MONOKET - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

MONOKET 20 mg compresse

MONOKET 40 mg compresse

MONOKET 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. composizione qualitativa e quantitativa

MONOKET 20 mg compresse

Una compressa contiene:

Principio attivo: Isosorbide-5-mononitrato 20 mg.

Eccipienti: lattosio

MONOKET 40 mg compresse

Una compressa contiene:

Principio attivo: Isosorbide-5-mononitrato 40 mg.

Eccipienti: lattosio

Una capsula contiene:

Principio attivo: Isosorbide-5-mononitrato 50 mg.

Eccipienti: lattosio, granuli di saccarosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3.

Compresse; capsule rigide a rilascio prolungato.

4. informazioni cliniche

4.1

Terapia di mantenimento dell'insufficienza coronarica, prevenzione degli attacchi di angina pectoris.

Trattamento post-infarto miocardico e terapia di mantenimento dell'insufficienza miocardica cronica, anche in associazione a cardiotonici e diuretici.

Per il suo profilo farmacologico, MONOKET non è idoneo al controllo degli episodi stenocardici acuti.

4.2

Salvo diversa prescrizione medica, viene consigliata per terapie prolungate la seguente posologia:

MONOKET 20 mg : 1 compressa 3 volte al giorno. Grazie alla buona tollerabilità del farmaco la dose può essere aumentata senza alcun rischio a 2 compresse 3 volte al giorno.

MONOKET 40 mg : 1 compressa 2–3 volte al giorno.

Il dosaggio puo' essere adattato dal medico curante al caso singolo.

In caso di particolare sensibilità dei pazienti e' possibile evitare la comparsa di cefalea o di ipotensione arteriosa iniziando il trattamento con ½ compressa di MONOKET al mattino e alla sera.

Le compresse vanno assunte dopo i pasti, senza masticare, con un pò di liquido.

Per dividere la compressa, occorre porla su una superficie rigida con l'incisura mediana rivolta verso l'alto. Con una leggera pressione del pollice, la compressa si spezza in due parti uguali.

MONOKET 50 mg : 1 capsula al mattino, assunta senza masticare con un pò di liquido.

4.3

Ipersensibilità al principio attivo, ai nitroderivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Infarto miocardico in fase acuta

– Insufficienza circolatoria acuta (shock, collasso circolatorio)

– Shock cardiogeno (a meno che sia mantenuta una sufficiente pressione telediastolica per mezzo di adeguati provvedimenti)

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/03/2022

– Grave ipotensione arteriosa (pressione sistolica < 90 mmHg)

– Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

– Pericardite costrittiva

– Grave ipovolemia

– Tamponamento cardiaco

– Pazienti con ipertensione polmonare primaria.

Gli inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, vardenafil, tadalafil) potenziano gli effetti ipotensivi dei nitrati e, pertanto, la loro co-somministrazione con nitrati organici è controindicata (v. paragrafo 4.5).

Riociguat stimola la guanilato ciclasi solubile e, pertanto, la co-somministrazione con nitrati organici è controindicata (v. paragrafo 4.5).

4.4

MONOKET deve essere usato con particolare cautela e sotto controllo medico nelle seguenti condizioni:

– glaucoma

– anemia marcata

– ipertiroidismo

– trauma cranico

– emorragia cerebrale

– stenosi aortica o mitralica

– soggetti con predisposizione all’ipotensione ortostatica

– soggetti affetti da ipertensione endocranica, anche se un ulteriore aumento della pressione è stato osservato solo dopo l’assunzione di dosi intravenose di nitroglicerina

– pazienti con insufficienza renale.

L’insorgenza dell’effetto di MONOKET non è sufficientemente rapida per il trattamento di un attacco anginoso acuto.

MONOKET dilatando i vasi endocranici, può provocare, nel periodo iniziale della terapia, cefalea che, in soggetti sensibili, può essere grave e persistente; talora può essere prevenuta somministrando dosi inferiori nei primi giorni di cura (v. paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con isosorbide mononitrato può verificarsi una ipossiemia temporanea, a causa della ridistribuzione relativa del flusso sanguigno in aree alveolari ipoventilate. Questo può portare a ipossia miocardica, in particolare in pazienti con coronaropatie (v. paragrafo 4.8).

Come per altri vasodilatatori MONOKET può causare effetti paradossi in pazienti sensibili, questi effetti possono aumentare l’ischemia e anche portare all’estensione del danno miocardico e scompenso cardiaco congestizio avanzato.

