NUMIENT - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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1. denominazione del medicinale

Numient 95 mg/23,75 mg capsule rigide a rilascio modificato

Numient 145 mg/36,25 mg capsule rigide a rilascio modificato

Numient 195 mg/48,75 mg capsule rigide a rilascio modificato

Numient 245 mg/61,25 mg capsule rigide a rilascio modificato

2. composizione qualitativa e quantitativa

Capsule rigide a rilascio modificato da 95 mg/23,75 mg

Ogni capsula contiene 95 mg di levodopa e 23,75 mg di carbidopa (monoidrato)

Capsule rigide a rilascio modificato da 145 mg/36,25 mg

Ogni capsula contiene 145 mg di levodopa e 36,25 mg di carbidopa (monoidrato)

Capsule rigide a rilascio modificato da 195 mg/48,75 mg

Ogni capsula contiene 195 mg di levodopa e 48,75 mg di carbidopa (monoidrato)

Capsule rigide a rilascio modificato da 245 mg/61,25 mg

Ogni capsulacontiene 245 mg di levodopa e 61,25 mg di carbidopa (monoidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsula rigida a rilascio modificato

Capsula rigida a rilascio modificato da 95 mg/23,75 mg

Corpo bianco e testa blu di 18 × 6 mm con stampato “IPX066” e “95” in inchiostro blu.

Capsula rigida a rilascio modificato da 145 mg/36,25 mg

Corpo azzurro e testa blu di 19 × 7 mm con stampato “IPX066” e “145” in inchiostro blu.

Capsula rigida a rilascio modificato da 195 mg/48,75 mg

Corpo giallo e testa blu di 24 × 8 mm con stampato “IPX066” e “195” in inchiostro blu.

Capsula rigida a rilascio modificato da 245 mg/61,25 mg

Corpo blu e testa blu di 23 × 9 mm con stampato “IPX066” e “245” in inchiostro blu.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico di pazienti adulti affetti da morbo di Parkinson.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Si raccomanda di somministrare Numient per via orale, circa ogni 6 ore. La somministrazione del medicinale più di 5 volte al giorno non è raccomandata.

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Le capsule possono essere usate in uno unico dei vari dosaggi o in combinazione con capsule di dosaggi diversi, secondo necessità. L’uso di questo medicinale con altri medicinalicon­tenenti levodopa non è stato studiato.

Attenersi alla dose raccomandata al momento dell’inizio del trattamento, adattandola in base alla risposta clinica.

Dose iniziale e titolazione nei pazienti naive alla levodopa

La dose iniziale è una capsula contenente 95 mg di levodopa e 23,75 mg di carbidopa tre volte al giorno(TID)per i primi tre giorni; questa dose può essere aumentata a una capsula rigida a rilascio modificato contenente 145 mg di levodopa e 36,25 mg di carbidopa tre volte al giorno a partire dal Giorno 4 di trattamento.

Ulteriori aumenti della dose devono essere personalizzati in base alla risposta clinica. La dose giornalieradeve essere determinata mediante attenta titolazione. I pazienti devono continuare la terapia alla minima dose necessaria per ottenere il controllo dei sintomi e ridurre al minimo reazioni avverse come discinesia e nausea.

L’esperienza con dosi giornaliere totali superiori a 1.170 mg di levodopa somministrate a pazienti naive alla levodopa è limitata.

Passaggio dei pazienti da altri medicinali a rilascio immediatoa base di levodopa/inibitori (carbidopa o benserazide) della dopadecarbossilasi (DDC) a Numient

Date le caratteristiche farmacocinetiche di Numient, le dosi e la frequenza della somministrazione del medicinale non sono direttamente interscambiabili con quelle di altri medicinalia rilascio immediatoa base di levodopa/inibitori della DDC (vedere paragrafo 5.2).

Quando i pazienti passano inizialmente daaltri medicinali a rilascio immediato a base di levodopa/inibitori della DDC a Numient, per il dosaggio iniziale si raccomandano le linee guida per la conversione del dosaggio fornite in Tabella 1.

Tabella 1: Linee guida per la conversione iniziale damedicinalia rilascio immediato (immediate release, IR)a base di levodopa/inibitori della DDCa Numientin pazienti con morbo di Parkinson.

Quando i pazienti passano inizialmente da levodopa/inibitori della DDC a rilascio immediatopiù inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMT) (come entacapone) a Numient, per il dosaggio iniziale si raccomandano le linee guida per la conversione del dosaggio fornite in Tabella 2.

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Tabella 2: Linee guida per la conversione iniziale da levodopa/inibitori della DDC a rilascio immediatopiù inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMT) (come entacapone) a Numientin pazienti con morbo di Parkinson

Quando i pazienti passano da medicinalia base di levodopa/inibitori della DDCa Numient, la dose deve essere aggiustata per mantenere un sufficiente controllo dei sintomi. Se non si ottiene un sufficiente controllo dei sintomi, la frequenza di somministrazione può essere cambiata da tre volte al giorno a un massimo di cinque volte al giorno. Negli studi su pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato vi sonodati limitati sull’uso didosi superiori a 2.450 mg di levodopa e 612.5 mg di carbidopa somministrati comeNumient.

