Riassunto delle caratteristiche del prodotto - NUPERAL
Documento reso disponibile da AIFA il 08/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
1. denominazione del medicinale
Nuperal 10mg/10mg capsule rigide a rilascio modificato
2. composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene:
Doxilamina succinato Piridossina cloridrato.
10 mg
10 mg
Ecci pi ente con effetti noti : Saccarosio (79,5 mg a capsula).
Per l’elenco completo degli eccipienti, verdere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Capsula rigida a rilascio modificato.
Capsula verde, dimensione 3, contenente due tipi di pellet a rilascio modificato, uno per ciascun ingrediente attivo: uno contenente piridossina cloridrato e l’altro doxilamina succinato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Nuperal è indicato per il trattamento sintomatico di nausea e vomito in gravidanza (NVP) negli adulti che non rispondono a una gestione conservativa.
Limiti di impiego: La combinazione di doxilamina/piridossina non è stata studiata in caso di iperemesi gravidica (vedere paragrafo 4.4).
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posol ogi a
La dose raccomandata è:
Se la nausea si presenta al mattino, assumere 2 capsule prima di coricarsi (Giorno 1). Se tale dose consente di controllare i sintomi il giorno successivo, continuare ad assumere due capsule al giorno prima di coricarsi.
Comunque, se i sintomi persistono nel pomeriggio del Giorno 2, la paziente deve continuare la dose abituale di due capsule al momento di coricarsi (Giorno 2) e nel Giorno 3 assumere tre capsule (una capsula al mattino e due capsule al momento di coricarsi). Se queste tre capsule non controllano adeguatamente i sintomi durante il Giorno 3, la paziente può assumere quattro capsule iniziando il Giorno 4 (una capsula al mattino, una capsula a metà pomeriggio e due capsule al momento di coricarsi).
La dose massima raccomandata è di 4 capsule (una al mattino, un’altra a metà pomeriggio e due prima di coricarsi) al giorno.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
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Non sono stati condotti studi di farmacicinetica in pazienti con compromissione epatica. Non sono disponibili dati sulle differenze nella farmacocinetica della combinazione di doxilamina succinato e piridossina cloridrato nei pazienti affetti da compromissione epatica, ma tenuto conto che la doxilamina viene metabolizzata dal fegato, la dose deve essere regolata in base al grado di compromissione epatica.
Danno renale
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con danno renale
Non sono disponibili dati sulle differenze nella farmacocinetica della combinazione di doxilamina succinato e piridossina cloridrato nei pazienti affetti da danno renale, ma tenuto conto che vi può essere un accumulo di metaboliti, la dose dovrebbe essere ridotta in relazione al grado di danno renale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di doxilamina/piridossina nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora definita.
M odo di sommi ni strazi one
Uso orale.
Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto.
Le capsule devono essere ingerite intere con acqua, senza masticarle.
4.3 controindicazioni
– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Reazioni di ipersensibilità a qualsiasi altro antistaminico derivato dell’etanolamina.
– Uso concomitante con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) dato che gli effetti avversi di Nuperal sul sistema nervoso centrale vengono intensificati e prolungati.
– Uso concomitante con inibitori potenti degli isoenzimi CYP450.
– Porfiria
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Deve essere valutata la sostenibilità del trattamento nei pazienti che presentano le seguenti condizioni:
– Aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo stretto, ostruzione urinaria, disfunzione della tiroide, alterazioni cardiovascolari e ipertensione, ulcera peptica stenosante, ostruzione piloroduodenale e ostruzione del collo vescicale in quanto gli effetti anticolinergici di questo prodotto farmaceutico possono aggravare tali condizioni.
– Asma o altri disturbi respiratori come bronchite cronica ed enfisema polmonare. È stato dimostrato che gli antistaminici riducono il volume delle secrezioni bronchiali e ne aumentano la viscosità, rendendo più difficile l’espettorazione bronchiale. Ciò può causare ostruzione respiratoria, che potrebbe peggiorare tali condizioni. Risulta quindi necessario porre particolare attenzione con questi pazienti.
– Reazioni per fotosensibilità: Anche se non è stato rilevato con la doxilamina, è stata osservata una maggiore sensibilità cutanea alla luce solare – con fotodermatite – con l’assunzione di alcuni antistaminici; si consiglia quindi di evitare bagni di sole durante il trattamento.