Qualora insorgesse cianosi senza pneumopatia intercorrente dovrebbe essere misurato il livello di metaemoglobina (le metaemoglobinemie insorgono più frequentemente durante i trattamenti con dosi elevate).

Un incremento della dose e/o modifiche dell’ intervallo tra le dosi possono portare ad una attenuazione o perdita di efficacia.

È possibile la comparsa di tolleranza (riduzione di efficacia) e di tolleranza crociata con altri nitroderivati (diminuzione dell’effetto in caso di terapia antecedente con un altro nitrato organico). Per ridurre o eliminare la tolleranza dovrebbe essere evitata una terapia prolungata ad alto dosaggio.

I pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con MONOKET devono essere informati che non devono usare prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil).

La terapia con MONOKET non deve essere interrotta per assumere prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi perché questo può incrementare il rischio di comparsa di un attacco di angina pectoris (v. paragrafi 4.3 e 4.5).

L'assunzione contemporanea di isosorbide mononitrato con calcio-antagonisti può potenziare l’effetto ipotensivo (v. paragrafo 4.5).

In studi clinici su pazienti con angina pectoris sono stati segnalati attacchi anginosi provocati come “rebound” di effetti emodinamici. Sembra prudente, quindi, sospendere gradualmente la somministrazione del medicinale quando si deve terminare la terapia, specialmente nel caso di uso di dosi elevate.

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L’assunzione contemporanea di alcool può aumentare gli effetti ipotensivi dei nitrati e ridurre i riflessi ad esempio nella guida o nel controllo di macchinari che richiedono particolare attenzione.

Il medicinale contiene Lattosio, quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio – galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene Saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, insufficienza dell’enzima saccarasi-isomaltasi non devono assumere le capsule a rilascio prolungato.

La porzione insolubile rimanente della capsula a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato potrebbe essere escreta intatta nelle feci.

Può verificarsi un ridotto rilascio del principio attivo nei pazienti con diminuito tempo di transito gastrointestinale che usano una formulazione a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato.

Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

4.5

La contemporanea somministrazione di farmaci con proprietà ipotensive (es. beta-bloccanti, vasodilatatori, diuretici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori), di neurolettici e antidepressivi triciclici può potenziare l’effetto ipotensivo di isosorbide mononitrato.

La co-somministrazione di inibitori della fosfodiesterasi (es. sildenafil, vardenafil e tadalafil) utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati organici (v. paragrafo 4.3). Questo può portare a complicanze cardiovascolari con pericolo di vita; pertanto in pazienti in terapia con MONOKET l’uso degli inibitori della fosfodiesterasi (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil) è controindicato.

L’uso concomitante di isosorbide mononitrato con Riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato in quanto può causare ipotensione.

Alcune segnalazioni suggeriscono che la concomitante somministrazione di MONOKET può aumentare i livelli ematici di diidroergotamina e il suo effetto.

Isosorbide mononitrato può agire come antagonista fisiologico di norepinefrina, acetilcolina, istamina, ecc.

4.6

Gravidanza

Studi sulla riproduzione, condotti su ratti e conigli con dosi fino a tossicità materna, non hanno rivelato alcuna evidenza di danno per il feto a causa di isosorbide mononitrato. Tuttavia, non ci sono adeguati e ben controllati studi nelle donne durante la gravidanza.

Poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, MONOKET può essere usato in gravidanza solo se strettamente necessario e dietro prescrizione e continua supervisione medica.

Allattamento

Le evidenze disponibili sono inadeguate o non conclusive nel determinare il rischio per il neonato quando MONOKET è utilizzato durante l’allattamento. Ci sono dati che dimostrano che i nitrati sono escreti nel latte materno e possono causare metaemoglobinemia nei neonati. L’entità dell’escrezione di isosorbide mononitrato e dei suoi metaboliti nel latte umano non è stata determinata. Pertanto, va esercitata particolare cautela se MONOKET viene somministrato a donne che allattano.

4.7

MONOKET può alterare le capacità di reazione e ridurre i riflessi nella guida dei veicoli e nel controllo di macchinari. Questo effetto può essere potenziato dal consumo di alcool.

