Riassunto delle caratteristiche del prodotto - NIMOTOP
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -
NIMOTOP
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
NIMOTOP 30 mg compresse rivestite
una compressa rivestita contiene:
principio attivo: nimodipina 30 mg
NIMOTOP 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione
0,75 ml di soluzione contengono:
principio attivo: nimodipina 30 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA -
Compressa rivestita
Gocce orali, soluzione
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -
04.1 Indicazioni terapeutiche -
Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale.
Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021
04.2 Posologia e modo di somministrazione -
Salvo diversa prescrizione medica, la dose giornaliera raccomandata è di 30 mg x 3 volte (1 compressa o 0,75 ml di soluzione x 3 volte). 0,75 ml di soluzione sono pari a 30 mg di nimodipina e corrispondono al contagocce riempito fino alla tacca.
Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessità di un trattamento con Nimotop dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.
In caso di gravi alterazioni della funzionalità renale ed epatica, eventuali effetti collaterali, come l'abbassamento della pressione arteriosa, possono essere più pronunciati; in questi casi, se necessario, la dose dovrebbe essere ridotta o il trattamento sospeso.
Nei pazienti che sviluppano reazioni avverse, la dose dovrebbe essere ridotta secondo le necessità o dovrebbe essere sospeso il trattamento.
In caso di somministrazione concomitante con inibitori o induttori del sistema CYP 3A4, può rendersi necessaria una modulazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.5).
Nella profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea, terminata la terapia parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale per circa 7 giorni (60 mg – 2 compresse da 30 mg o 1,5 ml di soluzione, corrispondenti a 2 contagocce riempiti fino alla tacca – 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore).
Nimotop va assunto lontano dai pasti, le compresse con un po' di liquido, le gocce diluite in poca acqua.
Non assumere con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Non immergere il contagocce nell’acqua e non sciacquarlo. Dopo aver messo le gocce nell’acqua riporre il contagocce nel flacone.
L’intervallo tra le singole somministrazioni non dovrebbe essere inferiore alle 4 ore.
04.3 Controindicazioni -
Nimotop non deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento e nei casi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Nimotop non deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina, in quanto l’assunzione contemporanea di rifampicina può ridurre significativamente l’efficacia della nimodipina (vedere paragrafo 4.5).
Una funzionalità epatica gravemente compromessa, e particolarmente la cirrosi epatica, può causare un aumento della biodisponibilità della nimodipina, dovuto ad una diminuzione dell’effetto di primo passaggio e della clearance metabolica. Per questo motivo, Nimotop non deve essere somministrato a pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (ad esempio cirrosi epatica).
La terapia concomitante con nimodipina per via orale e farmaci antiepilettici, quali fenobarbital, fenitoina o carbamazepina, è controindicata, in quanto l’assunzione contemporanea di tali farmaci può ridurre significativamente l’efficacia della nimodipina (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -
Anche se non vi sono evidenze che il trattamento con Nimotop sia associato con un aumento della pressione endocranica, Nimotop deve essere usato con cautela in presenza di edema cerebrale generalizzato o in condizioni caratterizzate da un notevole aumento della pressione endocranica.
Nimotop deve essere utilizzato con cautela anche nei pazienti gravemente ipotesi (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg).
Nei pazienti molto anziani affetti da più patologie e nei pazienti con funzionalità cardiovascolare o renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessità di un trattamento con Nimotop dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.
La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4. I farmaci inibitori o induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina (vedere paragrafo 4.5).
Farmaci che inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e che quindi possono causare un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina, sono, per esempio:
– antibiotici macrolidi (es. eritromicina)
– inibitori delle proteasi anti-HIV (es. ritonavir)
– antimicotici azolici (es. ketoconazolo)
– gli antidepressivi nefazodone e fluoxetina
– quinupristin/dalfopristin
– cimetidina
– acido valproico.
In caso di somministrazione concomitante con questi farmaci, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina.
