MYVIOLET - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Myviolet 0,03mg/3mg compresse rivestite con film.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,03 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 62 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film, rotonde, di colore giallo aventi un diametro di 5,7 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere Myviolet deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Myviolet e quello associato ad altri Contraccettivi Ormonali Combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla confezione. La posologia è di una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo di sette

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giorni senza compresse, durante il quale si verifica generalmente un’emorragia da interruzione. Questo inizia in genere a 2–3 giorni di distanza dall’assunzione dell’ultima compressa e può non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva.

La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione).

L’assunzione di Myviolet deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato , o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o dopo l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo orale combinato. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione di Myviolet deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando dovrebbe essere effettuata l’applicazione successiva.

La donna può passare a Myviolet in qualsiasi momento se utilizza la pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua rimozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui dovrebbe essere praticata l’iniezione successiva). Tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo di barriera supplementare per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

L’assunzione può iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario prendere alcuna misura contraccettiva aggiuntiva.

L’assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo di barriera supplementare per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale combinato.

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Per le donne che allattano vedere paragrafo 4.6.

In caso di gravi disturbi gastrointestinali (per esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.

In caso di vomito entro 3–4 ore dall’assunzione di una compressa, è necessario assumere quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dalla consueta ora di assunzione. Se passano più di 12 ore, si applicano le stesse istruzioni relative alla dimenticanza di compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2.

„Comportamento in caso di mancata assunzione di compresse“. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.

Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un’altra confezione di Myviolet senza osservare l’intervallo libero da pillola. L’assunzione può essere proseguita per il tempo desiderato fino alla fine della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata, possono presentarsi metrorragia da interruzione o spotting. L’assunzione di Myviolet deve riprendere regolarmente dopo il consueto intervallo libero da pillola di 7 giorni.

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Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può abbreviare il primo intervallo libero da pillola per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà tale intervallo, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare emorragia da interruzione, ma metrorragia da interruzione o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione).

Popolazione pediatrica

Myviolet è indicato solo dopo la menarca. Sulla base dei dati epidemiologici raccolti in oltre 2000 ragazze adolescenti di età al di sotto di 18 anni, non vi sono dati che indichino che la sicurezza e l’efficacia in questo gruppo di giovani siano differenti da quelle note in donne maggiori di 18 anni.

Metodo di somministrazione:

Per uso orale.

4.3 controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l’uso del COC, il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

o Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP))

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

o Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack , TIA))

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali

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o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

 diabete mellito con sintomi vascolari

 ipertensione grave

 dislipoproteinemia grave

È controindicato l’uso concomitante di Myviolet con medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegonel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di myviolet deve essere discussa con la donna.

In caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di Myviolet debba essere interrotto.

In caso di TEV o di TEA, l’uso di contraccettivi ormonali combinati deve essere sospeso. Se si inizia una terapia anticoagulante, si deve iniziare una contraccezione alternativa adeguata a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).

Patologie circolatorie

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Myviolet può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Myviolet, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COC viene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.

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Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stimache su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto. La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi.

Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno

(2 eventi) levonorgestrel (5–7 drospirenone eventi) (9–12 eventi)

Molto raramente, in donne che usavano i COC, sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella). Myviolet è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo ris chio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una

1Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel

2Valore mediano dell’intervallo 5–7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3–3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso

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donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischibenefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

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Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

o gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

o dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

o maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

o comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

o tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

o dolore acuto al torace;

o stordimento grave o capogiri;

o battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie). Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Myviolet è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio

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totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Sintomi di TEA

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

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I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

1 – intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

2 – improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

3 – improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

4 – improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

5 – improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; 6 – perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

1 – dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

2 – fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

3 – sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

4 – sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

5 – estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

6 – battiti cardiaci accelerati o irregolari.

In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumento del rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo lievemente aumentato (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei contraccettivi orali combinati. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente contraccettivi orali combinati è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici

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maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali pericolose per la vita. Se una donna che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel fare la diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.

Con l’uso dei contraccettivi orali combinati a dosi più alte (50 microgrammi di etinilestradiolo) il rischio di cancro dell’endometrio e dell’ovaio è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i contraccettivi orali combinati a dosi più basse.

La componente progestinica di Myviolet è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante l’assunzione di drospirenone. Quindi, si raccomanda di monitorare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.

Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione possono presentare un aumento del rischio di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei contraccettivi orali combinati. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato in una paziente con preesistente ipertensione, i valori della pressione sanguigna sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla terapia antiipertensiva, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata.

Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di contraccettivi orali combinati è stata segnalata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.

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Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma. La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato.

Sebbene i contraccettivi orali combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orali combinati a basse dosi (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate, specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orali combinati.

