluzione multi-dose. Dopo la rimozione dal frigorifero, se la soluzione è torbida, il contenuto non deve essere iniettato. Agitare delicatamente. Non agitare con vigore poiché la proteina potrebbe denaturarsi. NutropinAq è destinato ad essere usato solo con la penna Nutropin Aq Pen.

Per le istruzioni per l'uso e la manipolazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. La somatropina non deve essere usata per promuovere la crescita in pazienti con le epifisi saldate.

La somatropina non deve essere utilizzata quando vi sia evidenza di attività tumorale. Tumori intracranici devono essere inattivi e la terapia antitumorale deve essere completata prima di iniziare la

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terapia con ormone della crescita. Il trattamento deve essere interrotto se vi è evidenza di crescita tumorale.

L’ormone della crescita non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti in condizioni critiche derivanti da malattie acute dovute a complicazioni a seguito di intervento chirurgico a cuore aperto o interventi all’addome, traumi accidentali multipli o in caso di insufficienza respiratoria acuta.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

La dose massima giornaliera raccomandata non deve essere superata (vedere paragrafo 4.2).

Neoplasie

In caso di pazienti con precedenti malattie di natura maligna particolare attenzione deve essere prestata per rilevare eventuali segni e sintomi di recidiva della neoplasia.

Nei pazienti con preesistenti malattie neoplastiche o deficit di ormone della crescita secondario ad una lesione intracranica, la progressione o la recidiva della patologia di base devono essere valutate regolarmente. Tra i bambini sopravvissuti a patologie neoplastiche, è stato riportato un aumentato rischio di seconda neoplasia in pazienti che erano stati trattati con somatropina dopo il primo tumore. Nei pazienti sottoposti a terapia radiante al capo per la prima neoplasia, i tumori intracranici e in particolare i meningiomi sono le più frequenti patologie neoplastiche di seconda insorgenza.

Sindrome di Prader-Willi

NutropinAq non è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti pediatrici con deficit di accrescimento dovuto a sindrome di Prader-Willi geneticamente confermata a meno che tali pazienti non presentino anche deficit di ormone della crescita. Sono stati segnalati casi di apnea durante il sonno e morte improvvisa dopo l’inizio della terapia con ormone della crescita in pazienti pediatrici affetti da sindrome di Prader-Willi che presentavano uno o più dei seguenti fattori di rischio: obesità grave, storia di ostruzione delle vie aeree superiori o di apnea durante il sonno o infezione respiratoria non identificata.

Malattie acute gravi

Gli effetti del trattamento con ormone della crescita sono stati valutati in due studi, controllati vs placebo, condotti su 522 pazienti adulti in condizioni di salute estremamente critiche, in seguito a complicazioni derivanti da operazioni chirurgiche a cuore aperto o addominali, traumi multipli accidentali, o con disturbi respiratori acuti. La mortalità è risultata più elevata (41,9 % contro 19,3 %) nel gruppo di pazienti trattati con ormone della crescita (dosaggi 5,3 – 8mg/giorno), rispetto a quelli trattati con placebo.

In pazienti già in trattamento sostitutivo con somatropina per un’indicazione approvata, non è stata confermata la sicurezza del proseguimento della terapia in caso di ricovero in reparto di terapia intensiva per malattie acute dovute a complicazioni a seguito di intervento chirurgico a cuore aperto o interventi all’addome, traumi accidentali multipli o in caso di insufficienza respiratoria acuta. Pertanto i rischi ed i benefici di un proseguimento della terapia, devono essere valutati con estrema attenzione.

Insufficienza renale cronica

I pazienti con carenza di ormone della crescita secondaria ad Insufficienza Renale Cronica (IRC) devono essere controllati periodicamente per rilevare segni di progressione di osteodistrofia renale. Lo slittamento delle epifisi e la necrosi asettica della testa del femore possono essere osservati in bambini con osteodistrofia renale avanzata e con carenza di ormone della crescita; non è certo se questi problemi siano influenzati dalla terapia con ormone della crescita. I

Scivolamento dell’epifisi femorale

Nei pazienti con disturbi endocrini, inclusa la carenza di ormone della crescita, lo scivolamento delle epifisi dell’anca può verificarsi più frequentemente rispetto alla popolazione generale. Un paziente trattato con somatropina che sviluppa una zoppia o lamenta dolore all’anca o al ginocchio deve essere valutato da un medico.

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Scoliosi

Nei bambini, nel corso di una crescita rapida, può svilupparsi la scoliosi. I segni della scoliosi devono essere monitorati durante il trattamento. Tuttavia il trattamento con ormone della crescita non ha mostrato di aumentare l’incidenza o la gravità della scoliosi.

