NIMODIPINA PENSA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

NIMODIPINA PENSA 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

NIMODIPINA PENSA 30 mg/0,75 ml gocce orali, soluzione

0,75 ml di soluzione (corrispondenti a 20 gocce) contengono:

Principio attivo : nimodipina 30 mg.

Eccipiente(i) con effetti noti: etanolo (alcol) e macrogolglicerolo idrossistearato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La sicurezza e l’efficacia di NIMODIPINA PENSA in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita.

Posologia

Nella profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea, terminata la terapia parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale per circa 7 giorni (60 mg – 1,5 ml di soluzione corrispondenti a 2 contagocce riempiti fino alla tacca – 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore).

Nei pazienti che sviluppano reazioni avverse, la dose dovrebbe essere ridotta secondo le necessità o dovrebbe essere sospeso il trattamento.

In caso di somministrazione concomitante con inibitori del sistema CYP 3A4, può rendersi necessaria una modulazione del dosaggio (vedere paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

NIMODIPINA PENSA va assunto lontano dai pasti, le gocce diluite in poca acqua.

Non assumere con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5)

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Non immergere il contagocce nell'acqua e non sciacquarlo. Dopo aver messo le gocce in acqua riporre il contagocce nel flacone.

L'intervallo tra le singole somministrazioni non dovrebbe essere inferiore alle 4 ore.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione di NIMODIPINA PENSA è controindicata in concomitanza con rifampicina , in quanto l’assunzione contemporanea di rifampicina può ridurre significativamente l’efficacia della nimodipina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione di NIMODIPINA PENSA è controindicata in gravidanza o durante l'allattamento.

La terapia concomitante di nimodipina per via orale e farmaci antiepilettici, quali fenobarbital, fenitoina o carbamazepina , è controindicata, in quanto l’assunzione contemporanea di tali farmaci può ridurre significativamente l’efficacia della nimodipina (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessità di un trattamento con NIMODIPINA PENSA dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato.

Una funzionalità epatica gravemente compromessa e particolarmente la cirrosi epatica, può causare un aumento della biodisponibilità della nimodipina, dovuto ad una diminuzione dell’effetto di primo passaggio e della clearance metabolica. Gli effetti farmacologici e gli effetti indesiderati, come l’abbassamento della pressione arteriosa, possono essere più pronunciati in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anche se non vi sono evidenze che il trattamento con NIMODIPINA PENSA sia associato con un aumento della pressione endocranica, NIMODIPINA PENSA deve essere usato con cautela in presenza di edema cerebrale generalizzato o in condizioni caratterizzate da un notevole aumento della pressione endocranica.

NIMODIPINA PENSA deve essere usato con cautela anche nei pazienti gravemente ipotesi (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg).

Nei pazienti con angina instabile o nelle prime 4 settimane dopo un infarto acuto del miocardio il medico deve valutare il rischio potenziale (ridotta perfusione coronarica ed ischemia del miocardio) in relazione al beneficio atteso (miglioramento della perfusione cerebrale).

La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3A4. I farmaci sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l’effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Farmaci che inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e che quindi possono causare un aumento della concentrazione plasmatici di nimodipina, sono, per esempio:

In caso di somministrazione concomitante con questi farmaci, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, in caso di necessità, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina.

Questo medicinale contiene il 48,06 vol% di etanolo (alcol), ovvero 721 mg per dose massima singola (60 mg – 1,5 ml) equivalenti a 18 ml di birra e a 7,2 ml di vino, e fino a 4,3 g di etanolo per dose giornaliera (9 ml).

La quantità di alcol in questo medicinale non sembra avere effetto su adulti e adolescenti e i suoi effetti nei bambini non sono evidenti. Potrebbero verificarsi alcuni effetti nei bambini piccoli, per esempio sentirsi assonnati. L'alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali. Parli con il medico o il farmacista se sta assumendo altri medicinali. Se è incinta o sta allattando al seno, parli con il medico o il farmacista prima di assumere questo medicinale. Se ha una dipendenza da alcol, parli con il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene macrogolglicerolo idrossistearato (un derivato dell’olio di ricino), che può causare disturbi gastrici e diarrea.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazionela nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo p450 3a4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. i farmaci sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l'effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina (vedere paragrafo 4.2).