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei contraccettivi orali combinati.

Durante i trial clinici con i pazienti trattati per infezioni da virus dell'epatite C (HCV) con i medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è verificato un aumento delle transaminasi (ALT) di 5 volte maggiori rispetto al limite superiore del normale (ULN) in modo significativamente più frequente nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come contraccettivi ormonali combinati (CHC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Myviolet si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame

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clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Myviolet rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può diminuire in caso di mancata assunzione di compresse (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o metrorragia da interruzione), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali sanguinamenti irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un’eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono includere il raschiamento.

In alcune donne può non verificarsi emorragia da interruzione durante i giorni di intervallo libero da pillola.

Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se precedentemente alla prima mancata emorragia da interruzione il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da interruzione non verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del contraccettivo orale combinato.

Questo medicinale contiene 62 mg di lattosio per compressa. Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nota: devono essere consultate le informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di medicinali assunti in concomitante allo scopo di identificare possibili interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

L’uso concomitante con i medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumentati livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, chi utilizza Myviolet deve passare ad un metodo alternativo di contraccezione (ad esempio, la contraccezione con solo progesterone o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime farmacologico combinato. Myviolet può essere ripreso 2 settimane dopo il completamento del trattamento con questo regime farmacologico combinato.

Interazioni possono verificarsi con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali che possono causare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare a metrorragia da interruzione e/o a insuccesso del metodo contraccettivo.

Trattamento

L’induzione enzimatica può già essere osservata dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva in genere dopo poche settimane. Dopo la cessazione della terapia l’induzione enzimatica può protrarsi per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne in trattamento con farmaci induttori enzimatici devono temporaneamente usare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Il metodo di barriera deve essere usato durante l’intero periodo di somministrazione della terapia concomitante e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre la fine delle compresse del blister corrente del contraccettivo orale combinato, e il blister successivo di contraccettivo orale combinato deve essere iniziato immediatamente dopo il precedente, senza il solito periodo senza compresse.

Trattamento a lungo termine

Nelle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi induttori degli enzimi epatici, si raccomanda un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura

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Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (diminuita efficacia dei contraccettivi orali combinati a causa di induzione enzimatica), ad es.:

Barbitutici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i farmaci anti-HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e probabilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum )

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati: Quando co-somministrate con un contraccettivo orale combinato, molte associazioni di inibitori della protasi HIV e inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa, incluse le associazioni con inibitori del virus dell’epatite C (HCV), possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi l’effetto netto di queste alterazioni può essere clinicamente rilevante.

Pertanto devono essere consultate le informazioni prescrittive dei farmaci anti-HIV/HCV per identificare le potenziali interazioni e ogni raccomandazione correlata. In caso di qualsiasi dubbio si deve usare un metodo contraccettivo addizionale di barriera da parte delle donne in terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze che diminuiscono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

La concomitante somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico o di entrambi.

In uno studio a dosi multiple con un’associazione di drospirenone (3 mg/die) / etinilestradiolo (0,02 mg/die), la co-somministrazione di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, per 10 giorni, ha aumentato la AUC (0–24 ore) del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6 volte, quando assunto contemporaneamente con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono sia aumentare (ad esempio ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina).

Sulla base degli studi di interazione in vivo eseguiti in donne volontarie che usavano l’omeprazolo, la simvastatina e il midazolam come substrato marker,

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un’interazione clinicamente rilevante del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo mediato dal citocromo P450, di altri principi attivi è improbabile.

I dati clinici suggeriscono che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati CYP1A2 portando a un debole (ad es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) aumento della loro concentrazione plasmatica.

Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Myviolet con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere monitorato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipopro­teiche, i parametri del metabolismo glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcor­ticoide.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Myviolet non è indicato in gravidanza.

Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Myviolet, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno mostrato né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell’animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non ha fornito alcuna evidenza di un reale effetto indesiderato nell’uomo.

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I dati disponibili sull’uso di Myviolet in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di Myviolet sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. A tutt’oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Myviolet (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere di norma raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o di loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati

4.8 effetti indesiderati

Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati, vedere al paragrafo 4.4.

Nel corso dell’impiego di Myviolet sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

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Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4:

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ulcerosa, epilessia, emicrania, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;

La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i contraccettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Interazioni

Sanguinamenti intermestruali e/o inefficacia contraccettiva, possono risultare da interazioni di altri farmaci (induttori enzimatici) con contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

Non si ha ad oggi esperienza di sovradosaggio con etinilestradiolo e drospirenone. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in tal caso sono: nausea, vomito e emorragia da sospensione. L’emorragia da sospensione può anche avvenire nelle ragazze prima del menarca, se assumono accidentalmente questo medicinale. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

Codice ATC: G03AA12.

Indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0,09 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,32).

Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,57 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,90).

Meccanismo di azione

L’effetto contraccettivo di Myviolet si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio.

Effetti farmacodinamici

Myviolet è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcor­ticoidi. Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorti­coide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale.

Dai dati degli studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcor­ticoidi di Myviolet si traducono in un debole effetto antimineralcor­ticoide.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Drospirenone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. La concentrazione massima di principio attivo nel siero di 38 ng/ml viene raggiunta 1–2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3–5% della concentrazione totale del principio attivo nel siero è presente sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etiniles­tradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg.

Biotrasformazione

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Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato dalla riduzione e dalla successiva solfatazione. Inoltre il drospirenone è soggetto a metabolismo ossidativo, catalizzato dal CYP3A4.

In vitro il drospirenone è in grado di inibire da debolmente a moderatamente, gli enzimi CYP 1A1, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP3A4 del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2–1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante un ciclo di trattamento, le concentrazioni sieriche massime allo stato stazionario di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo dei livelli sierici di drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.

Popolazioni particolari di pazienti

Effetto della compromissione della funzione renale

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario nelle donne con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 5080 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr, 30–50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non mostra nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.

Effetto della compromissione della funzione epatica

In uno studio a dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50% rispetto a quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo a evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre a iperkaliemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben

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tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (Child- Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etiniles­tradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.

Etinilestradiolo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente.

Dopo somministrazione di 30 mcg, le concentrazioni sieriche massime di 100 pg/ml vengono raggiunte entro 1–2 ore dopo l’assunzione.

L’etinilestradiolo viene sottoposto ad un intenso effetto di primo passaggio, che presenta grandi variazioni tra individui. La biodisponibilità assoluta è di circa il 45%.

Distribuzione

L’etinilestradiolo ha un volume apparente di distribuzione di 5 l/kg e il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 98%. L’etinilestradiolo induce la sintesi epatica della SHBG e della CBG. Durante il trattamento con 30 μg di etinilestradiolo la concentrazione plasmatica della SHBG aumenta da 70 a circa 350 nmoli/l. L’etinilestradiolo viene escreto in piccole quantità nel latte materno (0,02% della dose).

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a un significativo metabolismo di “primo passaggio” intestinale ed epatico. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

L’etinilestradiolo in vitro è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 ed anche un inibitore, basato sul meccanismo, del CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2.

Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma immodificata in misura significativa. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno. L’emivita è di 20 ore.

Condizioni allo stato stazionario

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Le condizioni dello stato stazionario si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento e i livelli di etinilestradiolo nel siero mostrano un accumulo di un fattore compreso approssimativamente tra 1,4 e 2,1.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di etinilestradiolo e drospirenone, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato

Amido di mais

Amido pregelatinizzato (di mais) Crospovidone Tipo A Crospovidone Tipo B Povidone (E1201) Polisorbato 80 (E433) Magnesio stearato (E470b).

Rivestimento della compressa

Polivinil alcool parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister in PVC/PVDC-Alluminio trasparenti da premere.

Confezioni da:

1×21 compresse rivestite con film

2×21 compresse rivestite con film

3×21 compresse rivestite con film

6×21 compresse rivestite con film

13×21 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONEALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

042130068 – „0,03 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 1 X 21

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042130070 – „0,03 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 2 X 21

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042130082 – „0,03 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 3 X 21

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042130094 – „0,03 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 6 X 21

COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

042130106 – „0,03 MG/3 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM“ 13 X 21

COMPRESSE IN

BLISTER PVC/PVDC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Myviolet 0,02 mg/3mg compresse rivestite con film.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 44 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film, rotonde, di colore rosa, aventi un diametro di 5,7 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Contraccezione orale.

La decisione di prescrivere Myviolet deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Myviolet e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

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Le compresse devono essere assunte ogni giorno circa alla stessa ora, se necessario con una piccola quantità di liquido, e nell’ordine indicato sulla confezione. La posologia è di una compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. Ciascuna confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo di sette giorni senza compresse, durante il quale si verifica generalmente un’emorragia da interruzione. Questo inizia in genere a 2–3 giorni di distanza dall’assunzione dell’ultima compressa e può non essere ancora terminato prima dell’inizio della confezione successiva.

La prima compressa deve essere assunta il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno della mestruazione).

L’assunzione di Myviolet deve iniziare preferibilmente il giorno dopo l’ultima compressa attiva (l’ultima compressa contenente i principi attivi) del precedente contraccettivo orale combinato, o al più tardi il giorno dopo il consueto intervallo libero da pillola o dopo l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo orale combinato. Nel caso sia stato usato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l’assunzione di Myviolet deve iniziare preferibilmente il giorno della rimozione, o al più tardi quando dovrebbe essere effettuata l’applicazione successiva.

