NIKLOD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

NIKLOD 100 mg/ 3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

NIKLOD 200 mg/ 4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

2. composizione qualitativa e quantitativa

NIKLOD 100 mg/ 3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

Ogni fiala contiene:

Principi attivi : disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) mg 100

lidocaina cloridrato mg 33

NIKLOD 200 mg/ 4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

Ogni fiala contiene:

Principi attivi : disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) mg 200

lidocaina cloridrato mg 40

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso intramuscolare.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario.

Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post-menopausale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il Clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con Clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi.

La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età.

Osteolisi tumorali, Mieloma multiplo e Iperparatiroidismo primario

Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e può quindi essere adattato alle necessità del singolo paziente.

Nella fase di attacco è consigliato NIKLOD 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione (una fiala al giorno in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3–8 giorni). Nella fase di mantenimento si utilizza NIKLOD 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% al dosaggio di una fiala al giorno per 2–3 settimane.

Tali cicli di trattamento possono essere ripetuti ad intervalli variabili a seconda dell’evoluzione della malattia. La valutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo può utilmente indirizzare i cicli terapeutici.

Prevenzione e trattamento dell’osteoporosi post-menopausale

La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici può variare come di seguito riportato.

Si utilizza NIKLOD 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% al dosaggio di una fiala ogni 7–14 giorni per un anno o più a seconda delle condizioni del paziente.

Si utilizza NIKLOD 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% al dosaggio di una fiala ogni 14–28 giorni per un anno o più a seconda delle condizioni del paziente.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

NIKLOD 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% può essere utilizzato nelle pazienti che non hanno mai iniziato un trattamento con clodronato.

In caso di passaggio dalla somministrazione di NIKLOD 100 mg/3,3 ml a NIKLOD 200 mg/4 ml, la somministrazione di una fiala di NIKLOD 200 mg/4 ml ogni 14 giorni può essere utilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti già in trattamento con una fiala da 100 mg alla settimana.

La somministrazione di una fiala di NIKLOD 200 mg/4 ml ogni 28 giorni può essere utilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti già in trattamento con una fiala da 100 mg ogni due settimane.

Durata

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.

Pazienti con insufficienza renale

Si raccomanda di ridurre il dosaggio di clodronato come segue:

Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell’emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. É da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione.

Istruzioni per l’uso

NIKLOD 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% e NIKLOD 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% sono di esclusivo uso intramuscolare : per evitare una iniezione intravascolare accidentale si raccomanda di aspirare prima di iniettare il medicinale.

Evitare di massaggiare la sede di iniezione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.

Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati.

Controindicazioni specifiche della lidocaina

– ipersensibilità alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina);

– sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolare o intraventri­colare, scompenso cardiaco acuto.

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.

Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche par. 4.8). Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale ( vedi adattamenti posologici al par. “Posologia e modo di somministrazione”).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati sia per via parenterale che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati o­rali.

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive e durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Niklod 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% contiene 16,4 mg di sodio per dose.

Niklod 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% contiene 32,9 mg di sodio per dose.

Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina

L’iniezione intravascolare accidentale aumenta il rischio di effetti tossici dovuti alla lidocaina.

Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi è necessaria un’attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi.

Deve essere posta molta attenzione al fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali. Un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un più accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di:

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– cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;

– malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicità da lidocaina;

– ipertermia maligna familiare: una crisi può essere scatenata anche dagli anestetici locali come la lidocaina.

4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione

E’ controindicato l’uso concomitante con altri bisfosfonati.

L’uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), più spesso con diclofenac, è stato associato a disfunzione renale.

A causa dell’aumentato rischio di ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi.

E’ stato riportato che l’uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell’80%.

Interazioni specifiche della lidocaina

Il propranololo prolunga l’emivita plasmatica della lidocaina. La cimetidina può causare aumento dei livelli della lidocaina nel sangue. La somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici può aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzione atrioventricolare.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamentoin studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile.

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del clodronato sulla fertilità degli esseri umani. Per l’uso di clodronato in gravidanza e durante l’allattamento, vedi i paragrafi 4.6.2 e 4.6.3.

4.6.2 Gravidanza

Sebbene negli animali il clodronato passi attraverso la barriera placentare, non è noto, negli esseri umani, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se negli esseri umani il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. NIKLOD non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva.

4.6.3 Allattamento

Negli esseri umani non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con NIKLOD, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Il farmaco non ha effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La somministrazione di clodronato per via intramuscolare può indurre dolorabilità al sito di iniezione, anche in considerazione della durata della terapia.