L’entità e la durata di questa interazione devono essere prese in considerazione quando nimodipina è somministrata contemporaneamente ai seguenti farmaci:

Rifampicina

Esperienze con altri calcio-antagonisti lasciano ritenere che la rifampicina acceleri il metabolismo della nimodipina attraverso un processo di induzione enzimatica. Perciò l’efficacia di nimodipina potrebbe essere significativamente ridotta se somministrata con rifampicina.

L’uso di nimodipina con rifampicina è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Farmaci antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come il fenobarbital, la fenitoina o la carbamazepina

Una precedente terapia cronica con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina riduce in maniera marcata la biodisponibilità della nimodipina somministrata per os. Pertanto, la terapia concomitante con questi farmaci e nimodipina per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori del sistema del citocromo P450 3A4

In caso di somministrazione concomitante con i seguenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, in caso di necessità, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina (vedere paragrafo 4.2).

Antibiotici macrolidi (es. eritromicina)

Non sono stati condotti studi di interazione fra antibiotici macrolidi e nimodipina. Alcuni antibiotici macrolidi sono noti come inibitori del sistema del citocromo P450 3A4 e l’eventualità di un’interazione a questo livello non può essere scartata. Perciò gli antibiotici macrolidi non devono essere usati in combinazione con nimodipina (vedere paragrafo 4.4). L’azitromicina anche se appartenente strutturalmente alla classe degli antibiotici macrolidi, non è un inibitore del sistema del citocromo CYP 3A4.

Inibitori delle proteasi anti-HIV (es. ritonavir, indinavir, nelfinavir o saquinavir)

Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e inibitori delle proteasi anti-HIV. È stato segnalato che alcuni farmaci di questa classe sono potenti inibitori del sistema del citocromo P450 3A4. Per questo motivo, la possibilità di un aumento marcato e clinicamente rilevante della concentrazione plasmatica di nimodipina, in caso di sua somministrazione in concomitanza con uno di questi farmaci, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).

Antimicotici azolici (es. ketoconazolo)

Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e ketoconazolo. È noto che gli antimicotici azoici inibiscono il sistema del citocromo P450 3A4, e varie interazioni sono state segnalate per altri calcio-antagonisti diidropiridinici. Quindi, nel caso siano somministrati assieme a nimodipina orale, non si può escludere un sostanziale aumento della biodisponibilità sistemica di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del metabolismo legato all’effetto di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4).

Nefazodone

Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e nefazodone. Questo farmaco antidepressivo è conosciuto come un potente inibitore del sistema del citocromo P450 3A4. Quindi, nel caso in cui nefazodone sia somministrato assieme a nimodipina, non si può escludere un sostanziale aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

Fluoxetina

La contemporanea somministrazione di nimodipina con l'antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un aumento di circa il 50% dei livelli plasmatici di nimodipina. La concentrazione della fluoxetina è diminuita in modo marcato, mentre la concentrazione del suo metabolita attivo, norfluoxetina, non è stata influenzata (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Quinupristin/dal­fopristin

Sulla base di esperienze con il calcio-antagonista nifedipina, la somministrazione concomitante di nimodipina e quinupristin/dal­fopristin può portare ad un aumento della concentrazione plasmatici di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).

Cimetidina

La somministrazione contemporanea di nimodipina e della cimetidina (un anti-H2) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).

Acido valproico

La somministrazione contemporanea di nimodipina e dell’acido valproico (un anticonvulsivante) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4).

Ulteriori interazioni

L'assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto decremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina.

Farmaci antiipertensivi

La nimodipina può aumentare l’effetto antiipertensivo di farmaci di questa classe somministrati contemporaneamente, come, per esempio:

Nel caso un’associazione di questo tipo sia inevitabile, è necessario un monitoraggio del paziente particolarmente attento.