Nimotop 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione contiene il 48,06 vol% di etanolo (alcol), che significa fino a 4,3 g per dose giornaliera (9 ml). Questo può essere dannoso per le persone che soffrono di alcolismo o di ridotto metabolismo dell’alcol, e deve essere preso in considerazione anche dalle donne durante la gravidanza e l’allattamento, dai bambini e da gruppi ad alto rischio, come i pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol in questo medicinale può alterare l’effetto di altri farmaci (vedere paragrafo
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4.5), come pure la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Questo medicinale contiene anche olio di ricino poliossidrilato idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -
Effetti di altri farmaci sulla nimodipina
La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale sia del fegato. I farmaci inibitori o induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina.
L’entità e la durata di questa interazione devono essere prese in considerazione quando la nimodipina è somministrata contemporaneamente ai seguenti farmaci:
Rifampicina
Esperienze con altri calcio-antagonisti lasciano ritenere che la rifampicina acceleri il metabolismo della nimodipina attraverso un processo di induzione enzimatica. Perciò l’efficacia della nimodipina potrebbe essere significativamente ridotta se somministrata con rifampicina.
L’uso della nimodipina con la rifampicina è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Farmaci antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come il fenobarbital, la fenitoina o la carbamazepina.
Una precedente terapia cronica con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina riduce in maniera marcata la biodisponibilità della nimodipina somministrata per os. Pertanto, la terapia concomitante con questi farmaci e la nimodipina per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori del sistema del citocromo P450 3A4
In caso di somministrazione concomitante con i seguenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina (vedere paragrafo 4.2).
Antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina)
Non sono stati condotti studi di interazione fra antiobiotici macrolidi e nimodipina. Alcuni antibiotici macrolidi sono noti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4 e l’eventualità di un’interazione a questo livello non può essere esclusa. Perciò gli antibiotici macrolidi non devono essere usati in associazione con nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
L’azitromicina, anche se appartenente strutturalmente alla classe degli antibiotici macrolidi, non è un inibitore del sistema del citocromo CYP 3A4.
Inibitori delle proteasi anti-HIV (ad es. ritonavir)
Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e inibitori delle proteasi anti-HIV. E’ stato riportato che alcuni farmaci di questa classe sono potenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4. Per questo motivo, la possibilità di un aumento marcato e clinicamente rilevante della concentrazione plasmatica di nimodipina, in caso di sua somministrazione in concomitanza con uno di questi farmaci, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).
Antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo)
Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e ketoconazolo. E’ noto che gli antimicotici azolici inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e varie interazioni sono state riportate per altri calcio-antagonisti diidropiridinici. Quindi, nel caso siano somministrati assieme a nimodipina orale, non si può escludere un sostanziale aumento della biodisponibilità sistemica della nimodipina, dovuto ad una diminuzione del metabolismo di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4). Nefazodone
Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e nefazodone. Questo farmaco antidepressivo è notoriamente un potente inibitore del sistema del citocromo P450 3A4. Quindi, nel caso in cui il nefazodone sia somministrato assieme a nimodipina, non si può escludere un sostanziale aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
Fluoxetina
La contemporanea somministrazione di nimodipina con l’antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un aumento di circa il 50% dei livelli plasmatici di nimodipina. La concentrazione della fluoxetina è diminuita in modo marcato, mentre la concentrazione del suo metabolita attivo norfluoxetina non è stata influenzata.
Quinupristin/dalfopristin
Sulla base di esperienze con il calcio-antagonista nifedipina, la somministrazione concomitante di nimodipina e quinupristin/dalfopristin può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
Cimetidina
La somministrazione contemporanea di nimodipina e cimetidina (un anti-H2) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
Acido valproico
La somministrazione contemporanea di nimodipina e acido valproico (un anticonvulsivo) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).
Ulteriori interazioni
L’assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto decremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina.