– Farmaci ototossici: Antistaminici sedativi della classe dell’etanolamina come la Documento resdoxdislapmoniinbailepdoatrAeIbFAbeilr 0o8/m04a/s2c0h2e2rare i segni di danni causati da farmaci ototossici come Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
aminoglicosidi antibatterici, carboplatino, cisplatino, clorochina ed eritromicina, solo per citarne alcuni.
– Fare attenzione nel caso di pazienti epilettici in quanto gli antistaminici sono stati talvolta associati a reazioni di ipereccitabilità con effetto paradosso, anche in dosi terapeutiche.
– A causa della riduzione della sudorazione causata dagli effetti anticolinergici, gli antistaminici possono aggravare i sintomi di disidratazione e i colpi di calore.
– Adottare particolari precauzioni nei pazienti con sindrome del QT lungo in quanto vari antistaminici possono prolungare l’intervallo QT citato, anche se questo effetto non è stato osservato specificamente con la doxilamina.
– Ipopotassiemia o altro squilibrio elettrolitico.
– Si raccomanda il trattamento precoce dei sintomi collegati alle nausee mattutine tipiche della gravidanza onde evitare la progressione all’iperemesi gravidica. Porre particolare attenzione in caso di pazienti affette da iperemesi gravidica in quanto questa combinazione non à stata studiata in tali casi (fare riferimento alla sezione 4.1).
– Le capsule a rilascio ritardato di doxilamina e piridossina idrocloruro possono causare sonnolenza a causa delle proprietà anticolinergiche della doxilamina succinato, un antistaminico. Le pazienti dovrebbero evitare di svolgere attività che richiedono una massima vigilanza, quali la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari mentre assumono le capsule a rilascio ritardato di doxilamina succinato e pridossina idrocloruro, fino a che non siano state autorizzate a farlo dal proprio medico.
– Nuperal non è raccomandato se la donna sta assumendo contemporaneamente depressori del sistema nervoso centrale (SNC) incluso gli alcolici. L’associazione può determinare in severe vertigini che possono causare cadute o incidenti (vedere sezione 4.5).
– Il rischio di abuso e dipendenza farmacologica della doxilamina è basso. La comparsa di segni suggestivi di abuso o dipendenza deve essere attentamente monitorata, soprattutto nelle pazienti con precedenti di abuso di droghe.
– Deve essere valutata la idoneità al trattamento delle pazienti in base alle seguenti considerazioni: il trattamento precoce dei sintomi correlati alle nausee mattutine tipiche della gravidanza è raccomandato per prevenire la progressione all’iperemesi gravidica. Deve essere usata cautela nelle pazienti con iperemesi gravidica poichè l’associazione non è stata studiata in questi casi (vedere sezione 4.1)
– Nuperal contiene piridossina idrocloruro, un analogo della vitamina B6, pertanto i livelli addizionali di vitamina B6 assunti con la dieta e supplementi devono essere valutati.
Interferenza con test allergici cutanei
Gli antistaminici possono sopprimere la risposta istaminica cutanea agli estratti di allergeni e la loro somministrazione deve essere interrotta alcuni giorni prima di effettuare i test cutanei.
Avvert enze s ugl i ecci pi enti
Il presente farmaco contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosiogalattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
DocumeNnoton rseosnoodisstpaotiniebfifletdtuaaAtiIFsAtuild0i8d/0’i4n/2te0r2a2zione con Nuperal.
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Per gli antistaminici della classe dell’etanolamina sono note interazioni con i seguenti prodotti medicinali:
– Agenti anticolinergici (antidepressivi triciclici, MAOI, neurolettici): possono potenziare la tossicità a causa dell’aggiunta dei loro effetti anticolinergici.
– Sedativi (barbiturici, agenti antipsicotici, analgesici oppioidi): possono potenziare l’azione ipnotica.
– Farmaci antipertensivi con effetto sedativo sul sistema nervoso centrale (soprattutto alfa-metildopa) in quanto possono potenziare l’effetto sedativo se somministrati insieme agli antistaminici.
– Alcol: in alcuni studi è stata rilevata una maggiore tossicità, con capacità intellettiva e psicomotoria alterata. Il meccanismo non è stato definito.
– Il sodio ossisorbato non è raccomandato in combinazione con la doxilamina a causa del suo importante effetto depressivo centrale.