Zidovudina

In uno studio sulla scimmia la simultanea somministrazione endovenosa del farmaco anti-HIV zidovudina e di nimodipina in bolo ha indotto un incremento significativo della AUC per la zidovudina con una significativa riduzione del suo volume di distribuzione e della clearance.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il sistema del citocromo P450 3A4.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nimodipina aumenta la concentrazione plasmatica e la durata dell’azione di quest'ultima, a causa di una diminuzione del suo metabolismo legato all’effetto di primo passaggio o della sua clearance. Come conseguenza di ciò, l’effetto antiipertensivo della nimodipina può risultare aumentato. Questo fenomeno si può verificare almeno per 4 giorni dopo l’ultima ingestione di succo di pompelmo. L’ingestione di pompelmo o succo di pompelmo deve quindi essere evitata durante il trattamento con nimodipina (vedere paragrafo 4.2).

Aloperidolo

La contemporanea somministrazione di nimodipina allo stato stazionario a pazienti in trattamento individuale a lungo termine con aloperidolo non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.

La contemporanea somministrazione di nimodipina per via orale e di diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, ranitidina e warfarina non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono studi controllati adeguati sulle donne in gravidanza. Qualora si ritenga necessario somministrare NIMODIPINA PENSA in gravidanza, occorre considerare attentamente i benefici attesi ed i rischi potenziali in rapporto alla gravita del quadro clinico (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento È stato evidenziato che la nimodipina ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno in una concentrazione dello stesso ordine di grandezza di quella presente nel plasma materno. Si consiglia alle madri di non allattare durante l’assunzione del medicinale (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Fertilizzazione in-vitro: in singoli casi di fertilizzazione in-vitro i calcio-antagonisti sono stati associati con cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi, con possibile conseguente riduzione della funzionalità spermatica. La rilevanza di questo risultato non è nota nel trattamento a breve termine.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

In linea di principio la capacità di guidare veicoli e di impiego di macchinari può essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di capogiri.

La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.4).

4.8 effetti indesiderati

Come tutti i medicinali, NIMODIPINA PENSA può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale”, ordinate in base alle categorie di frequenza secondo CIOMS III (in studi contro placebo 703 pazienti sono stati trattati con nimodipina e 692 con placebo, in studi in aperto 2496 pazienti sono stati trattati con nimodipina). Status 31 agosto 2005.

Le reazioni avverse sono state elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza: Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100 e <1/10

Non comune: ≥1/1000 e <1/100

Raro: ≥1/10.000 e <1/1000

Molto raro: <1/10.000

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1: tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti in diversi studi clinici con indicazione “Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale” Descrizione clinica

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Altri eventi riportati con frequenza non nota includono le vertigini.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Sintomi d’ntossicazione:

Sintomi di sovradosaggio acuto che devono essere considerati sono: marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia; disturbi gastrointestinali e nausea.

Trattamento dell’intossica­zione:

In caso di sovradosaggio acuto, sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco.

Quale misura di emergenza potrebbe essere considerata la lavanda gastrica con aggiunta di carbone vegetale. In caso di ipotensione grave può essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa. Dal momento che non e noto alcun antidoto specifico, il trattamento degli eventi avversi deve essere diretto ad eliminare i sintomi principali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: calcio-antagonista; codice ATC: C08CA06.

Meccanismo d’azione

La nimodipina è un calcio antagonista appartenente alla classe delle 1,4 diidropiridine, che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettività di azione a livello del distretto cerebrale.

Grazie alla sua elevata lipofilia la nimodipina supera facilmente la barriera ematoencefalica. Negli studi sull’animale la nimodipina si lega con elevata affinità e selettività ai canali del Ca++ di tipo L bloccando, in questo modo, l’afflusso intracellulare del calcio attraverso la membrana.

Effetti farmacodinamici

La nimodipina protegge i neuroni e stabilizza la loro funzionalità, promuove il flusso sanguineo cerebrale ed aumenta la resistenza all'ischemia attraverso un’azione sui recettori neuronali e cerebrovascolari collegati ai canali del calcio.

Negli stati patologici associati ad un aumento dell’afflusso intracitoplasmatico del calcio nelle cellule nervose, ad esempio in corso di ischemia cerebrale, si ritiene che la nimodipina migliori la stabilità e la capacità funzionale di questi elementi cellulari.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Il blocco selettivo dei canali del calcio in alcune aree encefaliche, come l’ippocampo e la corteccia, può forse spiegare l’effetto positivo della nimodipina sull’apprendimento e sui deficit mnemonici osservati in diversi modelli animali.