La dose giornaliera totale finale di levodopa ottenuta con Numient è circa doppia rispetto alla dose giornaliera totale finale di levodopa ottenuta con le compresse a rilascio immediato, mentre la dose giornaliera totale finale di levodopa ottenuta con Numient è circa tre volte la dose giornaliera totale finale di levodopa ottenuta con la combinazione levodopa/inibitori della DDC/entacapone.

Passaggio dei pazienti in modo specifico da altri medicinalia rilascio modificato a base di levodopa/inibitori della DDCa Numient

Sono disponibili informazioni limitate riguardo al passaggio a Numient di pazienti al momento trattati con altri prodotti a base di levodopa/ inibitori della DDC a rilascio modificato. Può essere necessario diminuire di circa il 30 % la dose giornaliera totale iniziale di Numient descritta nella Tabella 1 sopra riportatanel caso dipazienti che passino in modo specifico da medicinalia base di levodopa/inibitori della DDCa rilascio modificato a Numient.

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Mantenimento

Dal momento che il morbo di Parkinson è progressivo, si raccomandano valutazioni cliniche periodiche. La terapia deve essere personalizzata e aggiustata per ogni paziente in base alla risposta terapeutica desiderata.

Aggiunta di altri medicinali per il trattamento del morbo di Parkinson

L‘assunzione di levodopa/carbidopa a rilascio modificato può essere impiegataassieme ad altri medicinali per il trattamento del morbo di Parkinson. Tuttavia, possono essere necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.5.).

Interruzione della terapia

Casi sporadici di un complesso sintomatologico simile alla sindrome neurolettica maligna (SNM) sono stati associati a riduzioni della dose e interruzione dell’assunzione di medicinalicon­tenenti levodopa/carbidopa. I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione in caso di necessità di riduzione o interruzione improvvisa dell’assunzione delle capsule di levodopa/carbidopa a rilascio modificato, specialmente se il paziente assume antipsicotici (vedere paragrafo 4.4).

In caso di necessità di anestesia generale, è possibile continuare l’assunzione delle capsule di levodopa/carbidopa a rilascio modificato, purché al paziente sia permesso assumere medicinaliper via orale. Se la terapia viene sospesa temporaneamente, deve essere somministrata la dose abituale non appena il paziente sia in grado di assumere medicinaliper via orale.

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose del medicinale a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificatonei pazienti anziani.

Insufficienza renale

L’impatto della funzionalità renale sulla clearance di levodopa/carbidopaè limitato (vedere paragrafo 5.2). Numientnon è stato studiato in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela ai pazienti affetti da grave malattia renale (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

Numientnon è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Si raccomanda di somministrare il medicinale concautela ai pazienti affetti da grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Numientnei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non visono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Numient deve essere somministrato con un bicchiere d’acqua e può essere assunto sia con o senza cibo. I pasti ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ritardanodi due ore l’assorbimento della levodopa. Inoltre, i pasti ad alto contenuto proteico possono compromettere la risposta clinica diminuendo l’assorbimento della levodopa (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, Numient non deve essere assunto in concomitanza con pasti ad alto contenuto proteico. La capsularigida a rilascio modificato deveessere ingerita intera e non deve essere masticata o frantumata allo scopo di mantenere l’effetto a

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rilascio modificato del medicinalea base di levodopa/carbi­dopa.Alternati­vamente, nel caso dei pazienti che abbiano problemi a ingerire la capsula, il medicinale può essere somministrato aprendo con cautela la capsula e spargendo l’intero contenuto su una piccola quantità (per es. 2 cucchiai) di cibo morbido come purea di mele, yogurt o budino. La miscela medicinale/cibo deve essere ingerita interamente e immediatamente senza masticare e non deve essere conservata per l’uso futuro (vedere paragrafo 4.5).Non è possibile escludere che ilcalore possa modificare le proprietà del medicinale, pertanto non riscaldare il medicinale o aggiungerlo acibo caldo.

I prodotti contenenti solfato ferroso devono essere somministrati separatamente da levodopa/carbidopa, con l’intervallo temporale più lungo possibile tra le somministrazioni (vedere paragrafo 4.5).

4.3 controindicazioni

– Ipersensibilità al principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Glaucoma ad angolo chiuso.

– Feocromocitoma.

– Co-somministrazione con inibitori non selettivi delle monoamino ossidasi (MAO). Questi

inibitori devono essere sospesi almeno due settimane prima dell’avvio della terapia (vedere paragrafo 4.5).