Controllo glicemico

Dato che la somatropina può ridurre la sensibilità all’insulina, i pazienti in trattamento devono essere controllati per accertare un’eventuale intolleranza al glucosio. Per pazienti con diabete mellito in terapia con NutropinAq, può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina. I pazienti con diabete o intolleranza al glucosio devono essere controllati attentamente durante la terapia con somatropina. La terapia con somatropina non è indicata nei pazienti diabetici con retinopatia attiva proliferante o non proliferante di grado severo.

Ipertensione endocranica

L’ipertensione endocranica con edema papillare, alterazioni della vista, cefalea, nausea e/o vomito, è stata osservata in un ristretto numero di pazienti sottoposti alla terapia con somatropina. I sintomi si verificano di solito entro le prime otto settimane dall’inizio della terapia con NutropinAq. In tutti i casi segnalati, i segni ed i sintomi associati a ipertensione endocranica, sono scomparsi dopo aver ridotto il dosaggio di somatropina o dopo aver sospeso la terapia. Si consiglia un esame oftalmoscopico all’inizio e ad intervalli regolari in corso di terapia.

Ipotiroidismo

Durante la terapia con somatropina può insorgere uno stato di ipotiroidismo. Dato che l’ipotiroidismo non trattato può compromettere la risposta ottimale alla terapia con NutropinAq, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a test di funzionalità tiroidea e, se indicato, trattati con ormoni tiroidei. I pazienti con ipotiroidismo grave devono essere adeguatamente trattati prima di iniziare la terapia con NutropinAq.

Trapianto renale

Il trattamento con NutropinAq deve essere interrotto dopo trapianto renale poiché non si dispone di dati sufficienti sugli effetti della terapia con somatropina dopo tale intervento.

Utilizzo di glucocorticoidi

La terapia concomitante con glucocorticoidi interferisce con gli effetti di NutropinAq sulla crescita. In pazienti affetti da deficit di ACTH, la terapia sostitutiva con glucocorticoidi deve essere accuratamente adattata, per evitare effetti inibitori sulla crescita. L’utilizzo di NutropinAq in pazienti con insufficienza renale cronica, a cui vengono somministrati glucocorticoidi, non è stato studiato.

Leucemia

Sono stati riportati casi di leucemia in un piccolo numero di pazienti con deficit di ormone della crescita trattati con somatropina. Non è stato stabilito un nesso causale con la terapia con somatropina.

Pancreatiti

Anche se rari, è necessario prendere in considerazione la possibilità di pancreatiti nei pazienti, specialmente nei bambini, trattati con somatropina che manifestano dolori addominali.

Uso con terapia orale estrogenica

Se una donna che sta assumendo NutropinAq inizia una terapia orale con estrogeni, potrebbe essere necessario aumentare la dose di NutropinAq per mantenere i livelli sierici di IGF-1 entro i limiti normali per età. Al contrario, se una donna in trattamento con NutropinAq interrompe la terapia orale con estrogeni, potrebbe essere necessario ridurre la dose di NutropinAq per evitare un eccesso di ormone della crescita e/o eventi avversi (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per cartuccia, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Da un numero limitato di dati pubblicati, si evidenzia che nell’uomo la terapia con ormone della crescita aumenta la clearance dell’antipirina mediata dal citocromo P450. È quindi consigliabile un attento monitoraggio se somatropina viene somministrata insieme a medicinali noti per essere metabolizzati dagli enzimi epatici CYP450, come per esempio corticosteroidi, steroidi sessuali, farmaci anticonvulsivanti e ciclosporina.

Nei pazienti trattati con somatropina può slatentizzarsi una condizione di iposurrenalismo centrale (secondario), non precedentemente diagnosticato, per cui si renda necessaria l’introduzione di un trattamento sostitutivo con glucocorticoidi.

In aggiunta, pazienti trattati con terapia sostitutiva con glucocorticoidi per iposurrenalismo precedentemente diagnosticato possono richiedere un adeguamento della dose di mantenimento o in corso di stress, a seguito dell’inizio della terapia con somatropina (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da diabete mellito per i quali è richiesta terapia farmacologica, la dose di insulina e/o di ipoglicemizzanti orali può necessitare un aggiustamento quando viene iniziata la terapia con somatropina (vedere paragrafo 4.4).

Nelle donne in terapia sostitutiva estrogenica orale, potrebbe essere richiesta una dose più alta di ormone della crescita per raggiungere l’obiettivo terapeutico (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Dati relativi all’utilizzo di somatropina nelle donne in gravidanza non esistono o sono limitati, pertanto il rischio è ignoto.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

La somatropina non è raccomandata durante la gravidanza e deve essere sospesa in tale condizione. Durante la gravidanza, la somatropina materna verrà abbondantemente sostituita dell'ormone della crescita placentare.

Allattamento

Non è noto se la somatropina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Dati sugli animali non sono disponibili.

