NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/25 mg compresse rivestite con film

2.

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 148,79 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato) e 25 mg di idroclorotiazide.

Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 136,29 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.

Compressa rivestita con film.

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg

Compresse rivestite con film da 9,2 mm, di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse con “515” impresso su di un lato e con una linea di incisione sull’altro lato.

La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/25 mg

Compresse rivestite con film da 9,2 mm, rotonde, biconvesse, di colore giallo pallido con “525” impresso su di un lato.

4.

4. 1.

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

La combinazione in dose fissa NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg è indicata nei pazienti la cui pressione sanguigna è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.

La combinazione in dose fissa NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/25 mg è indicata nei pazienti la cui pressione sanguigna è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 25 mg.

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4.2.

Posologia

Adulti

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.

La dose è pari a una compressa (5 mg/12,5 mg) al giorno, preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno. Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG 5 mg/25 mg è indicato nei pazienti la cui pressione sanguigna è adeguatamente controllata con somministrazione concomitante di nebivololo 5 mg e idroclorotiazide 25 mg.

La dose è pari a una compressa (5 mg/25 mg) al giorno, preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno. Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

Pazienti con insufficienza renale

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza renale (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica

I dati in pazienti con insufficienza epatica o con compromissione della funzionalità epatica sono limitati. Perciò la somministrazione di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG in questi pazienti è controindicata.

Anziani

In considerazione delle scarse esperienze maturate sui pazienti di età superiore a 75 anni, occorre usare cautela e monitorare accuratamente questi pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state accertate. Non vi sono dati disponibili. Pertanto l’uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le compresse possono essere assunte durante i pasti.

4.3.

– Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Ipersensibilità ad altri derivati della sulfonamide (perché l’idroclorotiazide è una sostanza sulfonamide derivata).

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– Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica.

– Anuria, grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

– Insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno oppure episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia inotropica per via endovenosa.

– Sindrome del seno malato, compreso il blocco seno-atriale.

– Blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado (senza pacemaker).

– Bradicardia (frequenza cardiaca < 60 bpm prima dell’inizio della terapia).

– Ipotensione (pressione sanguigna < 90 mmHg).

– Gravi patologie circolatorie periferiche.

– Storia di broncospasmo e asma bronchiale.

– Feocromocitoma non trattato.

– Acidosi metabolica.

– Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia

sintomatica.

4.4.

Tutte le avvertenze relative a ciascun monocomponente, come sotto elencato, si devono applicare anche all’associazione in dose fissa di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG. (vedere anche paragrafo 4.8)

Nebivololo

Le seguenti avvertenze e precauzioni per l'uso riflettono quelle generalmente riferibili ai farmaci antagonisti beta adrenergici.

Anestesia

Il mantenimento del beta blocco riduce il rischio di aritmie durante l'induzione e l'intubazione. Qualora, in previsione di un intervento chirurgico si decida di interrompere il beta blocco, la terapia con antagonisti beta adrenergici deve essere interrotta almeno 24 ore prima.

Va usata attenzione nell'uso di certi farmaci anestetici che possono causare depressione del miocardio. Il paziente può essere protetto contro le reazioni vagali con somministrazione endovenosa di atropina.

Cardiovascolari

In generale gli antagonisti beta adrenergici non devono essere usati in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (ICC) non trattata fino a quando le loro condizioni non si sono stabilizzate.

In pazienti con cardiopatia ischemica il trattamento con gli antagonisti beta adrenergici deve essere interrotto gradualmente, cioè in 1–2 settimane. Se necessario, allo stesso tempo deve essere instaurata una terapia sostitutiva per prevenire un'esacerbazione dell'angina pectoris.

Gli antagonisti beta adrenergici possono indurre bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto dei 50–55 bpm a riposo e/o il paziente manifesta sintomi riconducibili alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto.

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Gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con precauzione in:

– pazienti con patologie circolatorie periferiche (sindrome o malattia di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di questi disturbi.

– pazienti con blocco cardiaco di primo grado a causa dell'effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione.