– Una precedente anamnesi di sindrome neurolettica maligna (SNM) e/o rabdomioli­si non

traumatica.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Effetti sul SNCe disturbi mentali

Sonnolenza ed episodi di sonno improvviso

La levodopa è stata associata a sonnolenza ed episodi di sonno improvviso (vedere paragrafo 4.7). Il sonno improvviso durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza consapevolezza o segni premonitori, è stato riferito molto raramente. I pazienti devono essere informati a a tale riguardo einvitati a prestarecautela alla guida di veicoli e in caso di utilizzo di macchinari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.7). I pazienti che lamentino sonnolenza e/o abbiano avuto un episodio di sonno improvviso devono astenersi dal guidare veicoli o utilizzare macchinari. Può inoltre essere presa in considerazione una riduzione della dose o la conclusione della terapia.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

Sono stati riferiti casi sporadici di un complesso sintomatologico simile alla SNM associati a riduzioni della dose e interruzione dell’assunzione di medicinalicon­tenenti levodopa/carbidopa. La SNM è una sindromepoten­zialmente pericolosa per la vita, caratterizzata da febbre o ipertermia e che può essere associata a rabdomiolisi. Sono state segnalate manifestazioni neurologiche, tra cui rigidità muscolare, movimenti involontari, alterazioni dello stato di coscienza, cambiamenti dello stato mentale; altri disturbi, quali disfunzione autonomica, tachicardia, tachipnea, sudorazione, iper- o ipotensione; risultati di laboratorio, quali innalzamento della creatina fosfochinasi, leucocitosi, mioglobinuria e aumento della mioglobina sierica.Pertan­to,i pazienti devono essere monitoraticon attenzione se la dose di levodopa/carbidopa viene ridotta improvvisamente o interrotta, specialmente nel caso dei pazienti che assumono antipsicotici (vedere paragrafo 4.2).

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Disturbi mentali

I pazienti possono manifestare stati mentali nuovi o peggiorati o cambiamenti comportamentali, che possono essere gravi, compreso comportamento di tipo psicotico e comportamento suicida durante il trattamento con levodopa o dopo l’avvio o l’aumento della dose di levodopa. Questi pensieri e comportamenti anomali possono consistere in uno o più modi diversi, compresi ansia, depressione, ideazione paranoide, manie, allucinazioni, confusione, comportamento di tipo psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e delirio.

I pazienti con un disturbo psicotico maggiore o un’anamnesi di disturbo psicotico devono essere trattati con cautela con levodopa/carbidopa, a causa del rischio di esacerbazione della psicosi. Inoltre, alcuni medicinali usati per trattare la psicosi possono esacerbare i sintomi del morbo di Parkinson e possono ridurre l’efficacia di levodopa/carbidopa. L’uso concomitante di antipsicotici deve essere monitorato con attenzione, per evitare un peggioramento dei sintomi motori del morbo di Parkinson, specialmente quando vengono usati antagonisti del recettore D2 (vedere paragrafo 4.5).

Disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e i responsabili della loro assistenza devono essere informati che i pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa, possono manifestare sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi, compresi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva e sindrome da disregolazione della dopamina. Se si sviluppano sintomi di questo tipo, si raccomanda di rivalutare il trattamento.

Discinesia

I medicinali contenenti levodopa provocano discinesia, che può rendere necessario un aggiustamento del trattamento. La carbidopa consente a una maggior quantità di levodopa di raggiungere il cervello e formare una maggior quantità di dopamina, aumentando il rischio di alcune reazioni avverse a carico del SNC, compresa la discinesia. Si raccomanda di monitorare i pazienti per l’insorgenza o l’evoluzione di discinesia e di aggiustare le dosi di levodopa/carbidopa di conseguenza.

Ipotensione ortostatica

Levodopa/carbidopa può provocare ipotensione ortostatica. Si deve usare con cautela levodopa/carbidopa in caso di impiego concomitante di medicinali che possono provocare ipotensione ortostatica, per es. i medicinali antipertensivi.

Glaucoma

I pazienti con glaucoma ad angolo aperto cronico possono essere trattati con cautela con levodopa/carbidopa, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente venga monitorato attentamente per eventuali cambiamenti nella pressione intraoculare durante la terapia.

Melanoma

Studi epidemiologici hanno mostrato che i pazienti con morbo di Parkinson possiedono un rischio più alto (da 2 a circa 6 volte maggiore) di sviluppare melanoma rispetto alla popolazione generale. Non è chiaro se l’aumento del rischio sia dovuto al morbo di Parkinson o ad altri fattori, come ad esempio i medicinali usati per trattare il morbo di Parkinson.

Per i motivi sopra indicati, si consiglia ai pazienti e ai medici prescrittori di monitorare spesso e regolarmente la presenza di melanomi durante l’uso di levodopa/carbidopa, specialmente nei pazienti con lesioni cutanee sospette e non diagnosticate o con un’anamnesi di melanoma. Si raccomandano esami della cute periodici eseguiti da persone opportunamente qualificate (per es. dermatologi).

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Analisi di laboratorio

In seguito a trattamento a lungo termine con levodopa/carbidopa, si sono osservate riduzioni dell’emoglobina e dell’ematocrito. In caso di terapia prolungata si raccomandano valutazioni periodiche della funzionalità epatica, emopoietica, cardiovascolare e renale.

I preparati a base di levodopa/carbidopa possono determinare risultati falsi positivi per i corpi chetonici se vengono utilizzati test con striscia reattiva per determinare l’eventuale chetonuria.Questa reazione non cambia in caso di bollitura del campione di urina. Possono essere ottenuti risultati falsi negativi in caso di applicazione di metodi basati sulla glucosio-ossidasi per la glicosuria.