Lo stesso meccanismo molecolare è probabilmente alla base dell’effetto vasodilatatorio a livello cerebrale e di promozione del flusso ematico della nimodipina osservato negli animali e nell’uomo.

Le sue proprietà terapeutiche sono legate alla capacità di inibire la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dagli ioni calcio.

Con l’impiego di nimodipina possono essere prevenute o risolte le vasocostrizioni indotte in vitro tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione. Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psicofarmacologici. Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebrale, il quale risulta di norma più consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane. Altri studi hanno dimostrato che ciò non conduce a fenomeni di furto. Con l’impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalità a seguito di vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.

Il miglioramento è significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea. Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/ml sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea.

Efficacia e sicurezza clinica

È stato dimostrato clinicamente che la nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei pazienti con funzione cerebrale compromessa.

Anche altri tipici sintomi vengono favorevolmente influenzati, come è stato dimostrato mediante la valutazione dell'impressione clinica globale, la valutazione dei disturbi individuali, l'osservazione del comportamento e le prove psicometriche.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Il principio attivo nimodipina, somministrato per via orale, è praticamente assorbito in modo completo.

La sostanza attiva immodificata ed i suoi primi metaboliti, dopo il primo passaggio, sono rilevati nel plasma già 1015 minuti dopo l'assunzione della compressa.

A seguito di somministrazione di dosi orali multiple (3 × 30 mg/die), le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) risultano nell'anziano pari a 7,3–43,2 ng/ml e vengono raggiunte dopo 0,6–1,6 h (tmax).

Singole dosi di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani raggiungono rispettivamente delle concentrazioni plasmatiche di picco medie pari a 16 ± 8 ng/ml e 31 ± 12 ng/ml.

La concentrazione plasmatica di picco e l'area sotto la curva della concentrazione/tem­po aumentano proporzionalmente alla dose fino alla massima dose studiata (90 mg).

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6–26,6 ng/ml, si raggiungono dopo infusione e.v. continua di 0,03 ng/kg/h. Dopo bolo e.v. le concentrazioni plasmatiche di nimodipina declinano in maniera bifasica con emivita di 5–10 minuti e circa 60 minuti. Il volume di distribuzione calcolato (Vss nel modello a due compartimenti) per la somministrazione e.v. risulta di 0,9–1,6 l/kg di peso corporeo. La clearance sistemica totale è di 0,6–1,9 l/h/kg.

Distribuzione

La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97–99%.

Nell'animale da esperimento trattato con nimodipina marcata 14C la radioattività supera la barriera placentare.

È verosimile una distribuzione analoga anche nella donna per quanto manchino evidenze sperimentali in questo senso.

Nel ratto, la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte ad una concentrazione molto più alta che nel plasma materno.

Nella donna, il farmaco immodificato compare nel latte a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza che nel plasma materno.

Dopo somministrazione orale ed endovenosa la nimodipina può essere dosata nel fluido cerebrospinale a concentrazioni pari a circa lo 0,5% di quelle rilevate nel plasma.

Queste corrispondono circa alle concentrazioni di principio attivo libero nel plasma.

Biotrasformazione

Il metabolismo della nimodipina avviene attraverso il sistema del citocromo P450 3A4, principalmente mediante deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e deesterificazione ossidativa dell'estere, la quale rappresenta con l'idrossilazione dei gruppi etilici 2 e 6 e la glucuronidazione, le ulteriori importanti tappe metaboliche.

I tre metaboliti primari che compaiono nel plasma possiedono un'attività residua terapeuticamente non significativa o nulla.

Sono sconosciuti gli effetti di induzione ed inibizione sugli enzimi epatici. Nell'uomo i metaboliti vengono escreti per circa il 50% attraverso l'emuntorio renale, e per il 30% con la bile.

Biodisponibilità

A seguito del rilevante metabolismo di primo passaggio (circa 85–95%), la biodisponibilità assoluta risulta del 5–15%.