– pazienti con angina di Prinzmetal a causa della vasocostrizione coronarica dovuta alla non contrastata stimolazione alfa-adrenergica: gli antagonisti beta-adrenergici possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina.

L’associazione del nebivololo con calcio antagonisti tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di Classe I e con farmaci antiipertensivi ad azione centrale non viene di norma raccomandata. Per maggiori dettagli consultare la sezione 4.5.

Metabolismo/Sis­tema endocrino

Il nebivololo, nei pazienti diabetici, non interferisce con la glicemia. Tuttavia il nebivololo va usato con precauzione nei pazienti diabetici in quanto potrebbe mascherare alcuni sintomi dell’ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni).

I farmaci antagonisti beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia in corso di ipertiroidismo. La brusca sospensione del trattamento può intensificare questi sintomi.

Apparato respiratorio

Nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva gli antagonisti beta adrenergici devono essere usati con cautela in quanto la costrizione delle vie respiratorie può essere aggravata.

Altro

In pazienti con storia di psoriasi gli antagonisti beta adrenergici devono essere somministrati solo dopo attenta valutazione.

Gli antagonisti beta adrenergici possono aumentare la sensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Idroclorotiazide

Compromissione renale

Dai diuretici tiazidici si può ottenere il massimo dei benefici solo se la funzionalità renale non è alterata. Nei pazienti con patologia renale i tiazidi possono aumentare l’azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta possono svilupparsi effetti di accumulo di questa sostanza attiva. Se si evidenzia una progressiva riduzione della funzionalità renale, come indicato dall’aumento dell’azoto non proteico, si rende necessaria un’attenta revisione della terapia, valutando la possibilità di interrompere la terapia diuretica.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell’insulina o degli

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ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici.

Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici. La terapia a base di tiazidici può precipitare l’iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti.

Squilibrio elettrolitico

Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali tipo nausea e vomito.

Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti alle prese con diuresi veloce, in pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti per via orale e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con una sindrome del QT lungo, congenita o iatrogena, sono soggetti a un rischio particolarmente elevato in caso di ipopotassiemia. L’ipopotassiemia aumenta la cardiotossicità dei glucosidi digitalici e il rischio di aritmia cardiaca. Nei pazienti a rischio di ipopotassiemia è indicato un monitoraggio del potassio plasmatico più frequente, iniziando entro una settimana dall'inizio della terapia.

Nei periodi caldi può verificarsi iponatriemia diluzionale in pazienti edematosi. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere l’evidenza di un iperparatiroidismo nascosto. I tiazidici devono venire sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea.

I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.

Lupus eritematoso

La possibilità di esacerbazione o attivazione di un lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l’uso di tiazidici.

Test anti-doping

L’idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può condurre a un risultato positivo dell’analisi del test anti-doping.

Altro

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Reazioni di sensibilizzazione possono comparire in pazienti con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale.

In rari casi, con i diuretici tiazidici sono state riferite reazioni di fotosensibiliz­zazione (vedere paragrafo 4.8).

Se durante il trattamento compaiono reazioni di fotosensibiliz­zazione, si raccomanda di interrompere il trattamento Se si dovesse ritenere necessaria la ri-somministrazione del trattamento, si raccomanda di proteggere le aree esposte dal sole oppure o dalla luce UVA artificiale.

Legame iodio-proteina

I tiazidici possono ridurre i livelli dello iodio legato alle proteine sieriche senza segni di disfunzione tiroidea.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica e conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi riguardano l’insorgenza acuta di una diminuzione nell’acuità visiva o di dolore oculare, che tipicamente insorgono entro ore fino a settimane dall’inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idrocloro­tiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

Associazione di Nebivololo/Idro­clorotiazide

Oltre alle avvertenze relative ai singoli componenti, vi è anche un’avvertenza che si applica specificamente a NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZI­DE EG.

Intolleranza al galattosio, carenza di Lapp-Lattasi ,malassorbimento di glucosio-galattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5.

Interazioni farmacodinamiche:

Nebivololo

Le seguenti interazioni riflettono quelle che generalmente vengono descritte per gli antagonisti beta-adrenergici.