In rare circostanze i bifosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo.

In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (v. anche par. 4.4).

La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi.

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La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.

Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale , sebbene possa differire la loro frequenza.

In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.

* * Usualmente lievi

Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina. Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi respiratori.

Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo somministrazione parenterale di alte dosi di clodronato ( per le istruzioni sulla posologia vedi par 4.2 capitolo “Pazienti con insufficienza renale”).

Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.

Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedi anche sezione 4.4). In pazienti che assumono disodio clodronato è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con disodio clodronato. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con disodio clodronato.

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati).

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).

Durante l’esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite é stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

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Effetti indesiderati specifici della lidocaina

gli effetti indesiderati che si verificano con la lidocaina sono generalmente dovuti o a reazioni di ipersensibilità o a concentrazioni ematiche eccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidentale e/o a dosaggio eccessivo. La conseguente tossicità sistemica può essere alla base di occasionali effetti eccitatori sul sistema nervoso centrale e occasionali effetti depressivi cardiovascolari (v. par. 4.4).

4.9 sovradosaggio

Sono stati riportati aumento della creatinina sierica e disfunzione renale con alte dosi di clodronato somministrato per via parenterale.

E' stato riportato un caso di uremia e danno al fegato dopo l’ingestione accidentale di 20.000 mg (50×400 mg) di clodronato.

Il trattamento dell’overdose deve essere sintomatico. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione, e devono essere monitorati la funzionalità renale e il calcio sierico.

Nonostante non vi siano esperienze di sovradosaggio, è tuttavia teoricamente possibile che elevate quantità di prodotto possano indurre ipocalcemia. In tali evenienze il trattamento dovrà consistere nella correzione dell’ipocalcemia mediante supplemento alimentare adeguato o, in casi gravi, mediante somministrazione endovenosa di calcio.

Qualora dovessero verificarsi alterazioni della funzionalità renale per la formazione di aggregati di calcio, la terapia dovrà mirare al ripristino della funzionalità stessa.

Per gli effetti dovuti al sovradosaggio da lidocaina vedere par. 4.4.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea Codice ATC: M05BA02

Acido Clodronico

L’acido clodronico appartiene alla categoria dei difosfonati, farmaci in grado di inibire la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Le indagini farmacologiche e cliniche hanno dimostrato il rimarchevole effetto inibitorio del disodio clodronato sul riassorbimento osseo, conseguente all’inibizione dell’attività osteoclastica, in tutte le condizioni sperimentali e cliniche nelle quali questo risulti esageratamente aumentato. Tra queste condizioni vanno annoverate affezioni di tipo neoplastico quali le metastasi ossee e il mieloma multiplo, endocrinopatie quali l’iperparatiro­idismo primario, nonché le osteopatie metaboliche quali l’osteopenia da immobilizzazione e, in particolar modo, l’osteoporosi postmenopausale.

Di particolare rilievo è risultata inoltre l’efficacia del disodio clodronato nel trattamento degli episodi di ipercalcemia.

Recenti ricerche hanno dimostrato l’efficacia del farmaco nel ridurre la morbidità scheletrica secondaria a neoplasie maligne, in particolare nel carcinoma mammario.

Rilevante è infine l’effetto antalgico del farmaco nel trattamento del dolore secondario a metastasi ossee, effetto che si instaura fin dai primi giorni di trattamento particolarmente per via endovenosa.

L’uso prolungato del farmaco non induce difetti di mineralizzazione ossea, come confermato da indagini bioptiche.

Lidocaina

Categoria farmacoterapeutica: Anestetici locali – Codice ATC: N01BB02

La lidocaina e’ un anestetico locale con un vasto campo di applicazione , che agisce mediante il blocco delle terminazioni nervose sensitive, caratterizzata da un breve periodo di latenza e una buona attivita’anestetica profonda e di superficie.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

5.2 proprietà farmacocinetiche

Acido Clodronico

L’assorbimento del disodio clodronato dopo somministrazione per via orale è molto basso, nell’uomo è dell’ordine del 2%. Il disodiodicloro­metilendifosfo­nato viene rapidamente allontanato dall’organismo; il 90% della dose assorbita si ritrova nelle urine in forma non metabolizzata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.

Lidocaina

La lidocaina raggiunge il picco mediamente entro 15–20 minuti dalla somministrazione; si distribuisce nei fluidi e nei tessuti dell’organismo e l’emivita è di circa 2 ore; viene metabolizzata a livello epatico ed è escreta in prevalenza per via renale, sia come tale che sotto forma di metabolita.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La tossicità acuta del disodio diclorometilen­disfosfonato è risultata essere notevolmente bassa. Ratto: DL50 1700 mg/kg/os; 430 mg/kg/e.p.; 65 mg/kg/e.v.