– Farmaci ototossici: Antistaminici sedativi della classe dell’etanolamina come la doxilamina potrebbero mascherare i segni di danni causati da farmaci ototossici come aminoglicosidi antibatterici,
– Farmaci con effetto fotosensibilizzante: L’uso concomitante di antistaminici con altri farmaci fotosensibilizzanti come amiodarone, chinidina, imipramina, doxepina, amitriptilina, griseofulvina, clorfenamina, piroxicam, furosemide, captopril – per fare alcuni esempi – può causare effetti fotosensibilizzanti aggiuntivi.
– Dato che vari agenti antistaminici possono prolungare l’intervallo QT, nonostante tale effetto non sia stato osservato con la doxilamina, evitare l’uso concomitante di farmaci che prolungano l’intervallo (ad es. farmaci antiaritmici, alcuni antibiotici, alcuni antimalarici, alcuni antistaminici, alcuni farmaci antilipemici o alcuni agenti neurolettici).
– Evitare l’uso concomitante degli inibitori del citocromo P450 (ad es. derivati azolici o dei macrolidi).
– Evitare l’uso concomitante di farmaci che causano squilibri elettrolitici come ipopotassiemia o ipomagnesemia (ad es. alcuni diuretici).
Le interazioni con la piridossina sono note con i seguenti farmaci:
– Riducono l’effetto di levodopa anche se ciò non si verifica in caso di co-somministrazione con un inibitore della dopa decarbossilasi.
– E’ stata descritta una riduzione nei livelli di plasma di alcuni antiepilettici come fenobarbital e fenitoina.
– Alcuni farmaci come idroxizina, isoniazide o penicillamina possono interferire con la piridossina e aumentare la richiesta di vitamina B6.
Gli effetti anticolinergici della doxilamina, un componente di questo farmaco, possono portare a falsi negativi nei test cutanei di ipersensibilità con gli estratti di antigeni. Si raccomanda di interrompere il trattamento alcuni giorni prima di iniziare il test.
E’ stato studiato l’effetto degli alimenti sulla biodisponibilità della doxilamina e della piridossina. I parametri AUC e Cmax della doxilamina mostrano l'assenza di effetti degli alimenti sulla biodisponibilità; emerge solo un ritardo in Tmax. Il ritardo di azione del farmaco può risultare prolungato se le capsule vengono assunte insieme ad alimenti.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Nuperal è destinato all’uso in gravidanza.
Studi epidemiologici e metanalisi non indicano la tossicità malformativa di doxilamina succinato e piridossina idrocloruro.
A causa delle proprietà anticolinergica e sedativa della doxilamina succinato (vedere sezione 5.1) il neonato va valutato con cautela qualora la madre abbia continauto il trattamento fino al parto.
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
I dati fisico-chimici suggeriscono l’escrezione di doxilamina succinato nel latte materno umano. Poichè il neonato può essere più sensibile agli effetti degli antistaminici ed a una paradossa irritabilità ed eccitazione, questo rischio non può essere escluso per il bambino allattato al seno. Nuperal non è raccomandato durante l’allattamento.
Fertilità
Uno studio sulla doxilamina nei ratti non ha determinato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati nell’uomo.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nuperal compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Questo farmaco può causare sonnolenza e visione annebbiata soprattutto nei primi giorni di trattamento. Quindi i pazienti dovranno evitare lo svolgimento di attività che richiedano completa prontezza mentale come guidare o usare macchinari pesanti.
4.8 effetti indesiderati
Ri epil ogo del profil o di si curezza
Le reazioni avverse associate all’uso della combinazione di doxilamina/piridossina sono comparabili a quelle che si verificano con gli antistaminici sedativi come unico ingrediente attivo.
Come tutti i farmaci, questo prodotto può avere effetti collaterali.
Le reazioni avverse più frequenti comprendono sonnolenza ed effetti anticolinergici (1%-9%) come secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria, aumento della secrezione bronchiale e visione appannata annebbiata.
Ele nco delle reazioni avverse in formato tabellare
L’elenco successivo delle reazioni avverse è basato sul’esperienza post-marketing.