Durante il trattamento con NutropinAq, deve essere prestata cautela mentre si allatta.

Fertilità

L'effetto di NutropinAq non è stato valutato in studi convenzionali di fertilità sugli animali (vedere paragrafo 5.3) o in studi clinici.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono noti effetti della somatropina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate negli adulti e nei bambini in terapia con Nutropin, NutropinAq, Nutropin Deport o Protropin (somatren) sono elencate nella tabella sotto riportata, sulla base dell’esperienza

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derivante da studi clinici in tutte le indicazioni approvate (642 pazienti) e da fonti post-marketing che includevano un sistema di sorveglianza (National Cooperative Growth Study [NCGS] in 35.344 pazienti). Approssimativamente il 2,5% dei pazienti del NCGS hanno manifestato reazioni avverse conseguenti alla somministrazione del farmaco.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate dagli studi clinici pilota e di supporto sono stati ipotiroidismo, ridotta tolleranza al glucosio, mal di testa, ipertonia, artralgia, mialgia, edema periferico, edema, astenia, reazioni al sito di iniezione e la presenza di anticorpi specifici.

Le reazioni avverse più gravi dagli studi clinici pilota e di supporto erano ipertensione intracranica e neoplasia.

Neoplasie (maligne e benigne) sono state segnalate in studi clinici pilota e di supporto nel periodo di sorveglianza post-marketing (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La maggior parte delle neoplasie riportate erano recidive di neoplasie precedenti e neoplasie secondarie.

L’ipertensione intracranica è stata riportata nel sondaggio di sorveglianza post-marketing. È tipicamente associata ad edema papillare, alterazioni della vista, mal di testa, nausea e/o vomito e i sintomi si verificano in genere entro otto settimane dall'inizio della terapia con NutropinAq.

NutropinAq riduce la sensibilità all'insulina; il peggioramento della tolleranza glucidica è stato riportato sia negli studi pilota che di supporto e nell’indagine di sorveglianza post-marketing. Casi di diabete mellito e iperglicemia sono stati riportati nell’indagine di sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni al sito di iniezione, quali sanguinamento, atrofia, orticaria e prurito sono stati riportati negli studi clinici pilota, di supporto e nell’indagine di sorveglianza post-marketing. Questi eventi possono essere evitati mediante una corretta tecnica di iniezione e mediante la rotazione dei siti di iniezione. Una piccola percentuale di pazienti può sviluppare anticorpi contro la proteina somatropina. La capacità legante degli anticorpi verso l'ormone della crescita è stata inferiore a 2 mg/l in soggetti testati durante il trattamento con NutropinAq e non è stata associata ad effetto negativo sulla crescita.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 1 contiene reazioni avverse molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000) che si sono verificate durante gli studi clinici e l’indagine di sorveglianza post-marketing.

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Durante l’utilizzo di NutropinAq dopo la sua approvazione, sono state identificate altre reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione non certa, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza.

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neoplasie

Vi è il rischio di neoplasia dovuta al trattamento con ormone della crescita. Il rischio varia a seconda della causa del deficit di ormone della crescita (ad esempio secondario a lesione intracranica), alle co-morbidità e a terapie assunte. La terapia con NutropinAq non deve essere iniziata quando vi è evidenza di attività tumorale. I pazienti con preesistenti tumori o deficit di ormone della crescita secondario ad una lesione intracranica devono essere esaminati regolarmente per valutare la progressione o la

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recidiva della malattia di base. Il trattamento deve essere interrotto se vi è evidenza di crescita del tumore.

Ipertensione endocranica

In tutti i casi segnalati, i segni e sintomi associati all’ipertensione endocranica si sono risolti dopo la riduzione della dose NutropinAq o dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Un esame fundoscopico è consigliato all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Ipotiroidismo

L'ipotiroidismo può svilupparsi durante il trattamento con NutropinAq e l’ipotiroidismo non trattato può compromettere la risposta ottimale a NutropinAq. I pazienti devono essere sottoposti a periodici test di funzionalità tiroidea e devono essere trattati con ormone tiroideo, se necessario. I pazienti con preesistente ipotiroidismo devono essere trattati prima di iniziare la terapia con NutropinAq.

Controllo glicemico

Dal momento che NutropinAq può ridurre la sensibilità all'insulina, i pazienti devono essere monitorati se presentano intolleranza glucidica. Per i pazienti con diabete mellito, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina dopo aver iniziato la terapia con NutropinAq. I pazienti con diabete o intolleranza al glucosio devono essere strettamente monitorati durante il trattamento con somatropina.

Reazioni al sito di iniezione

Le reazioni nel sito di iniezione possono essere evitate utilizzando una tecnica corretta di iniezione ed effettuando la rotazione dei siti di iniezione.