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4.8

La maggior parte delle reazioni avverse sono ascrivibili all’attività farmacodinamica e sono dose dipendenti. È possibile la comparsa di cefalea all’inizio del trattamento, che solitamente scompare con la prosecuzione della terapia. All’inizio della terapia o con l’aumento della dose si possono osservare comunemente (1–10% dei pazienti) ipotensione e/o sensazione di testa vuota in posizione eretta. Questi sintomi possono essere associati a senso di instabilità, sonnolenza, tachicardia riflessa e senso di debolezza e scompaiono generalmente durante la prosecuzione della terapia.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

() talvolta accompagnato da bradi-aritmia e sincope

Durante il trattamento con isosorbide mononitrato può verificarsi una ipossiemia temporanea, a causa della ridistribuzione relativa del flusso sanguigno in aree alveolari ipoventilate. Questo può portare ad ipossia miocardica, in particolare in pazienti con coronaropatia.

Con i nitrati organici sono state riportate risposte ipotensive gravi, che includono nausea, vomito, agitazione, pallore e sudorazione eccessiva.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi

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reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafar­maco.gov.it/it/res­ponsabili”.

4.9

Sintomi:

- Caduta pressoria ≤ 90 mmHg

- Pallore

- Sudorazione

- Pulsazioni deboli

- Tachicardia

- Vertigine posturale

- Cefalea

- Astenia

- Vertigine

- Nausea

- Vomito

- Diarrea

- Sonnolenza

- Vampate

- E’ stata segnalata metaemoglobinemia in pazienti in trattamento con altri nitrati organici. Durante la biotrasformazione di isosorbide mononitrato si liberano ioni nitrito che possono causare metaemoglobinemia e cianosi con conseguente tachipnea, ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non si può escludere che un’ overdose di isosorbide mononitrato possa causare questa reazione avversa.

- Con dosaggi molto elevati la pressione intracranica può essere aumentata. Questo può comportare sintomi di natura celebrale.

- Interruzione dell’assunzione del farmaco

- Procedure ordinarie in caso di ipotensione nitro-derivata

o Il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa abbassata e le gambe sollevate

o Somministrazione di ossigeno

o Aumento del volume plasmatico (liquidi endovena)

o Trattamenti specifici anti-shock (ricovero del paziente in terapia intensiva)

– Fare in modo di aumentare la pressione arteriosa se essa è molto bassa

– Agenti vasopressori devono essere utilizzati solo in quei pazienti che non rispondono ad un'adeguata reintegrazione dei liquidi

– Trattamento della metaemoglobinemia: a partire da un livello di 0,8 g/100 ml di metaemoglobinemia, il trattamento consisterà in una somministrazione intravenosa all’1% di blu di metilene (1–2 mg/Kg). In casi meno gravi, la dose di 50 mg/Kg dovrebbe essere somministrata per via orale. Si raccomanda un trattamento in un centro specializzato.

In caso di segni di arresto respiratorio e circolatorio iniziare immediatamente le procedure di rianimazione.

5.

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Nitrato organico ad azione vasodilatatrice indicato nelle affezioni cardiache. Codice ATC: C01DA14

L'isosorbide-5-mononitrato, principio attivo della specialità MONOKET, è il principale metabolita, sia nell'animale che nell'uomo, dell'isosorbide dinitrato, farmaco ampiamente usato per il trattamento dell'insufficienza coronarica. Da un punto di vista farmacodinamico l'isosorbide-5-mononitrato, come anche la sostanza madre isosorbide dinitrato, possiede un'azione rilassante diretta sulla muscolatura liscia vasale. Mediante

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un'azione diretta sulla parete venosa periferica si ha una vasodilatazione venosa, con un sequestro di sangue (pooling) come avviene per un salasso. Indirettamente risulta migliorata anche l'attività cardiaca: diminuito riempimento ventricolare telediastolico e quindi caduta della pressione ventricolare telediastolica, con conseguente migliorata funzione della pompa e ridotto consumo di ossigeno. Inoltre le anastomosi coronariche hanno un miglior grado di riempimento durante la fase diastolica e vi è una migliore ridistribuzione del flusso a livello subendocardico, la sede piu' sensibile dell'episodio ischemico. All'azione principale sulla capacitanza venosa (riduzione del ritorno venoso e quindi del „preload“ miocardico) si aggiunge un'azione sulla parte arteriosa della circolazione che, nell'insieme, viene definita come caduta di „post-carico“ (after-load).