Gli effetti indesiderati sono mostrati secondo il MedDRA System Organ Classes e in base alle seguenti definizioni per la frequenza:
Molto comune (≥1/10)
Comune (da ≥1/100 a <1/10)
Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)
Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
Molto raro (<1/10.000, comprese segnalazioni isolate)
Non noto (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).
| Doc Esula | Classe di sistemi ed organi (Classificazione sistemica organica) | Effetto indesiderato | Frequenza |
| Disordini del sistema nervoso | sonnolenza | Comune | |
| stato confusionale | Non comune | ||
| tremore, convulsioni, /0a4g/2it0a2z2ione | Raro | ||
| mento reso disponibile da AIFA il 08 dalla i competenza dell’AIFA ogni eventuale dispu | /04/2022 ta concern ente i diritti di proprietà industriale e | a tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei |
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| nausea, vomito, diarrea | Non comune | |
| Disordini oculari | visione offuscata, | Comune |
| diplopia, glaucoma | Non comune | |
| Disodini renali ed urinari | ritenzione urinaria | Comune |
| Disordini respiratori, toracici e mediastinici | aumentata secrezione bronchiale | Comune |
| Disordini generali e condizioni relative al sito di somministrazione | astenia, edema periferico | Non comune |
| Disordini vascolari | ipotensione ortostatica | Non comune |
| Disordini dell'orecchio e del labirinto | tinnito | Non comune |
| vertigine | Non noto | |
| Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo | rash, reazioni di fotosensibilità | Non comune |
| Disordini ematologici | anemia emolitica | Raro |
| Disordini cardiaci | tachicardia | Non noto |
| Effetti respiratori | dispnea | Non noto |
Se g na l a z i one de ll e r ea z i o ni a vv er se so s p e tt e
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Per la doxilamina sono stati descritti fenomeni di overdose in intervalli di 250–1000 mg/giorno.
I sintomi di overdose con gli antistaminici comprendono eccitazione con agitazione, allucinazioni, atassia, perdita di coordinazione motoria e convulsioni. Queste ultime si verificano in modo intermittente. I sintomi prodromici possono comprendere tremore e movimenti atetotici. Pupille fisse e dilatate, arrossamentotegumentario (al viso) e iperemia sono i segni che più comunemente indicano un’intossicazione da atropina. La fase terminale è accompagnata da coma, aggravato da collasso cardiocircolatorio. La morte può verificarsi in un periodo di tempo compreso tra 2 e 98 ore. Talvolta la depressione e il coma possono precedere una fase di eccitazione e convulsioni.
In presenza di overdose di doxilamina è stata rilevata anche rabdomiolisi.
Considerando che Nuperal è una formulazione a rilascio prolungato, i segni e i sintomi di intossicazione potrebbero non essere immediatamente visibili.
La piridossina è associata a effetti avversi solo nel caso di uso a lungo termine in dosi elevate. Nei pazienti cui sono state somministrate dosi elevate di piridossina (da 2 a 6 g al giorno) per un periodo compreso tra 2 e 40 mesi è stata riscontrata una neuropatia grave.
Il trattamento comprende lavaggio gastrico, emetici, antidoto universale, stimolanti respiratori, agenti colinergici somministrati per via parenterale come betanecolo, ove applicabile.
5 proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antistaminici per uso sistemico, codice ATC: R06AA59
Me ccanismo d’ azi one ed effett i farmacodi nami ci
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La doxilamina è un derivato dell'etanolamina, un antistaminico di prima generazione che blocca in modo competitivo, reversibile e non specifico i recettori H1. È anche un antagonista non specifico che può bloccare altri recettori come i recettori muscarinici centrali o periferici.
L’azione antiemetica della doxilamina è anche associata al blocco dei recettori H1 e colinergici centrali, nonostante il meccanismo di azione sia sconosciuto.
La piridossina è un fattore vitaminico idrosolubile (vitamina B6) la cui forma attiva è il piridossale-5'-fosfato. Agisce come co-fattore enzimatico in numerose reazioni biochimiche coinvolte nella scomposizione digestiva delle proteine e degli aminoacidi e, in misura minore, dei lipidi e dei carboidrati. La piridossina è coinvolta anche nel metabolismo degli acidi grassi non saturi (conversione di acido linoleico in acido arachidonico). E’ un coenzima per transaminasi e decarbossilasi e consente la conversione del triptofano in acido nicotinico.