Associazioni non raccomandate

Antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l'effetto sul tempo di

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conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato e l'effetto inotropo negativo può essere aumentato (vedere paragrafo 4.4).

Calcio antagonisti tipo verapamil/dil­tiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può causare profonda ipotensione e blocco atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).

Antiipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): L’uso concomitante di farmaci antiipertensivi ad azione centrale può peggiorare l’insufficienza cardiaca a causa della diminuzione del tono simpatico a livello centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della portata cardiaca, vasodilatazione) (vedere paragrafo 4.4). Un’interruzione brusca, particolarmente se avviene prima della sospensione del beta-bloccante, può incrementare il rischio di “ipertensione rebound”.

Associazioni che richiedono prudenza

Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone): è possibile un potenziamento dell’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare.

Anestetici volatili alogenati: L’uso concomitante di antagonisti beta-adrenergici ed anestetici può attenuare la tachicardia riflessa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Come regola generale si eviti di interrompere un trattamento a base di beta-bloccanti in modo brusco. L’anestesista deve essere informato sull’assunzione di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG da parte del paziente.

Insulina ed antidiabetici orali: sebbene il nebivololo non influisca sui livelli di glucosio nel sangue, l’uso concomitante può mascherare certi sintomi dell’ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia).

Baclofene (antispastico), amifostina (coadiuvante antineoplastico): E’ probabile che l’uso concomitante di antipertensivi provochi un aumento della caduta pressoria; il dosaggio del medicinale antipertensivo deve pertanto essere regolato di conseguenza.

Associazioni da prendere in considerazione

Glicosidi digitalici: L’uso concomitante potrebbe allungare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. Gli studi clinici con nebivololo non hanno dimostrato alcuna evidenza clinica di un’interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica della digossina.

I calcio-antagonisti diidropiridinici (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e non si può escludere un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca.

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Antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine): l’uso concomitante può aumentare l’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nessun effetto sull’azione antiipertensiva del nebivololo.

Agenti simpaticomimetici: L’uso concomitante può contrastare l’effetto degli antagonisti beta-adrenergici. Gli agenti beta-adrenergici possono non opporsi all’azione alfa-adrenergica di certi agenti simpaticomimetici con effetto sia alfa che beta-adrenergico (rischio di ipertensione, grave bradicardia ed arresto cardiaco).

Idroclorotiazide

Potenziali interazioni relative a idroclorotiazide:

Uso concomitante sconsigliato

Litio: La clearance renale del litio viene ridotta dai tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può aumentare quando viene usato in concomitanza con l’idroclorotiazide. L’uso di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG in combinazione con il litio è quindi sconsigliato. Se l’uso di tale combinazione risulta necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici del litio.

Farmaci che influiscono sui livelli di potassio: L’effetto di deplezione potassica operato dall’idrocloro­tiazide (vedere paragrafo 4.4) potrebbe essere potenziato dalla co-somministrazione di altri farmaci associati alla perdita di potassio e a ipopotassiemia (ad es altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G-sodica o derivati dell’acido salicilico). Se ne sconsiglia quindi l'uso concomitante.

La somministrazione concomitante deve avvenire con prudenza

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) I FANS (ad es. acido acetilsalicilico (>3 g/die), gli inibitori della COX-2 ed i FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici.

Sali di calcio: E’ possibile l’aumento dei livelli di calcio in siero a causa della diminuita escrezione quando somministrato contemporaneamente ai diuretici tiazidici. Nei casi in cui è indispensabile la somministrazione di integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati ed il dosaggio del calcio adeguatamente adattato.