Eliminazione

Le cinetiche di eliminazione sono lineari. L'emivita della nimodipina si colloca tra 1,1 e 1,7 ore. L'emivita terminale di 5–10 ore non è rilevante al fine di stabilire l'intervallo tra i dosaggi.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Curve della concentrazione plasmatica media di nimodipina dopo somministrazione orale di 30 mg nella formulazione compresse, e dopo infusione e.v. di 0,015 mg/kg per 1 h (n=24 volontari anziani).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici basati su studi convenzionali a dosi singole e ripetute non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in riferimento a tossicità, genotossicità, carcinogenesi e fertilità sia maschile che femminile. In ratti in gravidanza, dosi uguali o maggiori di 30 mg/kg/die inibivano la crescita fetale causando una diminuzione del peso del feto. Una dose di 100 mg/kg/die risultava letale per il feto. Non si è avuta evidenza di teratogenicità. In conigli non si sono osservate embriotossicità e teratogenicità fino ad una dose di 10 mg/kg/die. In uno studio peri-post-natale nei ratti, sono stati osservati a dosi uguali o maggiori di 10 mg/kg/die mortalità e ritardo nello sviluppo fisico. Questi risultati non sono stati confermati dagli studi successivi.

Tossicità acuta

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

La differenza tra i valori di DL50 dopo somministrazione orale ed endovenosa indica come, dopo la somministrazione di dosaggi elevati, di una formulazione in sospensione orale, l'assorbimento del principio attivo risulti incompleto o ritardato.

I sintomi di avvelenamento dopo somministrazione orale sono stati osservati soltanto nel topo e nel ratto e sono rappresentati da lieve cianosi, grave riduzione della motilità e dispnea.

Dopo somministrazione e.v., questi segni di avvelenamento associati a convulsioni tonico-cloniche, sono stati osservati in tutte le specie studiate.

Studi di Tollerabilità subcronica

Gli studi condotti nel cane alla dose orale di 10 mg/kg hanno indotto calo del peso corporeo, diminuzione di ematocrito, emoglobina ed eritrociti; incremento della frequenza cardiaca ed alterazioni della pressione arteriosa.

Studi di Tollerabilità cronica

Dosaggi orali fino a circa 90 mg/kg/die per due anni sono stati ben tollerati dal topo.

In uno studio di 1 anno su cani è stata indagata la tollerabilità sistemica di dosi di nimodipina sino a 6,25 mg/kg/die.

Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardio­grafiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardio. Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco.

Studi sulla Tossicologia della riproduzione

Studi di fertilità nei ratti

Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilità del ratto maschio e femmina né quella delle successive generazioni.

Studi di embriotossicità

La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide non ha messo in evidenza effetti dannosi mentre dosaggi di 30 mg/kg/die e più hanno inibito la crescita inducendo un ridotto peso fetale e, a 100 mg/kg/die, hanno indotto un incremento delle morti embrionali intrauterine.

Gli studi di embriotossicità condotti nel coniglio con dosaggi orali fino a 10 mg/kg/die non hanno messo in evidenza alcun effetto teratogeno od embriotossico.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti

Al fine di valutare lo sviluppo perinatale e post-natale sono stati condotti degli studi nel ratto con dosi fino a 30 mg/kg/die.

In uno studio con 10 mg/kg/die e più si è osservato un incremento sia della mortalità perinatale che post-natale ed un ritardato sviluppo fisico. Tali risultati non sono stati confermati in studi successivi.

Studi specifici di tollerabilità

Cancerogenesi

In uno studio a vita sul ratto trattato per 2 anni con dosaggi fino 1800 parti per milione (circa 90 mg/kg/die) nel mangime non si è evidenziato alcun potenziale oncogenico.

Analoghi risultati sono stati ottenuti nel topo trattato per 21 mesi in uno studio a lungo termine con 500 mg/kg/die per os.

Mutagenesi

La nimodipina è stata validata in numerosi studi di mutagenesi che non hanno messo in evidenza effetti mutageni di rilievo di induzione genica e di mutazioni cromosomiche.

6 informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Macrogolglicerolo Idrossistearato, Etanolo 96%

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

6.3 periodo di validità

A confezionamento integro: 3 anni

Dopo prima apertura del flacone 1 mese

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone da 25 ml.

Flacone di vetro bruno con tappo a vite e contagocce in vetro.

Documento reso disponibile da AIFA il 29/03/2022

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 titolare dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini, 12 – 20124 Milano

8 numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

NIMODIPINA PENSA 30 mg/ 0,75 ml gocce orali, soluzione: AIC n. 037513013

9 data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione 16/05/2008