Efficaci a e si curezza cli ni ca
L'esperienza clinica con la combinazione di doxilamina e piridossina è ampiamente documentata in letteratura. Vari studi controllati con placebo, in doppio cieco e studi in aperto dimostrano l’efficacia e la sicurezza della combinazione di principi attivi per il trattamento sintomatico di nausea e vomito in gravidanza.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Le sostanze attive vengono integrate in microgranuli rivestiti con una membrana dializzante che rilascia le sostanze attive dopo un determinato periodo di tempo. Quindi la comparsa degli effetti farmacologici è ritardata e Cmax viene raggiunta dopo circa 6–7 ore dall’ingestione a digiuno per la doxilamina e dopo circa 4 ore per la piridossina.
A s s o r b i m en t o
La doxilamina viene assorbita attraverso il tratto gastrointestinale. Le concentrazioni di picco vengono raggiunte dopo 6–7 ore dalla somministrazione orale a digiuno e l'attività terapeutica risulta estesa per un periodo di 4–6 ore.
La piridossina viene rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, principalmente nel digiuno. L’assorbimento non varia con l’età, ma subisce alterazioni nel caso di pazienti alcolizzati.
Uno studio realizzato per identificare l’effetto degli alimenti ha mostrato che l’azione di Nuperal può essere ritardata e l’assorbimento può risultare ridotto qualora le capsule vengano assunte ai pasti.
D i s tri b u z i o ne
La distribuzione generale della doxilamina avviene rapidamente. Il legame alle proteine del plasma è ridotto rispetto ad altri antistaminici, con valori di legale dell’albumina umana del 24%. La doxilamina è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.
Il principale metabolita attivo della piridossina (piridossale-5'-fosfato) viene rilasciato nel sangue, dove si lega saldamente alle proteine del plasma.
B i o tr a s f o r m a z i one o m e t a b o l i s m o
La doxilamina viene biotrasformata nel fegato attraverso la N-dealchilazione ai suoi principali metaboliti, – N-desmetildoxilamina e N, N-didesmetildoxilamina – escreti dai reni.
La piridossina viene metabolizzata principalmente nel fegato tramite fosforilazione.
E li m i na z i one
L’emivita di eliminazione della doxilamina è di circa 10 ore. I suoi metaboliti principali (N-desmetildoxilamina e N, N-didesmetildoxilamina) vengono escreti nell’urina.
L’emivita di eliminazione della piridossina, somministrata in una dose di 20 mg a digiuno, è di Docume1n,9to0 roerseo dmisepnotnreibiplerdai mAIeFAtaiblo0l8i/t0i 4p/2ri0n2c2ipali è 454,71 ore per il piridossale-5'-fosfato e 118,56 ore Esula dalla com petenza dell’AIFA ogn i eve ntuale disputa con cernente i diritti di proprietà industriale e la tutela , brevettu ale idei dati relativi all’AIC dei a medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
situazione stabile durante le 6–8 settimane in cui solitamente durano nausea e vomito in gravidanza, a meno che non si proceda alla somministrazione di dosi di carico di vitamina B6. Il principale metabolita della piridossina, l’acido 4-piridossico, è inattivo e viene secreto nell’urina.
R e l a z i one f ar m acoc i n e t i c a/ f ar m acod i na mi ca
Uno studio ha esaminato gli effetti farmacocinetici della doxilamina in 12 donne volontarie sane cui è stata somministrata una dose orale di 2 capsule (20 mg di doxilamina succinato e 20 mg di piridossina cloridrato) – a digiuno e a stomaco pieno. I parametri farmacocinetici medi (±SD) sono stati:
| C max (ng/ml) | T max (h) | t 1/2 (h) | |
| R-doxilamina | 47,30 ± 6,25 | 6,58 ± 1,52 | 10,84 ± 2,65 |
| S-doxilamina | 43,78 ± 5,64 | 6,50 ± 1,37 | 12,33 ± 2,02 |
| Piridossale-5'-fosfato | 64,99 ± 45,17 | 50,42 ± 99,46 | 454,71 ± 663,56 |
| Piridossale | 35,85 ± 9,51 | 4,94 ± 1,04 | 118,56 ± 51,88 |
| Piridossina | 15,80 ± 2,96 | 3,89 ± 0,98 | 1,90 ± 1,38 |
| Principali parametri farmacocinetici | di NUPERAL a digiuno | ||
| C max (ng/ml) | T max (h) | t 1/2 (h) | |
| R-doxilamina | 44,89 ± 5,90 | 11,28 ± 2,50 | 10,98 ± 2,44 |
| S-doxilamina | 42,07 ± 3,54 | 11,28 ± 2,50 | 12,19 ± 2,09 |
| Piridossale-5'-fosfato | 61,81 ± 25,97 | 83,13 ± 134,93 | 191,75 ± 199,72 |
| Piridossale | 31,72 ± 9,71 | 5,83 ± 1,44 | 106,00 ± 69,27 |
| Piridossina | 11,87 ± 5,34 | 4,79 ± 2,48 | 3,34 ± 1,50 |
| Principali parametri farmacocinetici di NUPERAL a stomaco pieno | |||
5.3 dati preclinici di sicurezza
Non sono disponibili studi sulla tossicità per somministrazione ripetuta con la combinazione doxilamina/piridossina.