Glicosidi digitalici: L’ipopotassiemia indotta dai tiazidici oppure l’ipomagnesiemia possono favorire l’insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Farmaci influenzati da alterazioni del potassio sierico: Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di

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somministrazione contemporanea di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG e farmaci influenzati da disturbi del potassio sierico (per es. glicosidi digitalici e antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (compresi alcuni antiaritmici), in quanto lipopotassiemia è un fattore predisponente le torsioni di punta (la tachicardia ventricolare):</p><p>- Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)­.</p><p>- Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide).</p><p>- Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo).</p><p>- Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina e.v.).</p><p><em>­Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina):</em> L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazi­de.</p><p><em>­Farmaci antidiabetici (agenti orali ed insulina):</em> Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).</p><p><em>­Metformina:</em> La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale secondaria all’uso dell’idrocloro­tiazide.</p><p><em>­Beta-bloccanti e diazossido:</em> L’effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti diversi dal nebivololo e deldiazossido può essere potenziato dai tiazidici.</p><p><em>­Amine pressorie (ad es noradrenalina):</em> Si potrebbe verificare una diminuzione dell’effetto delle amine pressorie.</p><p><em>­Medicinali usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo):</em> Può essere necessario riaggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto lidroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare lincidenza delle reazioni di ipersensibilità allallopurinolo.

Amantadina: I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall`amantadina.

Salicilati: In caso di somministrazione di salicilati ad alte dosi, l’idroclorotiazide potrebbe potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina: Il trattamento concomitante con ciclosporina potrebbe determinare un aumento del rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.

Mezzi di contrasto iodati: In caso di disidratazione indotta da diuretici c’è una aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente in presenza di

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dosi elevate di prodotti iodati. Prima della somministrazione i pazienti devono essere reidratati.

Potenziali interazioni relative sia a nebivololo che a idroclorotiazide

Uso concomitante da prendere in considerazione

Altri farmaci antipertensivi: Durante un trattamento concomitante con altri farmaci antipertensivi possono aversi effetti ipotensivi aggiuntivi o un potenziamento di essi.

Antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, narcotici e alcool: la somministrazione concomitante di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG con questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo e/o causare ipotensione posturale.

Interazioni farmacocinetiche:

Nebivololo

Dato che l’isoenzima CYP2D6 è coinvolto nel metabolismo del nebivololo la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, soprattutto paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può determinare un aumento dei livelli plasmatici del nebivololo con conseguente aumento del rischio di eccessiva bradicardia e reazioni avverse.

La co-somministrazione di cimetidina ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo senza modificarne l’effetto clinico. La somministrazione contemporanea di ranitidina non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Dato che NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG viene assunto durante i pasti ed i farmaci antiacidi vengono assunti fra i pasti, i due trattamenti possono essere prescritti contemporaneamente.

L'associazione del nebivololo con la nicardipina aumenta debolmente il livello plasmatico di entrambi i farmaci senza modificarne l'effetto clinico. L'assunzione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha effetto sulla farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non ha effetto sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin.

Idroclorotiazide

L’assorbimento dell’idrocloro­tiazide si riduce in presenza di resine a scambio ionico (per es. colestiramina e colestipolo ).

Farmaci citotossici Con l’uso concomitante di idroclorotiazide e agenti citotossici (per es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato ) è da prevedersi un aumento della tossicità midollare (in particolare granulocitopenia).

4.6.

Gravidanza

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Non vi sono dati adeguati sull’uso di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG nelle donne gravide. Esperimenti su animali relativi ai due componenti separati non sono sufficienti a chiarire gli effetti della combinazione di nebivololo e idroclorotiazide sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

Nebivololo

Sull’uso del nebivololo nella gravidanza umana non esistono dati sufficienti a stabilirne la potenziale tossicità. Il nebivololo, tuttavia, ha effetti farmacologici che possono causare effetti dannosi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale i bloccanti dei recettori beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, la qual cosa è stata associata ad un ritardo della crescita, a morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto e nel neonato si possono manifestare effetti avversi (ad es. ipoglicemia e bradicardia). Se il trattamento con i bloccanti dei recettori beta-adrenergici è necessario è preferibile l’impiego di beta1-bloccanti selettivi.

Il nebivololo non deve essere impiegato durante la gravidanza a meno che il suo utilizzo non sia espressamente necessario. Se il trattamento con nebivololo viene considerato necessario bisogna monitorare il flusso sanguigno uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi per la gravidanza o per il feto si consideri l’impiego di un trattamento alternativo. Il neonato deve essere attentamente monitorato. Durante i primi 3 giorni sono generalmente attesi sintomi di ipoglicemia e bradicardia.