Epifisiolisi della testa del femore

I pazienti con patologie endocrine sono più inclini a sviluppare epifisiolisi.

Reazioni avverse al farmaco specifiche per indicazione, derivanti da studi clinici.

Popolazione pediatrica

Bambini/e con disturbi della crescita dovuti ad un’insufficiente secrezione di ormone della crescita (n=236)

Comune: neoplasia del sistema nervoso centrale (2 pazienti hanno presentato una recidiva di medulloblastoma, 1 paziente ha avuto un istiocitoma). Vedere paragrafo 4.4.

Bambine con disturbi della crescita associati alla sindrome di Turner (n=108)

Comune: menorragia.

Bambini/e con disturbi della crescita associati a insufficienza renale cronica (n=171)

Comune: insufficienza renale, peritonite, osteonecrosi, aumento dei livelli di creatinina nel sangue.

I bambini affetti da insufficienza renale cronica a cui è stato somministrato NutropinAq, sembrano sviluppare più frequentemente ipertensione intracranica sebbene anche i bambini con deficit isolato dell'ormone della crescita (GDH) organico e affetti da sindrome di Turner presentino un’aumentata incidenza. Il rischio maggiore si verifica all’inizio della terapia.

Popolazione adulta

Adulti con deficit di ormone della crescita (n=127)

Molto comune: parestesia

Comune: iperglicemia, iperlipidemia, insonnia, alterazione della sinovia, artrosi, debolezza muscolare, dolore alla schiena, dolore mammario, ginecomastia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione elencato nell’Allegato V

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio acuto potrebbe provocare iperglicemia. Il sovradosaggio a lungo termine può provocare sintomi di gigantismo e/o acromegalia, in linea con i noti effetti da eccesso di ormone della crescita.

Gestione

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto per il sovradosaggio di somatropina. Si raccomanda di monitorare la funzionalità della tiroide a seguito di un sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Omoni ipofisari e ipotalamici e analoghi. Somatropina e analoghi, Codice ATC: H01 AC 01

Meccanismo d’azione

Nei bambini affetti da deficit di ormone della crescita endogeno e nei bambini affetti da deficit di accrescimento dovuto alla sindrome di Turner o da insufficienza renale cronica (CRI) la somatropina stimola la crescita e aumenta la statura finale. Una terapia a base di somatropina su adulti affetti da deficit di ormone della crescita stimola la diminuzione della massa adiposa, l’aumento della massa corporea magra e della densità minerale ossea nella spina dorsale. Le modificazioni metaboliche che si osservano nei pazienti includono anche la normalizzazione dei livelli sierici di fattore di crescita insulino-simile IGF-I.

Effetti farmacodinamici

Studi preclinici e clinici in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli effetti terapeutici della somatropina sono equivalenti all’ormone della crescita umano di origine pituitaria.

Per l’ormone della crescita umano sono stati osservati i seguenti effetti:

Crescita del tessuto

1. Accrescimento dello scheletro: l’ormone della crescita ed il suo mediatore IGF-1 stimolano la crescita ossea nei bambini affetti da deficit di ormone della crescita, mediante l´effetto sulle placche epifisarie delle ossa lunghe. Ciò comporta un aumento misurabile dell’altezza, fino alla completa chiusura delle placche epifisarie al termine della pubertà.

2. Crescita cellulare: la terapia con somatropina provoca un aumento di numero e dimensioni delle cellule dei muscoli scheletrici.

3. Crescita degli organi: l’ormone della crescita aumenta le dimensioni degli organi interni, inclusi i reni, e aumenta la quantità dei globuli rossi.

Metabolismo delle proteine

La crescita lineare viene favorita in parte dalla sintesi delle proteine, indotta dall’ormone della crescita. Ciò si riflette in una ritenzione dell’azoto come dimostrato da una diminuita escrezione dell’azoto urinario e dall´azoto ureico nel plasma durante la terapia con l´ormone della crescita.

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Metabolismo dei carboidrati

In pazienti affetti da deficit di ormone della crescita compare talvolta ipoglicemia a digiuno, che migliora in terapia con somatropina. La terapia con ormone della crescita può diminuire la sensibilità all’insulina e influire sulla tolleranza al glucosio.

Metabolismo dei minerali

La somatropina induce la ritenzione di sodio, potassio e fosforo. Dopo la terapia con NutropinAq, nei pazienti affetti da deficit di ormone della crescita, si osserva un aumento della concentrazione serica di fosforo inorganico, dovuto alle attività metaboliche connesse alla crescita ossea ed un maggiore riassorbimento tubulare nel rene.

I livelli sierici di calcio non vengono alterati significativamente dal trattamento con somatropina. Gli adulti affetti da deficit di ormone della crescita presentano una bassa densità minerale ossea e nei pazienti con deficit ad esordio infantile si è osservato che NutropinAq può incrementare la densità minerale ossea della colonna vertebrale, in modo dose-dipendente.