Ambedue i meccanismi sono responsabili dell'effetto antianginoso dell'isosorbide-5-mononitrato ed anche degli effetti favorevoli nell'insufficienza cardiaca. La dilatazione coronarica riguarda in prevalenza i grossi rami delle coronarie, per cui non si arriva ad alcun „steal effect“ ma anzi ad una ridistribuzione favorevole della irrorazione del miocardio, con preferenza per le zone ischemiche.

5.2

L'isosorbide-5-mononitrato viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastroenterico dopo somministrazione orale senza presentare, a differenza dell'isosorbide dinitrato, alcun effetto di „first pass“ epatico. La biodisponibilità per via orale e' pari al 100%, come risulta dai livelli ematici che presentano valori sovrapponibili dopo somministrazione orale ed endovenosa. Il volume di distribuzione è paragonabile a quello dell'acqua corporea.

MONOKET 20 mg e MONOKET 40 mg: il tempo di emivita, di circa 5 ore, è circa 8 volte superiore a quello dell'isosorbide dinitrato. Si tratta quindi di un nitrato a lunga durata d'azione. MONOKET 50 mg: la formulazione ritardo in microgranuli pluristrato, da cui 15 mg di principio attivo vengono ceduti rapidamente come dose iniziale e altri 35 mg vengono ceduti progressivamente nell'arco di 14 ore, mantiene nel plasma un adeguato „plateau“ di concentrazioni per un periodo di 24 ore consentendo una sola somministrazione giornaliera.

L'isosorbide-5-mononitrato viene eliminato principalmente nelle urine come glucuronato.

5.3

Tossicità acuta: DL50 (ratto): i.v. 2044 mg/kg; os 1965 mg/kg; DL50 (topo): i.v. 2479 mg/kg; os 2581 mg/kg.

Tossicità subacuta: Cane „beagle“ per os (14 giorni): 50, 150, 450 mg/kg. Ai due primi dosaggi nessun fenomeno tossico. Solo al dosaggio superiore si sono notati segni di tossicità: atassia, collasso, inibizione attività motoria, tachicardia.

Tossicità cronica: Cane „beagle“ per os (52 settimane): 30, 90, 270 (405) mg/kg. Con il dosaggio più basso non si sono osservati fenomeni di intolleranza. La minima dose tossica e' valutabile intorno ai 90 mg/kg. Ratto per os (78 settimane): 30, 90, 270 (405) mg/kg. I dosaggi bassi e medi sono stati ben tollerati. Il dosaggio alto iniziale (270 mg/kg) e' stato pure ben tollerato: dopo l'aumento a 405 mg/kg si sono riscontrati i primi leggeri effetti tossici a partire dalla 27ª settimana. La minima dose tossica e' valutabile intorno ai 405 mg/kg.

Teratogenesi e tossicità fetale: Ratto per os dal 6° al 15° giorno di gravidanza: 90, 270, 540 mg/kg. Minima dose tossica per il feto: oltre i 540 mg/kg. Minima dose tossica per la madre: sotto i 540 mg/kg. Coniglio per os dal 6° al 18° giorno di gravidanza: 270, 810, 2430 mg/kg. Risultati riferiti alle madri: al dosaggio basso nessuna alterazione, al dosaggio intermedio diminuzione del peso corporeo; il dosaggio più alto cade nel range di letalità. Risultati riferiti ai feti: a 270 e 810 mg/kg non si e' notata alcuna influenza sullo sviluppo prenatale. Un feto e' morto al dosaggio più basso, 4 a 810 mg/kg per morte spontanea, 3 morti nei controlli.

Tossicità peri e post-natale: Ratto per os dal 16° giorno di gestazione al 21° giorno di lattazione: 90, 270, 540 mg/kg. I dosaggi più bassi sono stati ben tollerati. Al dosaggio più alto segni di tossicità benchè la durata della gravidanza sia risultata normale e i parti spontanei.

Influenza sulla fertilità e funzione riproduttiva. Ratto per os: 40, 120, 360 mg/kg. La minima dose tossica per gli animali genitori, i loro feti e i giovani animali va ricercata fra i 120 e i 360 mg/kg.

Mutagenesi: Test di Ames (in vitro) su Salmonella typhimurium: non e' stato osservato alcun effetto mutageno. Test di aberrazione cromosomiale (in vivo) su criceto cinese: dosi utilizzate: 430,17 e 860,33 mg/kg; non e' stato osservato alcun effetto mutageno. Test di

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induzione „sister chromatid exchanges“ sul criceto cinese: dosi utilizzate: 430,17 e 860,33 mg/kg, non e' stato osservato alcun effetto mutageno.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1

MONOKET 20 mg compresse : Lattosio, Cellulosa microcristallina, Amido di mais, Talco, Alluminio stearato, Silice colloidale idrata.