Idroclorotiazide

L’esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo di azione farmacologica dell’idrocloro­tiazide, il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato.

Allattamento

Non è noto se il nebivololo viene escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione di nebivololo nel latte materno. La maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare i composti lipofili quali ad es. il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, sono secreti nel latte materno anche se in maniera variabile. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole

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quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione del latte. L’uso di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG non è raccomandato durante l’allattamento. Se NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG viene usato durante l’allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili.

4.7.

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare ed usare macchinari. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere tenuto presente che si possono occasionalmente manifestare capogiri e affaticamento in corso di trattamento antipertensivo.

4.8.

Gli effetti indesiderati vengono elencati separatamente per ciascuno dei due principi attivi.

Nebivololo

La tabella che segue presenta gli eventi avversi riferiti in seguito a somministrazione del solo nebivololo, che nella maggior parte dei casi sono di intensità da lieve a moderata. Tali eventi sono classificati per organo e per ordine di frequenza.

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Inoltre sono stati osservati i seguenti eventi avversi con alcuni antagonisti beta adrenergici: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, fenomeno di Raynaud, secchezza agli occhi e tossicità oculo-muco-cutanea practololo simile.

Idroclorotiazide

Gli effetti indesiderati riferiti con l’uso del solo idroclorotiazide sono i seguenti:

Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, insufficienza midollare.

Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, sbilanciamento elettrolitico (comprende iponatremia, ipocalemia, ipomagnesemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasemia.

Disturbi psichiatrici: apatia, stato confusionale, depressione, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso: convulsioni, riduzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiri, parestesia, paresi.

Patologie dell’occhio: xantopsia, visione confusa, (aggravamento) della miopia, riduzione della lacrimazione, miopia acuta e glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini.

Patologie cardiache: aritmie cardiache, palpitazioni.

Patologie vascolari: ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: difficoltà respiratoria, polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare.

Patologie gastrointestinali: secchezza delle fauci, nausea, vomito, disturbi gastrici, diarrea, stipsi, dolore addominale, ileo paralitico, flatulenza, sialoadenite, pancreatite.

Patologie epatobiliari: ittero colestatico, colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, porpora, orticaria, reazione di fotosensibiliz­zazione, eruzione cutanea, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica e eritema multiforme.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: spasmi muscolari, mialgia.

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Patologie renali e urinarie: insufficienza e disfunzione renale, insufficienza renale acuta (non comune), nefrite interstiziale, glicosuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, piressia, affaticamento, se­te.

Esami diagnostici: alterazioni elettrocardio­grafiche, aumento del colesterolo ematico, aumento dei trigliceridi ematici.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9.

Sintomi

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con nebivololo. Sintomi di sovradosaggio con beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo ed insufficienza cardiaca acuta.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloridria, iposodiemia) e a disidratazione conseguente ad un'eccessiva diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio con idroclorotiazide sono nausea e sonnolenza. In caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o con certi farmaci anti-aritmici, l'ipopotassiemia può determinare l’insorgenza di spasmi muscolari e/o accentuare le aritmie cardiache.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o in caso di ipersensibilità il paziente deve essere tenuto sotto stretta sorveglianza e deve essere trattato in un reparto di terapia intensiva. Vanno controllati i livelli ematici del glucosio. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. L'assorbimento di qualsiasi prodotto farmaceutico eventualmente presente nel tratto gastrointestinale può essere prevenuto con lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo e lassativi. Può essere necessario praticare la respirazione artificiale. Fenomeni di bradicardia ed intense reazioni vagali vanno trattate con somministrazione di atropina o metilatropina. L'ipotensione e lo shock vanno trattati con plasma/succedanei del plasma e se necessario con catecolamine. Si devono correggere gli sbilanci elettrolitici. L'effetto beta bloccante può essere contrastato da una lenta somministrazione endovenosa di cloridrato di isoprenalina, iniziando con una dose di circa 5 μg/minuto o di

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dobutamina con dose iniziale di 2,5 μg/minuto fino a quando si ottiene l'effetto richiesto. Nei casi refrattari l'isoprenalina può essere associata alla dopamina. Se ciò non produce l'effetto desiderato, deve essere presa in considerazione la somministrazione endovenosa di 50–100 μg/kg e.v. di glucagone. Se necessario, l'iniezione va ripetuta entro un'ora per essere seguita -eventualmente – da un'infusione e.v. di glucagone 70 μg/kg/h. Nei casi estremi di bradicardia resistente al trattamento si può procedere all'applicazione di un pacemaker.