Tossicità cronica: per os nel ratto, fino a 200 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico; per os nel cane, fino a 40 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Il medicinale è incompatibile con soluzioni alcaline o soluzioni ossidanti.

6.3 periodo di validità

NIKLOD 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: 3 anni

NIKLOD 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: 2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

NIKLOD 100 mg/ 3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

Fiale di vetro neutro incolore tipo I da 3,3 ml alloggiate in un cassonetto preformato in polistirolo, a sua volta racchiuso, unitamente al foglietto illustrativo, in astuccio di cartone litografato.

Astuccio da 6 fiale da 3,3 ml.

NIKLOD 200 mg/ 4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%

Fiale di vetro neutro incolore tipo I da 4 ml alloggiate in un cassonetto preformato in polistirolo, a sua volta racchiuso, unitamente al foglietto illustrativo, in astuccio di cartone litografato.

Astucci da 3 fiale o da 6 fiale da 4 ml.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE ADELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I.B. N. Savio S.r.l., Via del Mare , 36 00071 Pome­zia (RM)

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

NIKLOD 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% – 6 fiale 3,3 ml AIC n. 034292019

NIKLOD 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% – 3 fiale 4 ml AIC

n.034292084

NIKLOD 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% – 6 fiale 4 ml AIC

n.034292096

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Per Niklod 100 mg/3,3 ml: 09.03.2000 / 09.03.2010

Per Niklod 200 mg/4 ml: 17.10.2011

10. DATA DI REVISIONE DELTESTO

Novembre 2015

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

1.

NIKLOD 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala contiene

Principio attivo : Disodio clodronato (sale disodico dell’acido clodronico) tetraidrato mg 374,7 pari a disodio clodronato anidro mg 300

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Concentrato per soluzione per infusione.

4. informazioni cliniche

4.1

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario.

4.2

Il Clodronato è eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con Clodronato è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi.

La sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con età superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di età.

Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e può quindi essere adattato alle necessità del singolo paziente.

Nella fase di attacco si utilizza NIKLOD 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione: una fiala al giorno in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3–8 giorni in relazione all’andamento dei parametri clinici e di laboratorio (calcemia, idrossiprolinuria, ecc.). Nella fase di mantenimento è consigliato NIKLOD 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1% (una fiala al giorno per 2–3 settimane).

Tali cicli di trattamento possono essere ripetuti ad intervalli variabili a seconda dell’evoluzione della malattia. La valutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo può utilmente indirizzare i cicli terapeutici.

NIKLOD 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione è di esclusivo uso endovenoso e deve essere diluito prima della somministrazione con soluzione di sodio cloruro 0.9%.

Si raccomanda di ridurre il dosaggio dell’infusione di clodronato come segue:

Si raccomanda che 300 mg di clodronato siano infusi prima dell’emodialisi, che la dose sia ridotta del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. É da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.3

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.

Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati.

4.4

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi.

Questo è particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale.

Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalità renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici.

Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senza modifiche degli altri test di funzionalità epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche par. 4.8).

Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi adattamenti posologici a “Posologia e modo di somministrazione”).

La somministrazione endovenosa di dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate può causare grave danno renale, specialmente se la velocità di infusione è troppo alta.

L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), è stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati sia per via endovenosa che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati o­rali.

Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive, e durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.

Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Niklod 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione contiene 49,1 mg di sodio per dose. Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.

4.5

E’ controindicato l’uso concomitante con altri bisfosfonati.

L’uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), più spesso con diclofenac, è stato associato a disfunzione renale.

A causa dell’aumentato rischio di ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi.

E’ stato riportato che l’uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell’80%.

Il clodronato forma complessi con cationi bivalenti scarsamente solubili in acqua. Pertanto, il clodronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer).

4.6

In studi su animali, il clodronato non causa danni fetali, ma grosse dosi riducono la fertilità maschile.

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del clodronato sulla fertilità degli esseri umani. Per l’uso di clodronato in gravidanza e durante l’allattamento, vedi i paragrafi 4.6.2 e 4.6.3.

4.6.2 Gravidanza

Sebbene negli animali il clodronato passi attraverso la barriera placentare, non è noto, negli esseri umani, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se negli esseri umani il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C’è solo una limitata quantità di dati sull’uso del clodronato nella donna in gravidanza. Niklod non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva.

4.6.3 Allattamento

Negli esseri umani non è noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con Niklod, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

4.7

Il farmaco non ha effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

4.8

In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa è stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (v. anche par. 4.4). La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi.