Metabolismo del tessuto connettivo

La somatropina stimola la sintesi di condroitinsolfato e di collagene così come l’eliminazione di idrossiprolina nell´urina.

Struttura corporea

Pazienti adulti affetti da deficit di ormone della crescita, sottoposti a terapia con somatropina con un dosaggio medio giornaliero di 0,014 mg per chilo di peso corporeo, mostrano una diminuzione della massa adiposa ed un aumento della massa corporea magra. Quando a queste modificazioni si associa un aumento dell’acqua extracellulare e della massa ossea, l´effetto complessivo della terapia con somatropina risulta in una modifica della struttura corporea, effetto che può essere mantenuto proseguendo il trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

Ridotto accrescimento nei bambini

Due studi pilota multicentrici, in aperto non controllati, sono stati condotti, uno esclusivamente in pazienti non trattati precedentemente (n = 67) e l’altro in pazienti non trattati precedentemente (n= 63) e in bambini precedentemente trattati con somatropina (n = 9). La dose in entrambi gli studi era 0,043 mg/kg/giorno, somministrati per via sottocutanea (sc). Le dosi utilizzate in questi studi statunitensi sono coerenti con il regime di dosaggio approvato negli Stati Uniti. Dei 139 pazienti inclusi, 128 hanno completato i primi 12 mesi di terapia, con un tempo medio di trattamento di 3.2 e 4.6 anni e un'esposizione totale di 542 anni-paziente.

In entrambi gli studi vi è stato un miglioramento significativo del tasso di crescita nei pazienti naive, con un aumento in altezza da 4,2 a 10,9 cm/anno in uno studio e da 4,8 a 11,2 cm/anno nell’altro a 12 mesi. Il tasso di crescita è diminuito dopo il primo anno in entrambi gli studi, ma ha continuato ad essere maggiore rispetto ai livelli pre-trattamento fino a 48 mesi di trattamento (7,1 cm/anno). Lo Standard Deviation Score (SDS) dell’altezza è migliorato ogni anno, aumentando da –3,0 a –2,7 al basale fino a 1,0, –0,8 al trentaseiesimo mese. I miglioramenti in termini di crescita non sono stati accompagnati da un inadeguato progresso di età ossea, che metterebbe a repentaglio il potenziale di crescita. L’altezza prevista in età adulta (PAH) è aumentata da 157,7– 161,0 centimetri al basale a 161,4 – 167,4 cm al mese 12 e a 166,2– 171,1 cm al trentaseiesimo me­se.

I dati di supporto sono forniti da altri due studi, nei quali i pazienti sono stati trattati con una dose di 0,3 o 0,6 mg/­kg/settimana o con una iniezione al giorno o tre volte alla settimana, o 0,029 mg/kg/die. I dati sul tasso di crescita e l'altezza SDS sono sostanzialmente simili a quelli osservati e negli studi pilota.

Per i 51 pazienti che hanno raggiunto l’altezza definitiva, dopo essere stati trattati mediamente per 6 anni i maschi e 5 anni le femmine, la media dell’altezza definitiva è stata di – 0,7 SDS nei maschi e –1,2 SDS nelle femmine.

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I livelli di IGF-I sono aumentati da una base di 43 ng/ml a 252 ng/ml al trentaseiesimo mese, che si avvicinano ai livelli normali attesi nei bambini di questa età.

I più comuni eventi avversi (AEs) osservati negli studi pilota sono stati infezioni, mal di testa, otite media, febbre, faringite, rinite e gastroenterite e vomito.

Deficit staturale associato ad insufficienza renale cronica

Due studi pilota, multicentrici e controllati sono stati condotti in pazienti con disturbi della crescita associati a insufficienza renale cronica (IRC). Ogni studio prevedeva un periodo di due anni di trattamento che includeva un braccio placebo, seguito da un'estensione in aperto non controllato in cui tutti i pazienti hanno ricevuto somatropina. La dose era 0,05 mg/kg/giorno per via sottocutanea in entrambi gli studi. I risultati di entrambi gli studi erano simili.

In totale, 128 pazienti hanno ricevuto somatropina oltre la fase di controllo di 24 mesi dei 2 studi, e 139 pazienti sono stati trattati con somatropina nelle fasi di estensione in aperto. Complessivamente, 171 pazienti sono stati esposti alla somatropina per una media di 3,5 o 2,8 anni.