MONOKET 40 mg compresse : Lattosio, Cellulosa microcristallina, Amido di mais, Talco, Alluminio stearato, Silice colloidale idrata, Lacca di alluminio E 110.

MONOKET 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Granuli di saccarosio, Lattosio, Talco, Etilcellulosa, Macrogol 20.000, Idrossipropil­cellulosa, Ossido di ferro E 172, Eritrosina E 127, Indigotina E 132, Titanio diossido E 171, Gelatina.

6.2

Non pertinente.

6.3

MONOKET 20 mg compresse e MONOKET 40 mg compresse: 5 anni.

MONOKET 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato: 3 anni.

6.4 Precauzioni per la conservazione

MONOKET 20 mg e 40 mg compresse: Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione

MONOKET 50 mg capsule rigide: Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

6.5

Confezione interna: blisters in accoppiato PVC/Al. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.

MONOKET 20 mg: astuccio da 50 compresse

MONOKET 40 mg: astuccio da 30 compresse

MONOKET 50 mg: astuccio da 30 capsule rigide a rilascio prolungato

6.6

Nessuna istruzione particolare.

7.

CHIESI ITALIA S.p.A., Via Giacomo Chiesi, 1– Parma

8.

MONOKET 20 mg compresse – 50 compresse: AIC N. 025200015

MONOKET 40 mg compresse – 30 compresse: AIC N. 025200027

MONOKET 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato – 30 capsule: AIC N. 025200039

9.

MONOKET 20 mg compresse e MONOKET 40 mg compresse: 29/03/1984

MONOKET 50 mg capsule rigide a rilascio prolungato: 06/08/1985

10.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. NOME DEL MEDICINALE

MONOKET 60 mg Compresse a rilascio modificato

2.

Una compressa contiene:

Principio attivo: Isosorbide-5-mononitrato 60 mg

Eccipienti: lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3.

Compresse a rilascio modificato.

4. informazioni cliniche

4.1

Terapia di mantenimento dell'insufficienza coronarica, prevenzione degli attacchi di angina pectoris. Trattamento post-infarto miocardico e terapia di mantenimento dell'insufficienza miocardica cronica, anche in associazione a cardiotonici e diuretici.

Per il suo profilo farmacologico, MONOKET non e' idoneo al controllo degli episodi stenocardici acuti.

4.2

Una compressa al mattino, salvo diversa prescrizione medica.

La compressa deve essere assunta senza masticare, con un po' di liquido; per facilitare l'ingestione, la compressa puo' essere frazionata in 3 parti.

In caso di particolare sensibilita' dei pazienti e' possibile evitare la comparsa di cefalea o di ipotensione arteriosa iniziando il trattamento con 1/3 di compressa (20 mg) o 2/3 (40 mg) e aumentando progressivamente la posologia.

I soggetti nei quali la sintomatologia anginosa e' prevalente durante le ore mattutine possono assumere 2/3 di compressa (40 mg) al mattino e 1/3 (20 mg) alla sera.

4.3

Ipersensibilità al principio attivo, ai nitroderivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Infarto miocardico in fase acuta

– Insufficienza circolatoria acuta (shock, collasso circolatorio)

– Shock cardiogeno (a meno che sia mantenuta una sufficiente pressione tele-diastolica per mezzo di adeguati provvedimenti)

– Grave ipotensione arteriosa (pressione sistolica < 90 mmHg)

– Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

– Pericardite costrittiva

– Grave ipovolemia

– Tamponamento cardiaco

– Pazienti con ipertensione polmonare primaria.

Gli inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, vardenafil, tadalafil) potenziano gli effetti ipotensivi dei nitrati e, pertanto, la loro co-somministrazione con nitrati organici è controindicata (v. paragrafo 4.5).

Riociguat stimola la guanilato ciclasi solubile e, pertanto, la co-somministrazione con nitrati organici è controindicata (v. paragrafo 4.5).

4.4

MONOKET deve essere usato con particolare cautela e sotto controllo medico nelle seguenti condizioni:

– glaucoma

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– anemia marcata

– ipertiroidismo

– trauma cranico

– emorragia cerebrale

– stenosi aortica o mitralica

– soggetti con predisposizione all’ipotensione ortostatica

– soggetti affetti da ipertensione endocranica, anche se un ulteriore aumento della pressione è stato osservato solo dopo l’assunzione di dosi intravenose di nitroglicerina

– pazienti con insufficienza renale.