5. proprietà farmacologiche

5.1.

Classificazione farmacoterapeutica: Agenti beta-bloccanti selettivi e tiazidi, Codice ATC: C07BB12

NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG è una combinazione di nebivololo, un antagonista selettivo del recettore beta-adrenergico, e idroclorotiazide (un diuretico tiazidico). L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in modo nettamente superiore rispetto a quando agiscono da soli.

Nebivololo è un racemato di due enantiomeri, SRRR-nebivololo (o d-nebivololo) e RSSS-nebivololo (o l-nebivololo). E' un farmaco a duplice azione:

– è un antagonista competitivo e selettivo dei beta-recettori: questo effetto viene attribuito all'enantiomero SRRR (d-enantiomero).

– E’ dotato di lievi proprietà vasodilatatorie dovute ad una interazione con la via L-arginina/ossido nitrico.

Il nebivololo somministrato a dose singola e ripetuta riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, a riposo e durante esercizio, sia in soggetti normotesi che in pazienti ipertesi. L’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento cronico.

A dosaggi terapeutici il nebivololo è privo di antagonismo alfa-adrenergico.

Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo in pazienti ipertesi la resistenza vascolare sistemica è diminuita. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la riduzione della portata cardiaca a riposo e durante esercizio potrebbe essere limitata a causa di un aumento della gittata sistolica. La rilevanza clinica di queste differenze emodinamiche in comparazione ad altri antagonisti dei recettori beta 1 non è stata completamente stabilita.

Nei pazienti ipertesi il nebivololo aumenta la risposta vascolare mediata da NO verso l’acetilcolina (Ach) che risulta ridotta in pazienti con disfunzione endoteliale.

Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che il nebivololo è privo di attività simpaticomimetica intrinseca.

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Studi sperimentali in vitro e in vivo su animali hanno dimostrato che a dosaggi farmacologici il nebivololo non possiede attività stabilizzante di membrana.

In volontari sani, il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massima di esercizio o sulla resistenza.

L’idrocloroti­azide è un diuretico tiazidico. I tiazidici influiscono sul meccanismo tubulare renale di riassorbimento elettrolitico, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L’azione diuretica dell’idrocloro­tiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzioni del potassio sierico. L’effetto diuretico dell’idrocloro­tiazide si manifesta entro circa 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore, mentre l’azione persiste per circa 6–12 ore.

5.2.

La somministrazione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dei due principi attivi. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

Nebivololo

Assorbimento

Entrambi gli enantiomeri di nebivololo sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale. L’assorbimento di nebivololo non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo; il nebivololo può essere assunto con o senza cibo.

La biodisponibilità orale del nebivololo è in media del 12% nei soggetti con metabolismo rapido ed è virtualmente completa nei soggetti con metabolismo lento. Allo steady-state e allo stesso dosaggio, il picco di concentrazione plasmatica del nebivololo immodificato è circa 23 volte più alto nei soggetti con metabolismo lento rispetto ai soggetti con metabolismo rapido. Quando vengano considerate la somma delle concentrazioni del farmaco immodificato e dei metaboliti attivi, la differenza delle concentrazioni plasmatiche al picco è di 1,3–1,4 volte. A causa della variabilità del metabolismo, il dosaggio di NEBIVOLOLO E IDROCLOROTIAZIDE EG deve essere sempre adattato individualmente al singolo paziente: i soggetti con metabolismo lento, perciò, potrebbero richiedere dosaggi più bassi.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose nell’intervallo fra 1 e 30 mg. La farmacocinetica di nebivololo non viene influenzata dall’età.