Effetti della nimodipina su altri farmaci
Farmaci antipertensivi
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La nimodipina può aumentare l’effetto ipotensivo di farmaci di questa classe somministrati contemporaneamente, come, per esempio:
diuretici
– β-bloccanti
– ACE-inibitori
– A1 antagonisti
– altri calcio-antagonisti
– α-bloccanti
– inibitori della PDE5
– α-metildopa
Nel caso un’associazione di questo tipo sia inevitabile, è necessario un monitoraggio del paziente particolarmente attento. Zidovudina
In uno studio nella scimmia la simultanea somministrazione endovenosa del farmaco anti-HIV zidovudina e di nimodipina in bolo ha indotto un incremento significativo della AUC della zidovudina, con una significativa riduzione del suo volume di distribuzione e della sua clearance.
Interazioni con gli alimenti
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo delle diidropiridine.
L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nimodipina aumenta la concentrazione plasmatica e la durata d’azione di quest’ultima, a causa di una diminuzione del suo metabolismo di primo passaggio o della sua clearance. Come conseguenza di ciò, l’effetto antipertensivo della nimodipina può risultare aumentato. Questo fenomeno può durare per almeno 4 giorni dopo l’ultima ingestione di succo di pompelmo. L’ingestione di pompelmo o succo di pompelmo deve quindi essere evitata durante il trattamento con nimodipina.
Casi in cui non si è evidenziata un’interazione
Aloperidolo
La contemporanea somministrazione di nimodipina allo stato stazionario a pazienti in trattamento a lungo termine con aloperidolo non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
La contemporanea somministrazione di nimodipina per via orale e di diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, ranitidina e warfarin non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.
04.6 Gravidanza ed allattamento -
Nimotop non deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Fertilizzazione in-vitro
In singoli casi di fertilizzazione in-vitro, i calcio-antagonisti sono stati associati con cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi, con possibile conseguente riduzione della funzionalità spermatica.
04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -
In linea di principio la capacità di guida e di impiego di macchinari può essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di vertigini.
04.8 Effetti indesiderati -
Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale”, ordinate in base alle categorie di frequenza secondo CIOMS III (negli studi contro placebo 703 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 692 con placebo, negli studi in aperto 2.496 pazienti sono stati trattati con Nimodipina). Status 31 agosto 2005.
Tabella 1: tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti in diversi studi clinici con indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale “.
| Descrizione clinica | Comune (da ≥1% a <10%) | Non comune (da ≥0,1% a <1%) | Raro (da ≥0,01% a <0,1%) | Molto raro (<0,01%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Cambiamenti nella conta delle cellule ematiche | Trombocitopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| Reazioni acute di ipersensibilità | Reazione allergica, rash | |||
| Patolo | ie del sistema nervoso | |||
| Sintomi cerebrovascolari non specifici | Cefalea | |||
| Patologie cardiache | ||||
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| Aritmie non specifiche | Tachicardia | Bradicardia | ||
| Patologie vascolari | ||||
| Sintomi cardiovascolari non specifici | Ipotensione, vasodilatazione | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Sintomi gastrointestinali | Nausea | Ileo | ||
| Patologie epatobiliari | ||||
| Reazioni epatiche lievi o moderate | Aumento transitorio degli enzimi epatici | |||
Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici”, ordinate in base alle categorie di frequenza secondo CIOMS III (negli studi contro placebo 1.594 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 1.558 con placebo, negli studi in aperto 8.049 pazienti sono stati trattati con Nimodipina; status 20 ottobre 2005) e dati di post-marketing (status: ottobre 2005).
Le reazioni avverse segnalate come “comuni” sono state osservate con una frequenza inferiore al 2%.