L’insorgenza dell’effetto di MONOKET non è sufficientemente rapida per il trattamento di un

attacco anginoso acuto.

MONOKET dilatando i vasi endocranici, può provocare, nel periodo iniziale della terapia, cefalea che, in soggetti sensibili, può essere grave e persistente; talora può essere prevenuta somministrando dosi inferiori nei primi giorni di cura (v.paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con isosorbide mononitrato può verificarsi una ipossiemia temporanea,

a causa della ridistribuzione relativa del flusso sanguigno in aree alveolari ipoventilate. Questo può portare a ipossia miocardica, in particolare in pazienti con coronaropatie (v. paragrafo 4.8).

Come per altri vasodilatatori MONOKET può causare effetti paradossi in pazienti sensibili, questi effetti possono aumentare l’ischemia e anche portare all’estensione del danno miocardico e scompenso cardiaco congestizio avanzato.

Qualora insorgesse cianosi senza pneumopatia intercorrente dovrebbe essere misurato il livello di metaemoglobina (le metaemoglobinemie insorgono più frequentemente durante i trattamenti con dosi elevate).

Un incremento della dose e/o modifiche dell’ intervallo tra le dosi possono portare ad una attenuazione o perdita di efficacia.

E' possibile la comparsa di tolleranza (riduzione di efficacia) e di tolleranza crociata con altri nitroderivati (diminuzione dell’effetto in caso di terapia antecedente con un altro nitrato organico). Per ridurre o eliminare la tolleranza dovrebbe essere evitata una terapia prolungata ad alto dosaggio. I pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con MONOKET devono essere informati che non devono usare prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi utilizzati nel trattamento del-la disfunzione erettile (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil).

La terapia con MONOKET non deve essere interrotta per assumere prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi perché questo può incrementare il rischio di comparsa di un attacco di angina pectoris (v. paragrafi 4.3 e 4.5).

L'assunzione contemporanea di isosorbide mononitrato con calcio-antagonisti può potenziare l’effetto ipotensivo (v. paragrafo 4.5).

In studi clinici su pazienti con angina pectoris sono stati segnalati attacchi anginosi provocati come “rebound” di effetti emodinamici.Sembra prudente, quindi, sospendere gradualmente la somministrazione del medicinale quando si deve terminare la terapia, specialmente nel caso di uso di dosi elevate.

L’assunzione contemporanea di alcool può aumentare gli effetti ipotensivi dei nitrati e ridurre i riflessi ad esempio nella guida o nel controllo di macchinari che richiedono particolare attenzione.

Il medicinale contiene Lattosio quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio – galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Può verificarsi un ridotto rilascio del principio attivo nei pazienti con diminuito tempo di transito gastrointestinale che usano una formulazione a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato.

Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini

4.5

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La contemporanea somministrazione di farmaci con proprietà ipotensive, (es. beta-bloccanti ,

vasodilatatori,di­uretici calcio-antagonisti, ACE-inibitori), di neurolettici e antidepressivi triciclici puó potenziare l'effetto ipotensivo di isosorbide mononitrato.

La co-somministrazione di inibitori della fosfodiesterasi, (es. sildenafil, vardenafil e tadalafil)

utilizzati nel trattamento della disfunzione erettile,potenzia l’effetto ipotensivo dei nitrati organici (v. paragrafo 4.3).

Questo può portare a complicanze cardiovascolari con pericolo di vita; pertanto in pazienti in terapia con MONOKET l’uso degli inibitori della fosfodiesterasi (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil) è controindicato.

L’uso concomitante di isosorbide mononitrato con Riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato in quanto può causare ipotensione.

Alcune segnalazioni suggeriscono che la concomitante somministrazione di MONOKET può aumentare i livelli ematici di diidroergotamina e il suo effetto.

Isosorbide mononitrato può agire come antagonista fisiologico di norepinefrina, acetilcolina, istamina, ecc.

4.6

Gravidanza

Studi sulla riproduzione, condotti su ratti e conigli con dosi fino a tossicità materna, non hanno rivelato alcuna evidenza di danno per il feto a causa di isosorbide mononitrato. Tuttavia, non ci sono adeguati e ben controllati studi nelle donne durante la gravidanza.