La donna può passare a Myviolet in qualsiasi momento se utilizza la pillola a base di solo progestinico (nel caso di un impianto o di uno IUS, il giorno della sua rimozione; nel caso di un iniettabile, il giorno in cui dovrebbe essere praticata l’iniezione successiva). Tuttavia, in tutti questi casi, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo contraccettivo di barriera supplementare per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.

L’assunzione può iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario prendere alcuna misura contraccettiva aggiuntiva.

L’assunzione delle compresse deve iniziare fra il 21° e il 28° giorno dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza. In caso di inizio successivo, la donna deve essere avvertita di adottare un metodo

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contraccettivo di barriera supplementare per i primi 7 giorni. Tuttavia, se nel frattempo si fossero avuti rapporti sessuali è necessario escludere una gravidanza, oppure attendere la mestruazione successiva, prima di iniziare ad usare il contraccettivo orale combinato.

Per le donne che allattano vedere paragrafo 4.6.

In caso di gravi disturbi gastrointestinali (per esempio vomito o diarrea), l’assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.

In caso di vomito entro 3–4 ore dall’assunzione di una compressa, è necessario assumere quanto prima una nuova compressa (sostitutiva). Se possibile, la nuova compressa deve essere assunta entro 12 ore dalla consueta ora di assunzione. Se passano più di 12 ore, si applicano le stesse istruzioni relative alla dimenticanza di compresse, come illustrato nel paragrafo 4.2.

„Comportamento in caso di mancata assunzione di compresse“. Se non si vuole modificare il consueto schema posologico, si dovrà prelevare la(e) compressa(e) necessaria(e) da un’altra confezione.

Per ritardare una mestruazione si deve continuare con un’altra confezione di Myviolet senza osservare l’intervallo libero da pillola. L’assunzione può essere

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proseguita per il tempo desiderato fino alla fine della seconda confezione. Durante tale assunzione prolungata, possono presentarsi metrorragia da interruzione o spotting. L’assunzione di Myviolet deve riprendere regolarmente dopo il consueto intervallo libero da pillola di 7 giorni.

Per spostare le mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello in cui si verificano con lo schema attuale, si può abbreviare il primo intervallo libero da pillola per i giorni desiderati. Quanto più breve sarà tale intervallo, tanto maggiore sarà la possibilità di non presentare emorragia da interruzione, ma metrorragia da interruzione o spotting durante la confezione successiva (come quando si vuole ritardare la mestruazione).

Via di somministrazione:

Per uso orale.

4.3 controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere usati nelle seguenti condizioni. Nel caso in cui una di tali condizioni si presenti per la prima volta durante l’uso del COC, il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

o Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti) o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP))

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S

o Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)

o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

o Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corso o pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris)

o Malattia cerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack , TIA))

o Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

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o Precedenti di emicrania con sintomi neurologici focali

o Rischio elevato di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:

 diabete mellito con sintomi vascolari

 ipertensione grave  dislipoproteinemia grave

È controindicato l’uso concomitante di Myviolet con medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegonel caso in cui fosse presente una delle condizioni o uno dei fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di myviolet deve essere discussa con la donna. in caso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, la donna deve rivolgersi al proprio medico per determinare se l’uso di myviolet debba essere interrotto.

In caso di TEV o di TEA, l’uso di contraccettivi ormonali combinati deve essere sospeso. Se si inizia una terapia anticoagulante, si deve iniziare una contraccezione alternativa adeguata a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici).

Patologie circolatorie

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonale combinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Myviolet può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Myviolet, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è massimo nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando

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Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Si stimache su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 6donne che usano un COC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post-parto.

La TEV può essere fatale nell’1–2% dei casi.

Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno

Nessun utilizzo di COC COC Contenenti COC Contenenti (2 eventi) levonorgestrel (5–7 drospirenone eventi) (9–12 eventi)

Molto raramente, in donne che usavano i COC, sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio, vene e arterie epatiche, mesenteriche, renali,o retiniche.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).

Myviolet è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto rischibenefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Non vi è accordo sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.

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Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che stanno assumendo un COC.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

o gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;

o dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;

o maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o con colorazione anomala.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

o comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;

o tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;

o dolore acuto al torace;

o stordimento grave o capogiri;

o battito cardiaco accelerato o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.

Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.

Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.

Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un incidente cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Myviolet è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più

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di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).

Sintomi di TEA

Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.