Popolazioni speciali

Levodopa/carbidopa deve essere somministrata con cautela a pazienti con cardiopatia ischemica, gravi malattie cardiovascolari o polmonari, asma bronchiale, malattia renale, epatica o endocrina oppure anamnesi di ulcera peptica (a causa della possibilità di emorragia gastrointestinale superiore) e anamnesi di convulsioni.

Prestare cautela nella somministrazione di levodopa/carbidopa ai pazienti con un’anamnesi di infarto miocardico che presentino aritmie atriali, nodali o ventricolari residue. In questi pazienti la funzione cardiaca deve essere monitorata con particolare attenzione durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inibitori delle monoamino ossidasi:

Gli inibitori non selettivi delle monoamino ossidasi devono essere interrotti almeno 2 settimane prima dell’avvio del trattamento con le capsule di medicinale a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificato (vedere paragrafo 4.3).

Numient può essere assunto in concomitanza alla dose raccomandata di un inibitore delle MAO selettivo per l’inibitore delle MAO di tipo B, come la selegilina e la rasagilina. Esiste una nota interazione farmaco-farmaco fra levodopa e gli inibitori delle MAO di tipo B che potenzia gli effetti di levodopa. La combinazione può essere associata a grave ipotensione ortostatica.

È possibile che la dose di levodopa debba essere ridotta quando viene aggiunto un inibitore delle MAO selettivo per il tipo B. I pazienti devono terapia essere mantenuti alla dose minima necessaria per ottenere il controllo dei sintomi e ridurre al minimo le reazioni avverse.

Antagonisti del recettore D2 della dopamina, benzodiazepine e isoniazide

Gli antagonisti del recettore D2 della dopamina (per es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone), le benzodiazepine e isoniazide possono ridurre gli effetti terapeutici della levodopa. I pazienti che assumono questi medicinali assieme a levodopa/carbidopa devono essere monitorati attentamente per la perdita di risposta terapeutica.

Antidepressivi triciclici

Si sono avute rare segnalazioni di reazioni avverse, comprese ipertensione e discinesia, derivanti dall’uso concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa.

Antipertensivi

È stata osservata ipotensione posturale sintomatica quando combinazioni di levodopa e un inibitore della decarbossilasi sono aggiunti al trattamento di pazienti già in terapia con alcuni antipertensivi.

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Durante la fase di titolazione del trattamento con questo medicinale a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificato, possono rendersi necessari aggiustamenti della dosedeimedicinali antipertensivi.

Anticolinergici

I medicinali anticolinergici possono agire in modo sinergico con la levodopa, allo scopo di migliorare i tremori.L’uso concomitante può tuttavia provocare un peggioramento dei disturbi motori involontari. I medicinali anticolinergici possono compromettere l’effetto della levodopa, a causa di un ritardo dell’assorbimento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di levodopa.

Fenitoina e papaverina:

Si sono avute rare segnalazioni che gli effetti benefici della levodopa, nel morbo di Parkinson, sono annullati dalla fenitoina e dalla papaverina. I pazienti che assumono questi medicinali insiemea levodopa/carbidopa devono essere monitorati attentamente per la perdita di risposta terapeutica.

Inibitori delle COMT

L’effetto della co-somministrazione di questo prodotto a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificatoe di inibitori delle COMT come entacapone non è stato studiato. L’aggiunta di entacapone a levodopa/carbidopa ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità della levodopa del 30 %. È possibile che la dose delle capsule di medicinale a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificatodebba essere ridotta in caso di uso concomitante di inibitori delle COMT.

Sali ferrosi:

Levodopa/carbidopa e sali ferrosi o multivitamine contenenti sali ferrosi devono essere co-somministrati con cautela. I sali ferrosi possono formare chelati con levodopa e carbidopa. I prodotti contenenti solfato ferroso devono essere somministrati separatamente da levodopa/carbidopa, con l’intervallo più lungo possibile tra le somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).

Interazione con l’alcol

In vivo, la co-somministrazione di Numient con quantità di alcol fino al 40 % volume/volume (vol./vol.) non ha determinato un rilascio immediato e improvviso (effetto “dose dumping”) della levodopa o della carbidopa.

Interazione con i pasti

Nei soggetti adulti la somministrazione orale di Numient dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha ridotto la Cmaxdella levodopa del 21 %, mentre l’entità complessiva dell’assorbimento di levodopa (AUCinf) era simile (aumento del 13 %) a quella osservata nello stato di digiuno (vedere paragrafo 5.2).La somministrazione concomitante di pasti ad alto contenuto di grassi e calorie ritarda l’assorbimento della levodopa fino a 2 ore (vedere paragrafo 4.2).

In seguito a somministrazione del contenuto delle capsule rigide a rilascio modificato cosparso su una piccola quantità (per es. 2 cucchiai)di cibo morbido, come la purea di mele, yogurt o budino, la velocità e l’entità dell’assorbimento della levodopa erano simili a quelle osservate nello stato di digiuno.

La levodopa compete per il trasporto con alcuni amminoacidi, pertanto i pasti ad alto contenuto proteico possono compromettere l’assorbimento della levodopa.