Per quanto riguarda la piridossina, gli effetti riscontrati dopo la somministrazione orale, sottocutanea ed endovenosa ripetuta su ratti e cani in dosi di 40 volte superiori a quelle massime raccomandate per l’uomo (MRHD) basata su mg/m2, sono stati principalmente di tipo neurologico come atassia, debolezza muscolare, mancanza di coordinazione, ipotonia, flessione degli arti anteriori e anomalie propiocettive. Nei cani questi effetti sono stati accompagnati da lesioni al sistema nervoso (perdita di mielina e assoni nei funicoli dorsali e nelle radici dorsali nonché lesioni degenerative nel funicolo dorsale, nella fibra del nervo trigemino e nei tratti spinali dei nervi trigemini).
La doxilamina ha provocato danni epatici nei roditori in dosi 10 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo.
Non sono stati eseguiti studi di genotossicità o cancerogenicità con la piridossina o con la combinazione di piridossina e doxilamina.
Gli studi di genotossicità con la doxilamina non indicano un rischio genotossico per l’uomo.
Negli studi di cancerogenicità la doxilamina ha causato tumori epatici nei topi e nei ratti, e tumori alla tiroide nei topi. L’induzione dell’enzima CYP450 e la glucuronizzazione della tiroxina, con la conseguente riduzione dei livelli di tiroxina nel siero e l’aumento degli ormoni che stimolano la tiroide, sono i meccanismi più probabili soggiacenti l’induzione di questi tumori negli animali. Tali meccanismi non sono considerati rilevanti per l’uomo.
Non sono stati realizzati studi sulla fertilità negli animali con la piridossina. La piridossina non mostra segni di tossicità riproduttiva negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti con dosi orali fino a 200 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo.
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La doxilamina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei ratti maschi e femmine in dosi 24 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo. Studi nei topi mostrano che la doxilamina attraversa la barriera placentare e la presenza del farmaco è stata rilevata negli embrioni in concentrazioni superiori ai livelli del plasma di femmine gravide. La doxilamina somministrata separatamente o in combinazione con la piridossina a ratti, conigli e scimmie durante il periodo dell’organogenesi ha causato effetti avversi sui feti (ridotta salute prenatale, alterazioni del peso del feto e malformazioni scheletriche). Segni di teratogenicità sono stati osservati in dosi da 9 a 120 volte superiori a quelle raccomandate per l’uomo (MRHD), a indicare la scarsa rilevanza in termini di uso clinico.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Saccarosio, amido di mais, gommalacca, povidone, talco, copolimero acido metacrilico–metilmetacrilato (1:1) e silice colloidale anidra.
Capsula in gelatina rigida: gelatina, carminio d'indaco (E132), giallo di chinolina (E104) e biossido di titanio (E171).
6.2 incompatibilità
Non applicabile.
6.3 periodo di validità
36 mesi
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori ai 25°C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Le confezioni contengono:
12 capsule rigide in 1 blister di PVC/PVdC-alluminio di 12 capsule ciascuno 24 capsule rigide in due blister di PVC/PVdC-alluminio di 12 capsule ciascuno.6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolari.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Italfarmaco S.p.A.
Viale Fulvio Testi, 330
20126 Milano (Italia)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
“10mg/10mg capsule rigide a rilascio modificato” 24 capsule in blister Pvc/Pvdc/Al AIC. 045210010
“10mg/10mg capsule rigide a rilascio modificato” 12 capsule in blister Pvc/Pvdc/Al AIC. 045210022
9. data della prima autorizzazione/rinnovo
DocumeD nE toL rL es’ oA dU isT poO nR ibI ilZ e Z daA AZ IFI AO ilN 0E 8/04/2022
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Data della prima autorizzazione: 28 febbraio 2018