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I sintomi di incidente cerebrovascolare possono includere:

1 – intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

7 – improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;

8 – improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;

9 – improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;

10 – improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota; 11 – perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

7 – dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;

8 – fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;

9 – sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;

10 – sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

11 – estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;

12 – battiti cardiaci accelerati o irregolari.

In alcuni studi epidemiologici è stato segnalato un aumento del rischio di cancro della cervice nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati per lunghi periodi (>5 anni), ma è tuttora controverso in che misura questo risultato sia attribuibile agli effetti confondenti dovuti al comportamento sessuale e ad altri fattori quale il papilloma virus umano (HPV).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo lievemente aumentato (RR=1,24) di avere diagnosticato un cancro della mammella. L’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione dei contraccettivi orali combinati. Poiché il cancro della mammella è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, il numero di casi in più di cancro della mammella diagnosticati in donne che usano o che hanno usato recentemente contraccettivi orali combinati è modesto in rapporto al rischio complessivo di cancro della mammella. Tali studi non forniscono alcuna prova di una relazione causale. L’aumento del rischio osservato può essere dovuto ad una più precoce diagnosi di cancro della mammella nelle donne che usano contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.

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Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati segnalati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali pericolose per la vita. Se una donna che assume un contraccettivo orale combinato dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel fare la diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.

Con l’uso dei contraccettivi orali combinati a dosi più alte (50 microgrammi di etinilestradiolo) il rischio di cancro dell’endometrio e dell’ovaio è ridotto. Rimane da confermare se questo valga anche per i contraccettivi orali combinati a dosi più basse.

La componente progestinica di Myviolet è un antagonista dell’aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non sono da attendersi aumenti dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata che assumevano contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in modo significativo, durante l’assunzione di drospirenone. Quindi, si raccomanda di monitorare il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti che presentino insufficienza renale e che abbiano un valore di potassio sierico pre-trattamento nella parte alta dell’intervallo di riferimento, e ciò in modo particolare se assumono contemporaneamente medicinali risparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.

Le donne con ipertrigliceridemia o anamnesi familiare di tale condizione possono presentare un aumento del rischio di pancreatite durante l’uso di contraccettivi orali combinati.

Benché in molte donne che assumono contraccettivi orali combinati sia stato riscontrato un lieve innalzamento della pressione sanguigna, un aumento clinicamente rilevante è raro. Solo in questi rari casi è giustificata un’immediata sospensione dei contraccettivi orali combinati. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale combinato in una paziente con preesistente ipertensione, i valori della pressione sanguigna sono costantemente elevati o un incremento significativo della pressione sanguigna non risponde adeguatamente alla terapia antiipertensiva, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso. Se ritenuto appropriato, l’impiego del contraccettivo orale combinato può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antiipertensiva, la pressione sanguigna si sia normalizzata.

Sia durante la gravidanza sia durante l’assunzione di contraccettivo orale combinato è stata segnalata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate: ittero e/o prurito da colestasi, formazione di calcoli biliari,

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porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l’interruzione del trattamento con il contraccettivo orale combinato fino a quando gli indici di funzionalità epatica non siano tornati alla norma.

La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi già manifestatosi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali richiede l’interruzione del contraccettivo orale combinato.

Sebbene i contraccettivi orale combinati possano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e sulla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi orale combinati a basse dosi (contenenti <0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere attentamente monitorate, specialmente all’inizio del trattamento con contraccettivi orale combinati.

L’umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio ben noto per il comportamento suicidario e il suicidio. Alle donne va consigliato di contattare il medico in caso di cambiamenti d’umore e sintomi depressivi, anche se insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Durante l’uso di contraccettivi orali combinati è stato segnalato aggravamento della depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.

Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso dei contraccettivi orale combinati.

Durante i trial clinici con i pazienti trattati per infezioni da virus dell'epatite C (HCV) con i medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è verificato un aumento delle transaminasi (ALT) di 5 volte maggiori rispetto al limite superiore del normale (ULN) in modo significativamente più frequente nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo come contraccettivi ormonali combinati (CHC) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

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Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Myviolet si deve raccogliere un'anamnesi completa (inclusa l'anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa ed eseguire un esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Myviolet rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi. La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.

Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.

L’efficacia dei contraccettivi orali combinati può diminuire in caso di mancata assunzione di compresse (vedere paragrafo 4.2), di disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) o di somministrazione contemporanea di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Con tutti i contraccettivi orali combinati possono verificarsi sanguinamenti vaginali irregolari (spotting o metrorragia da interruzione), specialmente nei primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di eventuali sanguinamenti irregolari ha significato solo dopo un periodo di assestamento di circa tre cicli di trattamento.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si manifestano dopo cicli precedentemente regolari, si deve prendere in considerazione un’eziologia non ormonale e devono essere attuate misure diagnostiche adeguate per escludere forme maligne o una gravidanza. Tali misure possono includere il raschiamento. In alcune donne può non verificarsi emorragia da interruzione durante i giorni di intervallo libero da pillola.