Poiché gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, MONOKET può essere usato in gravidanza solo se strettamente necessario e dietro prescrizione e continua supervisione medica.

Allattamento

Le evidenze disponibili sono inadeguate o non conclusive nel determinare il rischio per il neonato quando MONOKET è utilizzato durante l’allattamento. Ci sono dati che dimostrano che i nitrati sono escreti nel latte materno e possono causare metaemoglobinemia nei neonati. L’entità dell’escrezione di isosorbide mononitrato e dei suoi metaboliti nel latte umano non è stata determinata. Pertanto, va esercitata particolare cautela se MONOKET viene somministrato a donne che allattano.

4.7

MONOKET può alterare le capacità di reazione e ridurre i riflessi nella guida dei veicoli e nel controllo di macchinari. Questo effetto può essere potenziato dal consumo di alcool.

4.8

La maggior parte delle reazioni avverse sono ascrivibili all’attività farmacodinamica e sono dose dipendenti. È possibile la comparsa di cefalea all’inizio del trattamento, che solitamente scompare con la prosecuzione della terapia. All’inizio della terapia o con l’aumento della dose si possono osservare comunemente (1–10% dei pazienti) ipotensione e/o sensazione di testa vuota in posizione eretta. Questi sintomi possono essere associati a senso di instabilità, sonnolenza, tachicardia riflessa e senso di debolezza e scompaiono generalmente durante la prosecuzione della terapia.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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() talvolta accompagnato da bradi-aritmia e sincope

Durante il trattamento con isosorbide mononitrato può verificarsi una ipossiemia temporanea, a causa della ridistribuzione relativa del flusso sanguigno in aree alveolari ipoventilate. Questo può portare a ipossia miocardica, in particolare in pazienti con coronaropatia.

Con i nitrati organici sono state riportate risposte ipotensive gravi, che includono nausea, vomito, agitazione, pallore e sudorazione eccessiva.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafar­maco.gov.it/it/res­ponsabili”.

4.9

Sintomi:

– Caduta pressoria ≤ 90 mmHg

– Pallore

– Sudorazione

– Pulsazioni deboli

– Tachicardia

– Vertigine posturale

– Cefalea

– Astenia

– Vertigine

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/03/2022

– Nausea

– Vomito

– Diarrea

– Sonnolenza

– Vampate

– E’ stata segnalata metaemoglobinemia in pazienti in trattamento con altri nitrati organici. Durante la biotrasformazione di isosorbide mononitrato si liberano ioni nitrito che possono causare metaemoglobinemia e cianosi con conseguente tachipnea, ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non si può escludere che un overdose di isosorbide mononitrato possa causare questa reazione avversa.

– Con dosaggi molto elevati la pressione intracranica può essere aumentata. Questo può comportare sintomi di natura celebrale.

5.1

Categoria farmacoterapeutica: Nitrato organico ad azione vasodilatatrice indicato nelle affezioni cardiache. Codice ATC: C01DA14

L'isosorbide-5-mononitrato, principio attivo della specialita' MONOKET, e' il principale metabolita, sia nell'animale che nell'uomo, dell'isosorbide dinitrato, farmaco ampiamente usato per il trattamento dell'insufficienza coronarica. Da un punto di vista farmacodinamico l'isosorbide-5-mononitrato, come anche la sostanza madre isosorbide dinitrato, possiede un'azione rilassante diretta sulla muscolatura liscia vasale. Mediante un'azione diretta sulla parete venosa periferica si ha una vasodilatazione venosa, con un sequestro di sangue (pooling) come avviene per un salasso. Indirettamente risulta migliorata anche l'attivita' cardiaca: diminuito riempimento ventricolare telediastolico e quindi caduta della pressione ventricolare telediastolica, con conseguente migliorata funzione della pompa e ridotto consumo di ossigeno. Inoltre le anastomosi coronariche hanno un miglior grado di riempimento durante la fase diastolica e vi e' una migliore ridistribuzione del flusso a livello subendocardico, la sede piu' sensibile dell'episodio ischemico. All'azione principale sulla capacitanza venosa (riduzione del ritorno venoso e quindi del „preload“ miocardico) si aggiunge un'azione sulla parte arteriosa della circolazione che, nell'insieme, viene definita come caduta di „post-carico“ (after-load). Ambedue i meccanismi sono responsabili dell'effetto antianginoso dell'isosorbide –5-mononitrato ed anche degli effetti favorevoli nell'insufficienza cardiaca. La dilatazione coronarica riguarda in prevalenza i grossi rami delle coronarie, per cui non si arriva ad alcun „steal effect“ ma anzi ad una ridistribuzione favorevole della irrorazione del miocardio, con preferenza per le zone ischemiche.