Entrambi gli studi hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del tasso di crescita rispetto al placebo durante il primo anno (9,1–10,9 cm/anno vs 6,2–6,6 cm/anno), che sono leggermente diminuiti nel secondo anno (7,4–7,9 cm/anno vs 5,5–6,6 cm/anno). C'è stato anche un significativo aumento dell'altezza SDS nei pazienti trattati con somatropina, da –2,9 a –2,7 al basale a –1,6 –1,4 a 24 mesi. Il guadagno in altezza è stato mantenuto nei pazienti trattati per 36 o 48 mesi. Un totale di 58% e 65% dei pazienti trattati con somatropina, con altezza inferiore alla norma al basale, aveva ottenuto una normalizzazione dell’altezza entro 24 mesi.

I risultati al sessantesimo mese mostrano un continuo miglioramento, ed un maggior numero di pazienti ha raggiunto un'altezza SDS nel range di normalità. La variazione media di altezza SDS dopo 5 anni di trattamento si è avvicinata a 2 deviazioni standard (DS). È stato osservato un aumento statisticamente significativo della PAH SDS media, da –1,6 o –1,7 al basale a –0,7 o –0,9 al ventiquattresimo mese. L’incremento è proseguito nei pazienti trattati per 36 e 48 mesi.

I livelli di IGF-I, che erano bassi all'inizio dello studio, si sono normalizzati in corso di terapia con somatropina.

Gli eventi avversi più frequentemente riportati, sono stati associati sia alla terapia con NutropinAq che al placebo e sono stati febbre, infezioni, vomito, aumento della tosse, faringite, rinite e otite media. È stata osservata un'alta incidenza di infezioni del tratto urinario.

Deficit staturale associato alla sindrome di Turner

Uno studio pilota, multicentrico, in aperto, controllato è stato condotto in pazienti affetti dalla Sindrome di Turner. I pazienti hanno ricevuto una dose per via sottocutanea di 0,125 mg/kg tre volte alla settimana o 0,054 mg/kg/die; entrambi i regimi determinavano una dose cumulativa settimanale di circa 0,375 mg/kg. I pazienti di età inferiore a 11 anni sono stati randomizzati a ricevere la terapia estrogenica, sia in tarda (15 anni) o precoce (12 anni) adolescenza.

Un totale di 117 pazienti sono stati trattati con somatropina, di cui 36 hanno ricevuto una dose di somatropina 0,125 mg/kg tre volte alla settimana e 81 pazienti hanno ricevuto una dose di somatropina di 0,054 mg/kg giornalmente. La durata media del trattamento è stata di 4,7 anni nei pazienti trattati con somatropina tre volte alla settimana e 4,6 anni nel gruppo di pazienti trattati con somatropina giornalmente.

Il tasso di crescita è aumentato in modo significativo da 3.6–4.1 cm/anno al basale a 6,7–8,1 cm/anno a 12 mesi, 6,7– 6,8 cm/anno a 24 mesi e 4,5 –5,1 cm/anno a 48 mesi. Questo è stato accompagnato da un significativo aumento dell'altezza SDS da –0,1a 0,5 al basale a 0,0– a 0,7 a 12 mesi e 1,6-, 1,7 a 48 mesi. Rispetto ai controlli appaiati, la terapia precoce con somatropina (durata media di 5,6 anni), in associazione con la terapia estrogenica sostitutiva all'età di 12 anni ha portato un guadagno in altezza

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definitiva di 5,9 cm (n = 26), mentre le ragazze che hanno iniziato la terapia sostitutiva con estrogeni all'età di 15 anni (media durata della terapia con somatropina 6,1 anni) ha avuto un guadagno medio di 8,3 cm (n = 29) nell’altezza definitiva. Pertanto, il maggior miglioramento della statura adulta è stato osservato nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento precoce con ormone della crescita e dopo i 14 anni con estrogeni.

Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati sindrome influenzale, infezioni, mal di testa, faringite, rinite e otite media. Questi eventi erano attesi per i bambini e sono stati lievi / moderati.

Deficit di ormone della crescita negli adulti

Sono stati condotti due studi pilota, multicentrici, controllati con placebo, in doppio cieco condotti in pazienti a cui era stato diagnosticato deficit di ormone della crescita degli adulti (AGHD), uno che coinvolgeva pazienti affetti da deficit di ormone della crescita ad esordio nell'età adulta (AGHD) (n = 166) e l'altro pazienti affetti da deficit di ormone della crescita ad esordio in età infantile (AGHD) (n = 64). La dose di somatropina somministrata è stata di 0,0125 mg/kg/die per via sottocutanea nei pazienti affetti di AGHD con insorgenza in età adulta e 0,0125 o 0,02­5 mg/kg/die in pazienti affetti da AGHD con insorgenza in età infantile.