Tabella 2: tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti in diversi studi clinici con indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici “.
| Descrizione clinica | Comune (da ≥1% a <10%) | Non comune (da ≥0,1% a <1%) | Raro (da ≥0,01% a <0,1%) | Molto raro (<0,01%) |
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| Reazioni acute di ipersensibilità | Reazione allergica, rash | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Sintomi cerebrovascolari non specifici | Cefalea, vertigine | |||
| Sintomi neurologici non specifici | Capogiro, ipercinesia, tremori | |||
| Patologie cardiache | ||||
| Aritmie non specifiche | Palpitazioni, tachicardia | |||
| Patologie vascolari | ||||
| Sintomi cardiovascolari non specifici | Ipotensione, vasodilatazione | Sincope, edema | ||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Sintomi gastrointestinali | Costipazione, diarrea, flatulenza | |||
04.9 Sovradosaggio -
04.9 Sovradosaggio –Sintomi di intossicazione che devono essere considerati a seguito di sovradosaggio acuto sono: marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia; disturbi gastrointestinali e nausea.
Trattamento: sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco. Quale misura di emergenza potrebbe essere considerata la lavanda gastrica con aggiunta di carbone vegetale. In caso di ipotensione grave dovrebbe essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa. Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto specifico.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE -
05.1 Proprieta' farmacodinamiche -
Categoria farmacoterapeutica: Calcio-antagonista selettivo, derivato diidropiridinico
Codice ATC: C08CA06
La nimodipina è un calcio antagonista appartenente alla classe delle 1,4 diidropiridine, che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettività di azione a livello del distretto cerebrale.
Grazie alla sua elevata lipofilia la nimodipina supera facilmente la barriera ematoencefalica. Negli studi nell’animale la nimodipina ha mostrato di legarsi con elevata affinità e selettività ai canali del Ca++di tipo L bloccando, in questo modo, l’afflusso intracellulare del calcio attraverso la membrana.
La nimodipina protegge i neuroni e stabilizza la loro funzionalità, promuove il flusso ematico cerebrale ed aumenta la resistenza all’ischemia attraverso un’azione sui recettori neuronali e cerebrovascolari collegati ai canali del calcio.
Negli stati patologici associati ad un aumento dell’afflusso intracitoplasmatico di calcio nelle cellule nervose, ad esempio in corso di ischemia cerebrale, si ritiene che la nimodipina migliori la stabilità e la capacità funzionale di questi elementi cellulari.
Il blocco selettivo dei canali del calcio in alcune aree encefaliche, come l’ippocampo e la corteccia, può forse spiegare l’effetto positivo della nimodipina sull’apprendimento e sui deficit mnemonici osservati in diversi modelli animali.
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Lo stesso meccanismo molecolare è probabilmente alla base dell’effetto vasodilatatorio a livello cerebrale e di promozione del flusso ematico della nimodipina osservato negli animali e nell’uomo.
Le sue proprietà terapeutiche sono legate alla capacità di inibire la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dagli ioni calcio. Con l'impiego della nimodipina possono essere prevenute o risolte le vasocostrizioni indotte in vitro tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione. La nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psicofarmacologici. Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebrale, il quale risulta di norma più consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane. Altri studi hanno dimostrato che ciò non conduce a fenomeni di furto. Con l'impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalità a seguito di vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.
Il miglioramento è significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea. Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/ml sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea.
E’ stato dimostrato clinicamente che la nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei pazienti con funzione cerebrale compromessa.
Vengono favorevolmente influenzati anche altri tipici sintomi, come è stato dimostrato mediante la valutazione dell’impressione clinica globale, la valutazione dei singoli disturbi, l’osservazione del comportamento e le prove psicometriche.
05.2 Proprieta' farmacocinetiche -
Assorbimento
Il principio attivo nimodipina, somministrato per via orale, è assorbito praticamente in modo completo.
La sostanza attiva immodificata ed i suoi primi metaboliti di primo passaggio si rilevano nel plasma già 10–15 minuti dopo l’assunzione della compressa.
A seguito di somministrazione di dosi orali multiple (3 × 30 mg/die), le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) risultano nell’anziano pari a 7,3–43,2 ng/ml e vengono raggiunte dopo 0,6–1,6 h (tmax).