Effetti della levodopa e della carbidopa sul metabolismo di altri medicinali

Gli effetti di inibizione o induzione della levodopa e della carbidopa non sono stati indagati.

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di levodopa/carbidopa nelle donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Numient non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usino misure contraccettive, salvo quando i benefici per la donna superino i possibili rischi per il nascituro.

Allattamento

La carbidopa è escreta nel latte di ratto, ma non è noto se la carbidopa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. In uno studio di una donna con morbo di Parkinson che allattava al seno è stata riferita escrezione della levodopa nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di levodopa/carbidopa o dei loro metaboliti sui neonati/lattanti. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Numient.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di levodopa o carbidopasulla fertilità negli essere umani. Gli effetti della levodopasulla fertilità sono stati esaminati in studi sui topi(vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levodopa compromette in modo notevole la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati come la sonnolenza e i capogiri segnalati con queste capsule di levodopa/carbidopa a rilascio modificato possono influire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

I pazienti trattati con le capsule di levodopa/carbidopa a rilascio modificato che manifestano sonnolenza e/o episodi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida di veicoli o da attività nelle quali la compromissione della vigilanza possa mettere loro stessi o altri a rischio di gravi lesioni o di morte (per es. utilizzo di macchinari), fino alla risoluzione di tali episodi ricorrenti e della sonnolenza (vedere anche paragrafo 4.4).

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Numient sono state nausea, osservata in circa il 12 % di tutti i pazienti; capogiri,cefa­lea,ediscinesi­a,ciascunaosser­vata in circa l’8 % di tutti i pazienti, e insonnia osservata in circa il 6 % di tutti i pazienti.Negli studiclinicicon Numient sono stati riferiti gravi eventi di emorragia gastrointestinale (non comuni) e di edema allergico (non comuni). Con i medicinalia base di levodopa/carbidopa si può osservare un complesso sintomatologico simile alla sindrome neurolettica maligna e alla rabdomiolisi, sebbene non siano stati identificati casi negli studi clinici con Numient.

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Tabella con l’elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito, in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza (Tabella 3).La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ciascunacategoriadi frequenza, le reazioni avverse sono presentatein ordine di gravità decrescente.

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a) Reazioni avverse non osservate durante lo sviluppo clinico di Numient, ma segnalatecon altri medicinalia base di

levodopa/carbidopa.

b) Termine composto che include fibrillazione atriale, flutter atriale, blocco atrioventricolare, blocco di branca, sindrome del seno malato, bradicardia e tachicardia

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sonno improvviso

Numient è associato a sonnolenza ed è stato associato molto raramente a eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di sonno improvviso.

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa si possono verificare gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, sindrome da acquisto compulsivo, alimentazione eccessiva o compulsiva (vedere paragrafo 4.4).

Valori di laboratorio

Molto raramente, nei pazienti in terapia con levodopa/carbidopa sono stati riportati casi di diagnosi errata di feocromocitoma. Esercitare cautela quando si interpretano i livelli plasmatici e urinari delle catecolamine e dei rispettivi metaboliti nei pazienti in terapia con levodopa o levodopa/car­bidopa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 sovradosaggio

Segni e sintomi

È prevedibile che i sintomi acuti del sovradosaggio da levodopa/inibitori dellaDDC derivino dalla sovrastimolazione dopaminergica. Dosi di alcuni grammi possono provocare disturbi del SNC, con una maggior probabilità di disturbi cardiovascolari (per es. ipotensione, tachicardia sinusale) e problemi psichiatrici più gravi a dosi più alte. Il sovradosaggio da levodopa può dare origine a complicanze sistemiche, secondarie alla sovrastimolazione dopaminergica.

Trattamento

La gestione del sovradosaggio acuto da preparati a base di levodopa/DDCè analogo alla gestione del sovradosaggio acuto da levodopa. La piridossina non è efficace nell’annullare le azioni di questo medicinalecom­binato. È necessario avviare il monitoraggio elettrocardio­grafico e tenere il paziente sotto attenta osservazione per lo sviluppo di aritmie; se necessario somministrare un'opportuna terapia antiaritmica. La successiva gestione si deve basare sulle indicazioni cliniche o sulle raccomandazioni del centro antiveleni nazionale, se disponibili.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani: agentidopaminer­gici, codice ATC: N04BA02

Meccanismo d’azione

La levodopa è un precursore della dopamina e viene somministrata come terapia sostitutiva della dopamina nel morbo di Parkinson.

La carbidopa è un inibitore della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici periferica. Previene il metabolismo della levodopa a dopamina nella circolazione periferica, garantendo che una

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quotamaggiore della dose raggiunga il cervello, dove la dopamina esercita i propri effetti terapeutici. Unadose di inferiore di levodopa può essere utilizzata quandoviene co-somministrata assieme a carbidopa, riducendo l’incidenza e la gravità degli effetti indesiderati periferici.