Distribuzione

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri di nebivololo sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame proteico plasmatico è del 98,1% per SRRR-nebivololo e del 97,9% per RSSS-nebivololo.

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Metabolismo

Il nebivololo viene ampiamente metabolizzato, in parte in idrossimetaboliti attivi. Il nebivololo è metabolizzato via idrossilazione aromatica e aliciclica, N-dealchilazione e glucuronidazione con ulteriore formazione di glucuronidi degli idrossi-metaboliti. Il metabolismo del nebivololo per idrossilazione aromatica è soggetto al polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6 dipendente.

Eliminazione

Nei soggetti con metabolismo rapido, le emivite di eliminazione degli enantiomeri di nebivololo hanno una media di 10 ore. Nei soggetti con metabolismo lento sono 3–5 volte più lunghe. Nei soggetti con metabolismo rapido i livelli plasmatici dell’enantiomero RSSS sono leggermente superiori a quelli dell’enantiomero SRRR. Nei soggetti con metabolismo lento questa differenza è più grande. Nei soggetti con metabolismo rapido, le emivite di eliminazione degli idrossimetaboliti di entrambi gli enantiomeri hanno una media di 24 ore e sono circa due volte più lunghe nei soggetti con metabolismo lento.

Nella maggior parte dei soggetti (con metabolismo rapido) i livelli plasmatici allo steady-state vengono raggiunti entro 24 ore per il nebivololo ed entro pochi giorni per gli idrossimetaboliti.

Dopo una settimana di somministrazione, il 38% della dose viene escreta nelle urine ed il 48% nelle feci. L’escrezione urinaria del nebivololo immodificato è in media il 0,5% della dose.

Idroclorotiazide

Assorbimento

L’idroclorotiazide è bene assorbita (65–75%) dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata. L’assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, cioè cresce quando il tempo di transito intestinale è lento, per esempio quando viene somministrata insieme al cibo. Seguendo i livelli plasmatici nell’arco di almeno 24 ore è stato osservato che l’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore, e i livelli plasmatici di picco sono stati osservati entro 1 e 5 ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche e il suo volume apparente di distribuzione è 0,83–1,14 l/kg. L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Il metabolismo dell’idrocloro­tiazide è molto scarso. Quasi tutta l’idroclorotiazide viene escreta inalterata nelle urine.

Eliminazione

L’idroclorotiazide viene eliminata soprattutto per via renale. Più del 95% dell’idrocloro­tiazide compare inalterata nell’urina entro 3–6 ore dopo una dose

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orale. Nei pazienti con malattia renale le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide risultano più alte e l’emivita di eliminazione è prolungata.

5.3. dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo di una combinazione di nebivololo e idroclorotiazide. Ciò si basa sugli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico dei singoli componenti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1.

Nucleo della compressa Polisorbato 80 (E433) Ipromellosa (E15) Lattosio monoidrato

Amido di mais

Acido citrico monoidrato

Cellulosa microcristallina (PH 102) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E572)

Rivestimento:

Opadry® Bianco 03A580004 [solo per 5/12,5 mg]

Opadry® Giallo 03A520012 [solo per 5/25 mg]

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Poliossil (Macrogol) Stearato

Cellulosa microcristallina (E460)

Ossido di ferro giallo (E172) [solo per 5/25 mg]

6.2.Incompatib

Non pertinente

6.3.

6.4.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5.

Blister in PVC/Aclar /PVC/Al; blister in OPA/Alluminio/PVC/Al; blister in PVC/Aclar/Al.

Confezioni: 10, 28, 30, 98 e 100 compresse rivestite con film.

19

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7.

EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

8.

044321014 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

044321026 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

044321038 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

044321040 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

044321053 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100

COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

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044321077 – „5 MG/25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

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044321103 – „5 MG/25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/AL

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044321139 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

044321141 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

044321154 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100

COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

044321166 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

044321178 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

044321180 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

044321192 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

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044321204 – „5 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 100

COMPRESSE IN BLISTER PVC/ACLAR/PVC/AL

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