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5.2

L'isosorbide-5-mononitrato viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastroenterico dopo somministrazione orale senza presentare, a differenza dell'isosorbide dinitrato, alcun effetto di „first pass“ epatico.

La somministrazione di MONOKET 60 mg determina concentrazioni plasmatiche medie caratterizzate da un pattern di assorbimento graduale con raggiungimento del Tmax dopo circa 6 ore dalla somministrazione, tipico della forma a cessione regolata.

L'isosorbide-5-mononitrato viene eliminato principalmente nelle urine come glucuronato.

5.3

Tossicita' acuta : DL50 (ratto): i.v. 2044 mg/kg; os 1965 mg/kg; DL50 (topo): i.v. 2479 mg/kg; os 2581 mg/kg.

Tossicita' subacuta : Cane „beagle“ per os (14 giorni): 50, 150, 450 mg/kg. Ai due primi dosaggi nessun fenomeno tossico. Solo al dosaggio superiore si sono notati segni di tossicita': atassia, collasso, inibizione attivita' motoria, tachicardia.

Tossicita' cronica : Cane „beagle“ per os (52 settimane): 30, 90, 270 (405) mg/kg. Con il dosaggio piu' basso non si sono osservati fenomeni di intolleranza. La minima dose tossica e' valutabile intorno ai 90 mg/kg. Ratto per os (78 settimane): 30, 90, 270 (405) mg/kg. I dosaggi bassi e medi sono stati ben tollerati. Il dosaggio alto iniziale (270 mg/kg) e' stato pure ben tollerato: dopo l'aumento a 405 mg/kg si sono riscontrati i primi leggeri effetti tossici a partire dalla 27ª settimana. La minima dose tossica e' valutabile intorno ai 405 mg/kg.

Teratogenesi e tossicita' fetale : Ratto per os dal 6° al 15° giorno di gravidanza: 90, 270, 540 mg/kg. Minima dose tossica per il feto: oltre i 540 mg/kg. Minima dose tossica per la madre: sotto i 540 mg/kg. Coniglio per os dal 6° al 18° giorno di gravidanza: 270, 810, 2430 mg/kg. Risultati riferiti alle madri: al dosaggio basso nessuna alterazione, al dosaggio intermedio diminuzione del peso corporeo; il dosaggio piu' alto cade nel range di letalita'. Risultati riferiti ai feti: a 270 e 810 mg/kg non si e' notata alcuna influenza sullo sviluppo prenatale. Un feto e' morto al dosaggio piu' basso, 4 a 810 mg/kg per morte spontanea, 3 morti nei controlli.

Tossicita' peri e post-natale : Ratto per os dal 16° giorno di gestazione al 21° giorno di lattazione: 90, 270, 540 mg/kg. I dosaggi piu' bassi sono stati ben tollerati. Al dosaggio piu' alto segni di tossicita' benche' la durata della gravidanza sia risultata normale e i parti spontanei.

Influenza sulla fertilita' e funzione riproduttiva. Ratto per os: 40, 120, 360 mg/kg. La minima dose tossica per gli animali genitori, i loro feti e i giovani animali va ricercata fra i 120 e i 360 mg/kg.

Mutagenesi : Test di Ames (in vitro) su Salmonella typhimurium: non e' stato osservato alcun effetto mutageno. Test di aberrazione cromosomiale (in vivo) su criceto cinese: dosi utilizzate: 430,17 e 860,33 mg/kg; non e' stato osservato alcun effetto mutageno. Test di induzione „sister chromatid exchanges“ sul criceto cinese: dosi utilizzate: 430,17 e 860,33 mg/kg, non e' stato osservato alcun effetto mutageno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Ipromellosa, Lattosio, Metilcellulosa, Macrogol, Copolividone, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato.

6.2

Nessuna.

6.3

3 anni.

6.4

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione

6.5

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Confezione interna: blister opaco. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato. Astuccio da 30 compresse divisibili

6.6

Nessuna istruzione particolare.

7.

CHIESI ITALIA S.p.A., Via Giacomo Chiesi, 1– Parma

8.