Se il contraccettivo orale combinato è stato assunto secondo le indicazioni riportate nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se precedentemente alla prima mancata emorragia da interruzione il contraccettivo orale combinato non è stato assunto secondo le indicazioni, oppure le emorragie da interruzione non verificatesi sono due, è necessario escludere una gravidanza prima di proseguire l’uso del contraccettivo orale combinato.

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Questo medicinale contiene 44 mg di lattosio per compressa. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio che seguono una dieta senza lattosio, devono tenere conto di questa quantità.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmole (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nota: devono essere consultate le informazioni riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di medicinali assunti in concomitante allo scopo di identificare possibili interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

L’uso concomitante con i medicinali contenenti ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina può aumentare il rischio di aumentati livelli di ALT (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, chi utilizza Myviolet deve passare ad un metodo alternativo di contraccezione (ad esempio, la contraccezione con solo progesterone o metodi non ormonali) prima di iniziare la terapia con questo regime farmacologico combinato. Myviolet può essere ripreso 2 settimane dopo il completamento del trattamento con questo regime farmacologico combinato.

Interazioni possono verificarsi con farmaci che inducono gli enzimi microsomiali che possono causare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare a metrorragia da interruzione e/o a insuccesso del metodo contraccettivo.

Trattamento

L’induzione enzimatica può già essere osservata dopo pochi giorni di trattamento. L’induzione enzimatica massima si osserva in genere dopo poche settimane. Dopo la cessazione della terapia l’induzione enzimatica può protrarsi per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne in trattamento con farmaci induttori enzimatici devono temporaneamente usare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato. Il metodo di barriera deve essere usato durante l’intero periodo di somministrazione della terapia concomitante e per 28 giorni dopo la sua sospensione. Se la somministrazione del medicinale concomitante si estende oltre la fine delle compresse del blister corrente del contraccettivo orale combinato, e il blister successivo di contraccettivo orale combinato deve essere iniziato immediatamente dopo il precedente, senza il solito periodo senza compresse.

Trattamento a lungo termine

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Nelle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi induttori degli enzimi epatici, si raccomanda un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura

Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi orali combinati (diminuita efficacia dei contraccettivi orali combinati a causa di induzione enzimatica), ad es.:

Barbitutici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e i farmaci anti-HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e probabilmente anche felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ).

Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi orali combinati

Quando co-somministrate con un contraccettivo orale combinato, molte associazioni di inibitori della protasi HIV e inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa, incluse le associazioni con inibitori HCV, possono aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi l’effetto netto di queste alterazioni può essere clinicamente rilevante.

Pertanto devono essere consultate le informazioni prescrittive dei farmaci anti-HIV/HCV per identificare le potenziali interazioni e ogni raccomandazione correlata. In caso di qualsiasi dubbio si deve usare un metodo contraccettivo addizionale di barriera da parte delle donne in terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze che diminuiscono la clearance dei contraccettivi orali combinati (inibitori enzimatici)

La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

La concomitante somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico o di entrambi.

In uno studio a dosi multiple con un’associazione di drospirenone (3 mg/die) / etinilestradiolo (0,02 mg/die), la co-somministrazione di ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, per 10 giorni, ha aumentato la AUC (0–24 ore) del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6 volte, quando assunto contemporaneamente con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

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I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di questi possono sia aumentare (ad esempio ciclosporina) sia diminuire (ad esempio lamotrigina).

Sulla base degli studi di interazionein vivo eseguiti in donne volontarie che usavano l’omeprazolo, la simvastatina e il midazolam come substrato marker, un’interazione clinicamente rilevante del drospirenone, alla dose di 3 mg, con il metabolismo mediato dal citocromo P450, di altri principi attivi è improbabile.

I dati clinici suggeriscono che l’etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati CYP1A2 portando a un debole (ad es. teofillina) o moderato (ad es. tizanidina) aumento della loro concentrazione plasmatica.

Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone e di ACE-inibitori o FANS non ha mostrato di esercitare un effetto significativo sul potassio sierico. Tuttavia, l’uso contemporaneo di Myviolet con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, deve essere monitorato il potassio sierico durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche paragrafo 4.4.

L’uso di steroidi ad azione contraccettiva può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, fra cui i parametri biochimici relativi alla funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici delle proteine (carrier), quali ad es. la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipido/lipopro­teiche, i parametri del metabolismo glucidico e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i limiti di norma. Il drospirenone provoca un aumento dell’attività reninica plasmatica e dell’aldosterone plasmatico, a causa della sua debole attività antimineralcor­ticoide.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Myviolet non è indicato in gravidanza.