In rare circostanze i bifosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi è necessario interrompere il trattamento e far riferimento ad un oftalmologo.

La reazione più comunemente riportata è la diarrea, che usualmente è lieve ed è più frequente con i dosaggi più alti.

Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello endovenoso, sebbene possa differire la loro frequenza.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo.

* * Usualmente lievi

Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all’aspirina.

Reazioni di ipersensibilità che si manifestano come disturbi respiratori.

Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedi par. 4.2 capitolo “Pazienti con insufficienza renale”).

Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l’uso concomitante di FANS, più spesso diclofenac.

Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedi anche sezione 4.4). In pazienti che assumono disodio clodronato è stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con disodio clodronato. L’esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con disodio clodronato.

Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati).

Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati).

Durante l’esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite é stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati).

4.9

Sono stati riportati aumento della creatinina sierica e disfunzione renale con alte dosi di clodronato somministrato per via endovenosa.

E' stato riportato un caso di uremia e danno al fegato dopo l’ingestione accidentale di 20.000 mg (50×400 mg) di clodronato.

Il trattamento dell’overdose deve essere sintomatico. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione, e devono essere monitorati la funzionalità renale e il calcio sierico.

Nonostante non vi siano esperienze di sovradosaggio, è tuttavia teoricamente possibile che elevate quantità di prodotto possano indurre ipocalcemia. In tali evenienze il trattamento dovrà consistere nella correzione dell’ipocalcemia mediante supplemento alimentare adeguato o, in casi gravi, mediante somministrazione endovenosa di calcio.

Qualora dovessero verificarsi alterazioni della funzionalità renale per la formazione di aggregati di calcio, la terapia dovrà mirare al ripristino della funzionalità stessa.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea. ATC: M05BA02.

L’acido clodronico appartiene alla categoria dei difosfonati, farmaci in grado di inibire la formazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Le indagini farmacologiche e cliniche hanno dimostrato il rimarchevole effetto inibitorio del disodio clodronato sul riassorbimento osseo, conseguente alla inibizione dell’attività osteoclastica, in tutte le condizioni sperimentali e cliniche nelle quali questo risulti esageratamente aumentato. Tra queste condizioni vanno annoverate affezioni di tipo neoplastico quali le metastasi ossee e il mieloma multiplo, endocrinopatie quali l’iperparatiro­idismo primario, nonché le osteopatie metaboliche quali l’osteopenia da immobilizzazione e, in particolar modo, l’osteoporosi post-menopausale.

Di particolare rilievo è risultata inoltre l’efficacia del disodio clodronato nel trattamento degli episodi di ipercalcemia.

Recenti ricerche hanno dimostrato l’efficacia del farmaco nel ridurre la morbidità scheletrica secondaria a neoplasie maligne, in particolare nel carcinoma mammario.

Rilevante è infine l’effetto antalgico del farmaco nel trattamento del dolore secondario a metastasi ossee, effetto che si instaura fin dai primi giorni di trattamento particolarmente per via endovenosa.

L’uso prolungato del farmaco non induce difetti di mineralizzazione ossea, come confermato da indagini bioptiche.

5.2

L’assorbimento del disodio clodronato dopo somministrazione per via orale è molto basso, nell’uomo è dell’ordine del 2%. Il disodiodicloro­metilendifosfo­nato viene rapidamente allontanato dall’organismo; il 90% della dose assorbita si ritrova nelle urine in forma non metabolizzata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.

5.3

La tossicità acuta del disodio diclorometilen­difosfonato è risultata essere notevolmente bassa. Ratto: DL50 1700 mg/kg/os; 430 mg/kg/e.p.; 65 mg/kg/e.v.

Tossicità cronica: per os nel ratto, fino a 200 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico; per os nel cane, fino a 40 mg/kg/die per oltre 6 mesi, nessun effetto tossico.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2

Il medicinale è incompatibile con soluzioni alcaline o soluzioni ossidanti.

6.3

2 anni.

6.4

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiale di vetro neutro incolore tipo I da 10 ml, alloggiate in un cassonetto preformato in polistirolo, a sua volta racchiuso, unitamente al foglietto illustrativo, in astuccio di cartone litografato.

Astuccio da 6 fiale da 10 ml

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione nessuna istruzione particolare.

7.

I.B. N. Savio S.r.l Via del Mare, 36 – 00071 Pomezia (Rm)

8.

NIKLOD 300 mg/10 ml soluzione per infusione – 6 fiale 10 ml AIC: 034292033

9.