In entrambi gli studi, il trattamento con somatropina ha determinato variazioni significative rispetto al trattamento con placebo nella % di massa grassa corporea totale (-6,3 a –3,6 vs +0,2 a –0,1), nella % di grasso del tronco (-7,6 a –4,3 vs +0,6– a 0,0) e nella % di massa magra corporea totale (+3,6 a +6,4 vs –0,2– a +0,2). Questi cambiamenti sono stati molto significativi a 12 mesi in entrambi gli studi, e dopo 24 mesi nello studio che coinvolgeva pazienti affetti da AGHD ad esordio in età infantile. A 12 mesi, la variazione percentuale è stata maggiore nei pazienti affetti da AGDH ad esordio infantile rispetto a quella riscontrata nei pazienti affetti da AGDH ad insorgenza nell'età adulta. Nessun cambiamento significativo della densità minerale ossea (BMD) è stato osservato in pazienti affetti da AGHD ad insorgenza nell'età adulta, tuttavia nello studio che coinvolgeva pazienti affetti da AGDH ad esordio infantile, tutti i gruppi hanno avuto un aumento della BMD a 24 mesi, anche se non è stata documentata una correlazione dose-risposta statisticamente significativa per la densità minerale ossea total body. La BMD della colonna lombare è aumentata significativamente in entrambi i gruppi trattati, e l'aumento è stato dose-dipendente.

I dati di supporto di uno studio su pazienti affetti da GHD ad insorgenza nell'età adulta sono stati generalmente in linea con quelli degli studi pilota, con alcuni miglioramenti della densità minerale ossea.

Gli eventi avversi più frequentemente riportati nei due studi pilota sono stati cefalea, edema, artralgia/artrosi, tenosinovite, parestesia e reazione allergica/rash. L'incidenza di questi eventi avversi è stata elevata anche nei gruppi trattati con placebo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di NutropinAq sono state studiate solo su maschi adulti sani.

Caratteristiche generali

Assorbimento : la biodisponibilità assoluta dell’ormone della crescita umano ricombinante dopo somministrazione sottocutanea è dell´80 % circa.

Distribuzione : studi con somatropina effettuati su animali hanno dimostrato che l’ormone della crescita si concentra in organi intensamente irrorati di sangue, in particolare fegato e reni. Il volume di distribuzione della somatropina allo steady state, in adulti maschi sani, è di 50 ml per kg di peso corporeo circa, che corrisponde approssimativamente al volume sierico.

Biotrasformazione : si è osservato che sia il fegato sia il rene sono importanti catabolizzatori proteici per l’ormone della crescita. Da studi su animali è risultato che il rene è l’organo principale di clearance. L’ormone della crescita viene filtrato a livello glomerulare e riassorbito nei tubuli

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prossimali. Esso viene poi scisso nei suoi aminoacidi costituenti all’interno delle cellule renali; gli aminoacidi rifluiscono poi nella circolazione sistemica.

Eliminazione : dopo somministrazione sottocutanea in bolo, il tempo medio di dimezzamento t½ di somatropina è di circa 2,3 ore. Dopo somministrazione in bolo intravenoso di somatropina, il tempo medio di dimezzamento t½β o t½γ è circa di 20 minuti e la clearance media oscilla fra 116 – 174 ml/ora/kg.

I dati bibliografici disponibili suggeriscono che la clearance di somatropina sia simile negli adulti e nei bambini.

Popolazioni speciali

Informazioni sulla farmacocinetica della somatropina nelle popolazioni anziane e pediatriche nelle diverse etnie o nei diversi sessi e nei pazienti con insufficienza renale o epatica sono incomplete.

Popolazione pediatrica

Dati di letteratura disponibili suggeriscono che la clearance della somatropina è simile negli adulti e nei bambini.

Pazienti anziani

I limitati dati pubblicati suggeriscono che la clearance plasmatica e la concentrazione plasmatica medi allo steady state di somatropina potrebbero non essere differenti tra i pazienti giovani e anziani.

Etnia

I valori riportati di emivita di ormone della crescita endogeno in soggetti maschi adulti neri sani non sono diversi dai valori osservati nella stessa popolazione di soggetti caucasici. Non sono disponibili dati relativi ad altre etnie.

Deficit di ormone della crescita

Si è osservato che clearance e tempo di dimezzamento medio t½ della somatropina in adulti e bambini affetti da deficienza dell’ormone della crescita sono simili a quelli osservati nelle persone sane.

Insufficienza renale

Bambini ed adulti con insufficienza renale cronica e malattie renali allo stadio terminale, di solito tendono ad avere una clearance diminuita rispetto ai soggetti normali. La produzione di ormone della crescita endogeno può anche aumentare in alcuni individui con malattie renali allo stadio terminale. Comunque non è stato osservato alcun accumulo di somatropina in bambini affetti da insufficienza renale cronica o da malattie renali allo stadio terminale, trattati con il dosaggio attualmente suggerito.