Nel caso di insorgenza di una gravidanza durante l’utilizzo di Myviolet il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Studi epidemiologici di grandi dimensioni non hanno mostrato né aumento del rischio di malformazioni congenite in bambini nati da donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali combinati prima della gravidanza, né effetti teratogeni in caso di assunzione accidentale di contraccettivi orali combinati durante la gravidanza.

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Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base a questi dati nell’animale non possono essere esclusi effetti indesiderati dovuti all’azione ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza clinica generale con i contraccettivi orali combinati durante la gravidanza non ha fornito alcuna evidenza di un reale effetto indesiderato nell’uomo.

I dati disponibili sull’uso di Myviolet in gravidanza sono troppo limitati per poter trarre conclusioni circa gli effetti negativi di Myviolet sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato. A tutt’oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.

Il maggior rischio di tromboembolia nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Myviolet (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).

Allattamento

L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi orali combinati, in quanto questi possono diminuire la quantità e modificare la composizione del latte materno. Pertanto, l’uso dei contraccettivi orali combinati non deve essere di norma raccomandato fino a quando lo svezzamento non sia stato completato. Modeste quantità di steroidi ad azione contraccettiva e/o di loro metaboliti possono essere escrete nel latte materno durante l’uso di contraccettivi orali combinati. Tali quantità possono avere effetti sul bambino.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare e di usare macchinari nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati.

4.8 effetti indesiderati

Per gli effetti indesiderati gravi nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati vedere paragrafo 4.4.

Nel corso dell’impiego di Myviolet sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

La tabella sottostante riporta le reazioni avverse per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono derivate dai dati degli studi clinici.

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Descrizione di alcune reazioni avverse

Nelle donne che usano contraccettivi orali combinati è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.

Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono state segnalate le seguenti reazioni avverse gravi, discusse nel paragrafo 4.4:

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La frequenza di diagnosi di cancro mammario tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è aumentata molto lievemente. Dato che il cancro mammario è raro nelle donne di età inferiore a 40 anni, il numero di casi in più è modesto rispetto al rischio complessivo di cancro mammario. Non è noto se vi sia un rapporto di causalità con i contraccettivi orali combinati. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 e 4.4.

Interazioni

Sanguinamenti intermestruali e/o inefficacia contraccettiva, possono risultare da interazioni di altri farmaci (induttori enzimatici) con contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo .

4.9 sovradosaggio

Non si ha ad oggi esperienza di sovradosaggio con etinilestradiolo e drospirenone. Sulla base dell’esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in tal caso sono: nausea, vomito e emorragia da sospensione. L’emorragia da sospensione può anche avvenire nelle ragazze prima del menarca, se assumono accidentalmente questo medicinale. Non vi sono antidoti e il trattamento deve essere sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica (ATC): progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

Codice ATC: G03AA12.

Indice di Pearl per l’insuccesso del metodo: 0,11 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,60).

Indice di Pearl complessivo (insuccesso del metodo + errore della paziente): 0,31 (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 95%: 0,91).

Meccanismo di azione

L’effetto contraccettivo di Myviolet si basa sull’interazione di vari fattori, i più importanti dei quali sono l’inibizione dell’ovulazione e i cambiamenti che si verificano a livello dell’endometrio.

Effetti farmacodinamici

Myviolet è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. Alla dose terapeutica, il drospirenone possiede anche proprietà antiandrogene e deboli proprietà antimineralcor­ticoidi.Esso è privo di attività estrogenica, glucocorticoide e antiglucocorti­coide. Questo conferisce al drospirenone un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale.

Dai dati degli studi clinici indicano che le deboli proprietà antimineralcor­ticoidi di Myviolet si traducono in un debole effetto antimineralcor­ticoide.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Drospirenone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene assorbito rapidamente e quasi completamente. La concentrazione massima di principio attivo nel siero di 38 ng/ml viene raggiunta 1–2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità è compresa fra il 76 e l’85%. La contemporanea ingestione di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, i livelli di drospirenone nel siero diminuiscono con un’emivita di 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina sierica, ma non alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticoidi (CBG). Solamente il 3–5% della concentrazione totale del principio attivo nel siero è presente sotto forma di steroide libero. L’aumento della SHBG indotto dall’etiniles­tradiolo non influenza il legame del drospirenone con le proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione medio del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg.

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Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, il drospirenone viene completamente metabolizzato. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, prodotto dall’apertura dell’anello lattonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, formato dalla riduzione e dalla successiva solfatazione. Inoltre il drospirenone è soggetto a metabolismo ossidativo, catalizzato dal CYP3A4.