Effetti farmacodinamici

In seguito a somministrazione orale la levodopa viene rapidamente decarbossilata a dopamina nei tessuti extracerebrali, pertanto solo una piccola porzione di una data dose viene trasportata immutata al sistema nervoso centrale. Per questo motivo, sono necessarie dosi elevate di levodopa per ottenere un effetto terapeutico adeguato, che spesso possono essereaccompagnate da nausea e altre reazioni avverse, alcune delle quali sono attribuibili alla dopamina che si forma nei tessuti extracerebrali.

La carbidopa inibisce la decarbossilazione della levodopa periferica. Non attraversa la barriera ematoencefalica e non influisce sul metabolismo della levodopa all’interno del sistema nervoso centrale. Dato che l’attività inibente della decarbossilasi si limita ai tessuti extracerebrali, la somministrazione di carbidopa assieme a levodopa rende disponibile una quantità maggiore di levodopa nel cervello. L’aggiunta di carbidopa alla levodopa riduce gli effetti periferici (nausea, vomito) dovuti alla decarbossilazione della levodopa; tuttavia, la carbidopa non diminuisce le reazioni avverse dovute agli effetti centrali della levodopa.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti con morbo di Parkinson naive alla levodopa

APEX-PD

L’efficacia di Numient in pazienti con morbo di Parkinson in fase iniziale è stata stabilita in una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, a dose fissa, a gruppi paralleli, di 30 settimane su 381 pazienti con una durata mediana della malattia di 1 anno e precedente esposizione limitata o assente alla levodopa e agli agonisti della dopamina. I pazienti hanno continuato la terapia concomitante stabile con un medicinale antiparkinsoniano. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati (1:1:1:1) al placebo o a una di tre dosi fisse di levodopa/carbidopa 145 mg/36,25 mg, 245 mg/61,25 mg o 390 mg/97,5 mg tre volte al giorno. Ai pazienti non era consentito ricevere levodopa o inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMT) supplementari. I pazienti trattati con il medicinale a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificato hanno iniziato il trattamento alla dose di 95 mg di levodopa/23,75 mg di carbidopa tre volte al giorno (TID). La dose è stata aumentata a partire dal Giorno 4 e la dose bersaglio massima (390 mg di levodopa/97,5 mg di carbidopa TID) è stata raggiunta entro il Giorno 22.

L’endpoint di efficacia primario era la variazione media rispetto al basale del punteggio della scala unificata di valutazione del Parkinson (UPDRS) Parte II (attività quotidiane) più il punteggio motorio della Parte III alla settimana 30 o al momento della conclusione anticipata. Ognuno dei tre trattamenti con levodopa/carbidopa a rilascio modificato è risultato, dal punto di vista statistico, significativamente migliore rispetto al placebo nella misura primaria (Tabella 4).

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Tabella 4: Variazione media rispetto al basale del punteggio UPDRS Parte II più Parte III alla settimana 30 (o al momento della conclusione anticipata) in pazienti con morbo di Parkinson naive alla levodopa (APEX-PD)

Punteggio UPDRS medio (Parte II e Parte III)a)

a) Nella scala UPDRS, punteggi maggiori indicano una compromissione di gravità maggiore

b) Tutti i valori sono basati su 361 pazienti della popolazione ‘intent to treat’ in possesso di valori validi alla fine dello studio c) I numeri negativi indicano un miglioramento rispetto al valore basale

d) Tre volte al giorno

e) Il valore p è inferiore a 0,05 rispetto al placebo

Pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato

L’efficacia e la sicurezza di Numient nei pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato sono state valutate in 2 studi condotti in doppio cieco controllativerso farmaco attivo: lo studio in parallelo ADVANCE-PD (studio IPX066-B09–02; di 22 settimane) e lo studio in crossover ASCEND-PD (studio IPX066-B-09–06 Parte 1; di 11 settimane).

In entrambi gli studi, l’endpoint primario era costituito dalla percentuale di tempo “off” durante le ore di veglia. I principali endpoint secondari comprendevano il tempo “off”, il tempo “on” senza discinesia problematica e punteggio UPDRS Parti II+III. Nello studio ADVANCE-PD, è stata valutata anchel’impressione clinica globale della variazione.

ADVANCE-PD

Lo studio ADVANCE-PD era uno studio di 22 settimane che prevedeva un aggiustamento della dose per 3 settimane del trattamento pre-studio con levodopa/carbidopaa rilascio immediato prima del passaggio a Numient di 6 settimane.Suc­cessivamente i pazienti sono stati randomizzati per un periodo di trattamento sperimentale in doppio cieco di 13 settimane con levodopa/carbidopa a rilascio immediato ottimizzato o Numient. Complessivamente 471 pazienti inclusi sono stati mantenuti in un regime stabile di almeno 400 mg al giorno di levodopa prima dell’ingresso nella sperimentazione. La somministrazione di medicinali antiparkinsoniani concomitanti è stata mantenuta stabile. Ai pazienti non era consentito ricevere medicinali a base di levodopa/carbidopa o inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMT) supplementari durante la sperimentazione. In totale sono stati randomizzati 393 pazienti (età media 63,2 anni; 65 % maschi).