Dosi singole di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani raggiungono rispettivamente concentrazioni plasmatiche di picco medie pari a 16 ± 8 ng/ml e 31 ± 12 ng/ml.
La concentrazione plasmatica di picco e l’area sotto la curva concentrazione/tempo aumentano proporzionalmente alla dose fino alla massima dose studiata (90 mg).
Concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 – 26,6 ng/ml, si raggiungono dopo infusione e.v. continua di 0,03 ng/kg/h. Dopo bolo e.v. le concentrazioni plasmatiche di nimodipina declinano in maniera bifasica, con emivite di 5 – 10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione calcolato (Vss nel modello a due compartimenti) per la somministrazione e.v. risulta di 0,9 –1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance sistemica totale è di 0,6 – 1,9 l/h/kg.
Legame proteico e distribuzione
La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97–99%.
Nell’animale da esperimento trattato con nimodipina marcata 14C, la radioattività supera la barriera placentare.
E’ verosimile una distribuzione analoga anche nella donna, per quanto manchino evidenze sperimentali in questo senso.
Nel ratto, la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte ad una concentrazione molto più alta che nel plasma materno. Nella donna, il farmaco immodificato compare nel latte a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza che nel plasma materno.
Dopo somministrazione orale ed endovenosa la nimodipina può essere dosata nel liquido cerebrospinale a concentrazioni pari a circa lo 0,5% di quelle rilevate nel plasma.
Queste corrispondono circa alle concentrazioni di principio attivo libero nel plasma.
Metabolismo, eliminazione ed escrezione
Il metabolismo della nimodipina avviene attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, principalmente mediante deidrogenazione dell’anello diidropiridinico e deesterificazione ossidativa dell’estere, la quale rappresenta, con l’idrossilazione dei gruppi etilici 2 e 6 e la glucuronidazione, una delle ulteriori importanti tappe metaboliche.
I tre metaboliti primari che compaiono nel plasma possiedono un’attività residua terapeuticamente non significativa o nulla.
Sono sconosciuti gli effetti di induzione ed inibizione sugli enzimi epatici. Nell’uomo, i metaboliti vengono escreti per circa il 50% attraverso l’emuntorio renale, e per il 30% con la bile.
La cinetica di eliminazione è lineare. L’emivita della nimodipina è compresa tra 1,1 e 1,7 ore. L’emivita terminale di 5–10 ore non è rilevante al fine di stabilire l’intervallo tra le somministrazioni.
Biodisponibilità
A seguito del rilevante metabolismo di primo passaggio (circa 85–95%), la biodisponibilità assoluta risulta del 5–15%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza -
05.3 Dati preclinici di sicurezza –I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Nel ratto, dosi di 30 mg/kg/die o superiori, somministrate durante la gravidanza, hanno inibito la crescita fetale, causando una diminuzione del peso del feto. Una dose di 100 mg/kg/die è risultata letale per il feto. Non si è avuta evidenza di teratogenicità. Nel coniglio, non si sono osservate embriotossicità e teratogenicità fino ad una dose di 10 mg/kg/die. In uno studio peri-postnatale nel ratto, sono stati osservati, a dosi uguali o maggiori di 10 mg/kg/die, mortalità e ritardo nello sviluppo fisico. Questi risultati non sono stati confermati dagli studi successivi.
Tossicità acuta
Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021
| Specie animale | sesso | Via di somministrazione | DL50 (mg/kg) | Intervallo di confidenza per p ≤ 0,05 |
| Topo | M | per os | 3562 | (2746–4417) |
| Topo | M | e.v. | 33 | (28–38) |
| Ratto | M | per os | 6599 | (5118–10003) |
| Ratto | M | e.v. | 16 | (14–18) |
| Coniglio | F | per os | circa 5000 | |
| Coniglio | F | e.v. | circa 2,5 | |
| Cane | M – F | per os | fra 1000 e 2000 | |
| Cane | M – F | e.v. | circa 4,5 |
La differenza tra i valori di DL50 dopo somministrazione orale ed endovenosa indica come, dopo la somministrazione di dosaggi elevati di una formulazione in sospensione orale, l’assorbimento del principio attivo risulti incompleto o ritardato.