In vitro il drospirenone è in grado di inibire da debolmente a moderatamente, gli enzimi CYP 1A1, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP3A4 del citocromo P450.

Eliminazione

La clearance metabolica del drospirenone nel siero è 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma immodificata solamente in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con le feci e con le urine in un rapporto di circa 1,2–1,4. L’emivita di escrezione dei metaboliti con le urine e le feci è circa 40 ore.

Condizioni allo stato stazionario

Durante un ciclo di trattamento, le concentrazioni sieriche massime allo stato stazionario di drospirenone di circa 70 ng/ml vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. Si verifica un accumulo dei livelli sierici di drospirenone di un fattore pari a circa 3, come conseguenza del rapporto tra l’emivita e l’intervallo tra le somministrazioni.

Popolazioni particolari di pazienti

Effetto della compromissione della funzione renale

I livelli sierici di drospirenone allo stato stazionario nelle donne con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CLcr, 5080 ml/min) sono paragonabili a quelli delle donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenone sono in media del 37% più alti nelle donne con compromissione della funzionalità renale moderata (CLcr, 30–50 ml/min) rispetto a quelli delle donne con funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenone risulta anche ben tollerato dalle donne con funzionalità renale lievemente e moderatamente compromessa. Il trattamento con drospirenone non mostra nessun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.

Effetto della compromissione della funzione epatica

In uno studio a dose singola in volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) era diminuita di circa il 50%

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rispetto a quella delle pazienti con funzionalità epatica normale. La riduzione della clearance osservata nelle volontarie con moderata compromissione della funzionalità epatica non ha dato luogo a evidenti differenze in termini di concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre a iperkaliemia) non è stato osservato un aumento del potassio sierico al di sopra del limite superiore di normalità. Si può concludere che il drospirenone è ben tollerato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (Child- Pugh B).

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etiniles­tradiolo tra le donne giapponesi e caucasiche.

Etinilestradiolo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Concentrazioni sieriche massime di circa 33 pg/ml vengono raggiunte entro 1–2 ore dopo singola assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%, come conseguenza di una coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La contemporanea ingestione di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etiniles­tradiolo in circa il 25% dei soggetti studiati, mentre non è stato osservato nessun cambiamento negli altri.

Distribuzione

I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico e la fase terminale di eliminazione è caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo è in gran parte legato all’albumina sierica (circa il 98,5%), ma in modo aspecifico, e induce un aumento nelle concentrazioni sieriche della SHBG e della globulina legante i corticoidi (CBG). È stato calcolato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.

Biotrasformazione

L’etinilestradiolo è soggetto a un significativo metabolismo di “primo passaggio” intestinale ed epatico. L’etinilestradiolo è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione aromatica, ma si forma una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, che sono presenti sia come metaboliti liberi sia come coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance metabolica dell’etiniles­tradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

L’etinilestradiolo in vitro è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 ed anche un inibitore, basato sul meccanismo, del CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2.

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Eliminazione

L’etinilestradiolo non viene eliminato in forma immodificata in misura significativa. I metaboliti dell’etiniles­tradiolo vengono eliminati secondo un rapporto urina/bile di 4:6. L’emivita di escrezione dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizioni allo stato stazionario

Le condizioni dello stato stazionario si raggiungono durante la seconda metà di un ciclo di trattamento e i livelli di etinilestradiolo nel siero mostrano un accumulo di un fattore compreso approssimativamente tra 2,0 e 2,3.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli animali di laboratorio gli effetti del drospirenone e dell’etiniles­tradiolo sono limitati a quelli associati alla loro riconosciuta attività farmacologica. In particolare, gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato negli animali effetti embriotossici e fetotossici che sono considerati specie-specifici. Ad esposizioni superiori a quelle che si verificano nelle utilizzatrici di etinilestradiolo e drospirenone, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non nella scimmia.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Amido di mais pregelificato

Povidone (E1201)

Sodio croscarmellosa

Polisorbato 80 (E433)

Magnesio stearato (E470b).

Rivestimento della compressa

Polivinil alcool parzialmente idrolizzato

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Talco (E553b)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172).

6.2 incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni in blister in PVC/PVDC-Alluminio trasparenti da premere.

Confezioni da:

1×21 compresse rivestite con film

2×21 compresse rivestite con film

3×21 compresse rivestite con film

6×21 compresse rivestite con film

13×21 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

042130017 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 1 X 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

042130029 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 2 X 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

042130031 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 3 X 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

042130043 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 6 X 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

042130056 – „0,02 Mg/3 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 13 X 21 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Al

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Documento reso disponibile da AIFA il 07/03/2021

9. DATA DELLA