ASCEND-PD

Lo studio ASCEND-PD era uno studio randomizzato, in doppio cieco, , con 2 trattamenti, di 2 periodi, in crossover, in cui sono stati inclusi110 pazienti mantenuti in un regime stabile di levodopa/carbi­dopa/entacapo­ne (LCE) contenente almeno 400 mg al giorno di levodopa. La frequenza di somministrazione minima è stata di quattro volte al giorno per almeno 4 settimane dopo l’ingresso nella sperimentazione. I medicinalian­tiparkinsonia­niconcomitanti sono stati mantenuti stabili nel corso dello studio.Il trattamento LCE è stato convertito inNumient per un periodo di 6 settimane. Dopo la conversione della dose,91 pazienti inclusi nello studio (età media: 64,1 anni; 75% maschi) sono stati randomizzati per ricevere Numientseguito da LCE pre-studio o viceversa. Tutti i dati di efficacia si basano su 84 pazienti che hanno completato lo studio, a eccezione dei dati del diario del paziente che fanno riferimento a 83 soggetti. Ciascun periodo dello studio in doppio cieco è durato 2 settimane. Nell’intervallo fra questi due periodi, tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento in aperto con Numient per 1 settimana.

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I medicinali concomitanti registrati con maggiore frequenza per il morbo di Parkinson nei pazienti randomizzati sono stati gli agonisti della dopamina (64 %) e gli inibitori della MAO (37 %).

Risultati

I risultati principali dello studio sono riepilogati nella Tabella 5.

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Tabella 5: Risultati principali degli studi sul morbo di Parkinson in stadio avanzato

Abbreviazioni: CGI-C: impressione clinica globale della variazione rispetto al basale; IC: intervallo di confidenza; IR: rilascio immediato; LCE: Levodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne; L-dopa†: Levodopa/Carbidopa; LS: minimi quadrati; PD: morbo di Parkinson; SD: deviazione standard; N/D: non disponibile.

*Nello studio ADVANCE-PD è stato utilizzato un modello di analisi della covarianza (ANCOVA) per la fine dello studio con il trattamento e i centri come effetti principali e il termine dell’interazione per il trattamento per centro e basale come covariata.

I dati dello studio ASCEND-PD sono stati analizzati mediante un’analisi con modello misto standard della varianza. Trattamento, sequenza e periodo sono stati inseriti come effetti fissi, mentre i fattori intra e inter soggetto sono stati considerati effetti random. Nello studio ASCEND-PD non si sono verificate evidenze di effetti su periodo, sequenza/riporto (valori p tutti > 0,10).

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Numient in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del morbo di Parkinson idiopatico(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Levodopa

La farmacocinetica di Numient è stata valutata dopo dosi singole in soggetti sani e dopo dosi singole e multiple in pazienti con morbo di Parkinson. La farmacocinetica della dose singola in adulti sani dopo somministrazione orale di 2 capsule di 195 mg levodopa/48,75 mg carbidopa è presentata in Figura 1.

Figura 1: Profili della concentrazione media nel tempo delle concentrazioni plasmatiche di levodopa in 22 adulti dopo una singola dose orale di 2 capsule di Numient da 195 mg levodopa/48,75 mg carbidopa

La biodisponibilità di levodopa nei pazienti trattati con Numient era pari a circa il 70 % rispetto alla levodopa/carbidopa a rilascio immediato. Per dosi comparabili, Numient determina una concentrazione di picco (Cmax) pari al 30 % di quella di levodopa/carbidopa a rilascio immediato. A seguito di un picco iniziale ottenuto dopo circa un’ora, le concentrazioni plasmatiche vengono mantenute per circa 4–5 ore prima di diminuire. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo circa 4,5 ore. Nei pazienti con morbo di Parkinson la farmacocinetica di dosi multiple era comparabile alla farmacocinetica della dose singola, ossia si osservava un minimo accumulo di levodopa nel caso del medicinale a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificato.

In seguito a somministrazione multipla ai pazienti, levodopa/carbidopa a rilascio modificato ha dimostrato fluttuazioni ridotte delle concentrazioni plasmatiche di levodopa, con un indice di fluttuazione picco-valle di 1,5, con minimoaccumulo di levodopa.

Carbidopa

In seguito a somministrazione orale del medicinalea base di levodopa/carbidopa a rilascio modificato, la concentrazione­massima si osservava dopo circa 3,5 ore. La biodisponibilità di carbidopa con questo medicinale, rispetto alle compresse di levodopa e carbidopa a rilascio immediato, era di circa il 50 %.

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Effetto dei pasti

Nei soggetti sani la somministrazione orale del prodotto a base di levodopa/carbidopa a rilascio modificato dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha ridotto la Cmaxdi levodopa del 21 %. L’entità complessiva dell’assorbimento di levodopa (AUCinf) era simile (aumento del 13 %) a quella osservata nello stato di digiuno. La somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ritarda fino a 2 ore l’assorbimento della levodopa.

In seguito a somministrazione del contenuto delle capsule rigide a rilascio modificato cosparso su una piccola quantità di cibo morbido, come la purea di mele, la velocità e l’entità dell’assorbimento della levodopa erano simili a quelle osservate nello stato di digiuno.