I sintomi di avvelenamento dopo somministrazione orale sono stati osservati soltanto nel topo e nel ratto e sono rappresentati da lieve cianosi, grave riduzione della motilità e dispnea.
Dopo somministrazione e.v., questi segni di avvelenamento associati a convulsioni tonico-cloniche, sono stati osservati in tutte le specie studiate.
Studi di Tollerabilità subcronica
Gli studi condotti nel cane alla dose orale di 10 mg/kg hanno indotto calo del peso corporeo, diminuzione di ematocrito, emoglobina ed eritrociti; incremento della frequenza cardiaca ed alterazioni della pressione arteriosa.
Studi di Tollerabilità cronica
Dosaggi orali fino a circa 90 mg/kg/die per due anni sono stati ben tollerati dal topo.
In uno studio di 1 anno nel cane è stata indagata la tollerabilità sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25 mg/kg/die.
Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardico. Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco.
Studi di Tossicità riproduttiva
Studi di fertilità nel ratto
Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilità del ratto maschio e femmina né quella delle generazioni successive.
Studi di embriotossicità
La somministrazione di 10 mg/kg/die al ratto femmina durante l’embriogenesi non ha messo in evidenza effetti dannosi mentre dosaggi di 30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita inducendo un ridotto peso fetale e, a 100 mg/kg/die, hanno indotto un incremento delle morti embrionali intrauterine.
Gli studi di embriotossicità condotti nel coniglio con dosaggi orali fino a 10 mg/kg/die non hanno messo in evidenza alcun effetto teratogeno od embriotossico.
Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti
Al fine di valutare lo sviluppo perinatale e post-natale sono stati condotti degli studi nel ratto con dosi fino a 30 mg/kg/die.
In uno studio con 10 mg/kg/die e più si è osservato un incremento della mortalità sia perinatale sia post-natale ed un ritardato sviluppo fisico. Tali risultati non sono stati confermati dagli studi successivi.
Studi specifici di tollerabilità
Cancerogenesi
In uno studio a vita nel ratto, trattato per 2 anni con dosaggi fino 1800 parti per milione (circa 90 mg/kg/die) nel mangime, non si è evidenziato alcun potenziale oncogenico.
Analoghi risultati sono stati ottenuti nel topo trattato per 21 mesi in uno studio a lungo termine con 500 mg/kg/die per os.
Mutagenesi
La nimodipina è stata validata in numerosi studi di mutagenesi che non hanno messo in evidenza effetti mutageni di rilievo, di induzione genica e di mutazioni cromosomiche.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -
06.1 Eccipienti -
Compresse rivestite :
cellulosa microgranulare, povidone, crospovidone, magnesio stearato, amido di mais, ipromellosa, macrogol 4000, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172)
Gocce orali, soluzione :
olio di ricino poliossidrilato idrogenato, alcol etilico
06.2 Incompatibilita' - Nessuna nota
06.3 Periodo di validita' -
Documento reso disponibile da AIFA il 29/04/2021
compresse rivestite: 5 anni
gocce orali, soluzione: 5 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -
Compresse rivestite: questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione
Gocce orali, soluzione: proteggere dalla luce/non conservare in frigorifero
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -
Compresse: 36 compresse
blister di PVC/alluminio o PVC-PVDC/alluminio o PP
Gocce orali, soluzione: flacone da 25 ml
flacone di vetro bruno con tappo a vite e contagocce in vetro
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione –Nessuna istruzione particolare
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
Produttore
Importato da:
00156 Roma
Mediwin Limited Littlehampton,
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
NIMOTOP 30 mg compresse rivestite AIC 039783016
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -
Prima autorizzazione: 21/01/2011