Sindrome di Turner

I dati disponibili sulla somministrazione esogena di somatropina, per quanto limitati, suggeriscono che l’emivita di assorbimento ed eliminazione nonché tmax in pazienti con sindrome di Turner, siano simili a quelli osservati sia nella popolazione normale che in quella affetta da deficit di ormone della crescita.

Insufficienza epatica

In pazienti con gravi disfunzioni epatiche si è osservata una diminuzione della clearance di somatropina. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.

Sesso

Non esistono studi di farmacocinetica genere-specifici effettuati con NutropinAq. La letteratura disponibile indica che la farmacocinetica della somatropina è simile negli uomini e nelle donne.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità acuta e studi di tossicità a dosi ripetute.

Potenziale cancerogeno

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Non sono stati condotti studi di cancerogenicità e genotossicità con Nutropin Aq. In studi di genotossicità con preparazioni a base di altro ormone della crescita ricombinante, non c’è stata evidenza di mutazione genica nei saggi di mutazione batterica inversa, di danni cromosomici in linfociti umani e cellule del midollo osseo del topo, di conversione genica in lieviti o di sintesi non programmata del DNA nelle cellule di carcinoma umano. Negli studi di cancerogenesi effettuati con ormone della crescita ricombinante biologicamente attivo nei ratti e nei topi, non è stato mostrato alcun aumento di incidenza di tumore.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Non sono stati effettuati studi convenzionali sulla riproduzione. La somatropina è nota per essere associata all'inibizione della riproduzione in ratti maschi e femmine a dosi di 3 UI/kg/die (1 mg/kg/giorno) o più, con riduzione dell’accoppiamento e dei tassi di concepimento, allungamento o assenza dei cicli di estro a 10 UI/kg/giorno (3,3 mg/kg/giorno).

La terapia a lungo termine di scimmie durante la gravidanza e l’allattamento e di cuccioli dalla nascita fino all’adolescenza, alla maturità sessuale ed all´epoca riproduttiva, non ha evidenziato disturbi sostanziali sulla fertilità, sulla gravidanza, sul parto, sul periodo di allattamento o sullo sviluppo della progenie.

Valutazione del rischio ambientale

In base alle indicazioni proposte, non ci si aspetta che l'uso di somatropina comporti un rischio inaccettabile per l'ambiente

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio Cloruro

Fenolo Liquido

Polisorbato 20

Sodio Citrato Diidrato

Acido Citrico Anidro

Acqua per Preparazioni Iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni

La stabilità chimico-fisica nelle condizioni d’uso è stata dimostrata per 28 giorni a 2°C – 8°C.

Da un punto di vista microbiologico, una volta aperto il medicinale può essere conservato per un massimo di 28 giorni a 2°C –8°C. NutropinAq può essere mantenuto giornalmente fuori dal frigorifero per un periodo di tempo nominale (un’ora al massimo).

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare.

Tenere il blister nella confezione esterna.

Per le condizioni di conservazione del medicinale durante il periodo di utilizzo, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

2 ml di soluzione in cartuccia (vetro tipo I) chiuso con un tappo (gomma butilica) e un sigillo (gomma).

Confezioni: da 1, 3 e 6 cartucce.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Istruzioni per l’uso la manipolazione

NutropinAq viene fornito come soluzione multidose.

Subito dopo averla prelevata dal frigorifero, se la soluzione è torbida, non deve essere iniettata. Agitare delicatamente. Non agitare con forza, per non denaturare la proteina.

NutropinAq è concepito esclusivamente per l’uso con la penna NutropinAq Pen. Passare il sigillo di gomma di NutropinAq con dell’alcool o una soluzione antisettica per prevenire una eventuale contaminazione con microrganismi del contenuto, dovuta all’inserimento ripetuto dell’ago. Si raccomanda di somministrare NutropinAq utilizzando aghi sterili e monouso.

La penna NutropinAq Pen consente la somministrazione di una dose minima di 0,1 mg e di una dose massima di 4,0 mg, con incrementi di 0,1 mg.

La cartuccia che è nella penna non deve essere rimossa durante le iniezioni.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ipsen Pharma,

65 quai Georges Gorse,

92100 Boulogne-Billancourt,

Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/00/164/003

EU/1/00/164/004

EU/1/00/164/005

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 16 Febbraio 2001

Data dell’ultimo rinnovo: 16 Febbraio 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

DD/MM/YYYY

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA): .

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE (I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA ED USO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

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Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Genentech, Inc.

1 DNA Way

South San Francisco

CA 94080–4990

Stati Uniti d’America

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

IPSEN PHARMA BIOTECH, SAS

Parc d’Activités du Plateau de Signes

Chemin Départemental n° 402

83870 Signes

Francia

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Il Titolare della A.I.C. deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, presentato nel Modulo 1.8.1. dell’Au­torizzazione all’Immissione in Commercio, sia in vigore e funzionante prima e mentre il prodotto è sul mercato.