La levodopa compete per il trasporto con alcuni amminoacidi, pertanto i pasti ad alto contenuto proteico possono compromettere l’assorbimento della levodopa.

Distribuzione

Levodopa

La levodopa è legata alle proteine plasmatiche solo in piccola quantità (10–30 %). La levodopa attraversa la barriera emato-encefalica per mezzo di trasportatori attivi per amminoacidi neutri di grosse dimensioni.

Carbidopa

La carbidopa è legata alle proteine plasmatiche per circa il 36 %. La carbidopa non attraversa la barriera emato-encefalica a dosi clinicamente rilevanti.

Biotrasformazione

Levodopa

La levodopa viene metabolizzata estensivamente in vari metaboliti. Le due vie metaboliche maggiori sono la decarbossilazione da parte della dopa decarbossilasi (DDC) e l’O-metilazione da parte della catecol-O-metiltransferasi (COMT). La levodopa inalterata rappresenta meno del 10 % dell’escrezione urinaria totale. L’emivita di eliminazione in fase terminale della levodopa, la forma attiva di attività antiparkinsoniana, è di circa 2 ore in presenza di carbidopa.

Carbidopa

La carbidopa è metabolizzata in due metaboliti principali: acido o-metil-3-metossi-4-idrossifenilpro­pionico e acido α-metil-3,4-diidrossi-fenilpropionico. Questi due metaboliti sono eliminati principalmente nell’urina inalterati o come glucuronidi. La carbidopa inalterata rappresenta il 30 % dell’escrezione urinaria totale. L’emivita di eliminazione in fase terminale della carbidopa è di circa 2 ore.

Linearità della dose

Numient mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose sia per la levodopa che per la carbidopa nell’intervallo di concentrazioni posologiche di levodopa da 95 mg a 245 mg.

Insufficienza renale

L’escrezione renale di levodopa intatta rappresenta solo circa il 10 % della clearance. Pertanto, una funzionalità renale compromessa può potenzialmente avere un piccolo effetto sull’esposizione alla levodopa. Occorre somministrare con cautela levodopa/carbidopa a rilascio modificato ai pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

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Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2). Occorre somministrare con cautela levodopa/carbidopa a rilascio modificato ai pazienti con grave insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa somministrate come Numientnei bambini.

Anziani

Negli studi di farmacocinetica condotti nei pazienti dopo una singola dose di Numient,l’espo­sizione sistemica alla levodopa aumentava generalmente all’aumentare dell’età, con valori di AUC in media superiori di circa il 15 % negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (< 65 anni).

Sesso

Levodopa

Dopo una singola dose di Numientnei pazienti con morbo di Parkinson, l’AUC plasmatica e la Cmax della levodopa erano maggiori nelle donne rispetto agli uomini (in media 37 % per l’AUC e 35 % per la Cmax). Queste differenze sono spiegabili principalmente in base al minor peso corporeo delle donne.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Tossicologia riproduttiva

Sia la levodopa sia combinazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili o femminili negli studi di tossicologia a dosi ripetute in topi, ratti o scimmie con levodopa in monoterapia o in associazione a carbidopa. Tuttavia, la levodopa ha dimostrato di influenzare lievemente il comportamento di accoppiamento nei ratti maschi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula:

Cellulosa microcristallina

Mannitolo

Acido tartarico

Etilcellulosa

Ipromellosa

Sodio amido glicolato

Sodio laurilsolfato

Povidone

Talco

Copolimeri di acido metacrilico – metil metacrilato (1:1)

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Copolimeri di acido metacrilico – metil metacrilato (1:2)

Trietil citrato

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Rivestimento della capsula:

Indigotina lacca (E132)

Ossido di ferro giallo (E172)

Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Inchiostro:

Inchiostro blu SB-6018

Gommalacca (E904)

Glicole propilenico

Indigotina lacca (E132)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

30 mesi

90 giorni dopo la prima apertura

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 ºC. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) bianco opaco con tappo a vite di polipropilene. Il flacone include un essiccante.

Un flacone contiene 25, 100 o 240 capsule rigide a rilascio modificato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Amneal Pharma Europe Ltd 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2

Irlanda

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Numient 95 mg/23,75 mg capsule rigide a rilascio modificato

EU/1/15/1044/­001(25 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/002 (100 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/003 (240 capsule rigide a rilascio modificato)

Numient 145 mg/36,25 mg capsule rigide a rilascio modificato

EU/1/15/1044/­004(25 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/005 (100 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/006 (240 capsule rigide a rilascio modificato)

Numient 195 mg/48,75 mg capsule rigide a rilascio modificato

EU/1/15/1044/­007(25 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/008 (100 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/009 (240 capsule rigide a rilascio modificato)

Numient 245 mg/61,25 mg capsule rigide a rilascio modificato

EU/1/15/1044/­010(25 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/011 (100 capsule rigide a rilascio modificato)

EU/1/15/1044/012 (240 capsule rigide a rilascio modificato)

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 novembre 2015

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Central Pharma Contract Packing Limited

Caxton Road, Bedford, Bedfordshire

MK41 0XZ

Regno Unito