MITOXANTRONE ACCORD - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Mitoxantrone Accord 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

1 flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

1 flaconcino con 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

1 flaconcino con 15 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

Questo medicinale contiene 0,148 mmol di sodio per ml.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione.

Aspetto: soluzione blu scura. pH nell’intervallo di circa 3,0 – 4,5 e osmolalità nell’intervallo di circa 250 – 300 mOsmol/Kg.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Mitoxantrone Accord è indicato nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella.

Mitoxantrone Accord è indicato nel trattamento linfoma non-Hodgkin.

Mitoxantrone Accord è indicato nel trattamento della leucemia mieloide acuta dell'adulto.

Mitoxantrone Accord in regime di combinazione è indicato nel trattamento di induzione alla remissione della crisi blastica nella leucemia mieloide cronica.

Mitoxantrone Accord è indicato in combinazione con corticosteroidi come palliativo (ad esempio sollievo dal dolore) per il cancro avanzato della prostata resistente alla castrazione. Mitoxantrone Accord è indicato per il trattamento di pazienti con sclerosi multipla recidivante altamente attiva associata a disabilità con rapida evoluzione in cui non esistono opzioni terapeutiche alternative (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Mitoxantrone Accord deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici citotossici.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Carcinoma della mammella metastatico, linfoma non-Hodgkin

Monoterapia: la dose iniziale raccomandata di mitoxantrone usato come singolo agente è di 14 mg/m2 di superficie corporea, dato come unica somministrazione per via endovenosa, che può essere ripetuta ad intervalli di 21 giorni. Si raccomanda una dose iniziale più bassa (12 mg/m2 o meno) nei pazienti con riserve inadeguate di midollo osseo dovute, ad esempio, a precedente chemioterapia o a condizioni generali precarie.

Gli aggiustamenti della dose e i tempi delle successive somministrazioni devono essere determinati sulla base della valutazione clinica, a seconda della gravità e della durata della mielosoppressione. Per le volte successive, solitamente la dose iniziale può essere ripetuta se la conta dei globuli bianchi e delle piastrine è tornata a livelli normali dopo 21 giorni.

La tabella che segue serve da guida all'aggiustamento posologico nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e del linfoma non–Hodgkin a seconda del nadir ematologico (che abitualmente si verifica 10 giorni circa dopo la somministrazione).

Terapia in associazione:

Mitoxantrone è stato dato come parte di una terapia d'associazione. Nel carcinoma metastatico della mammella, le associazioni di mitoxantrone con altri farmaci citotossici inclusi ciclofosfamide e 5-fluorouracile oppure metotressato e mitomicina C si sono dimostrate efficaci.

Mitoxantrone è stato anche usato in diverse associazioni per il linfoma non-Hodgkin; tuttavia i dati attualmente sono limitati e determinati regimi specifici possono non essere raccomandati.

In regimi di associazione mitoxantrone, nelle dosi iniziali a partire da 7 a 8 a 10 a 12 mg/m2, a seconda della combinazione e frequenza utilizzata, ha mostrato efficacia.

In linea generale, quando il mitoxantrone viene impiegato in chemioterapia con un altro farmaco mielosoppressore, la dose iniziale di mitoxantrone deve essere ridotta di 2–4 mg/m2 in meno alle dosi raccomandate per l'uso in monoterapia; la dose successiva, come riportato nella tabella sopra, dipende dal grado e dalla durata della mielosoppressione.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Leucemia mieloide acuta:

Monoterapia in caso di recidive

La dose raccomandata per indurre la remissione è di 12 mg/m2 di superficie corporea, in un'unica somministrazione giornaliera per via endovenosa per cinque giorni consecutivi (in totale 60 mg/m2). Negli studi clinici in cui è stato impiegato un dosaggio di 12 mg/m2 giornalieri per 5 giorni, i pazienti hanno ottenuto una remissione completa quale risultato del primo ciclo d'induzione.

Terapia d'associazione

Per l'induzione, la dose raccomandata è di 12 mg/m2 di mitoxantrone al giorno nei giorni da 1 a 3 somministrato per infusione endovenosa, e 100 mg/m2 di citarabina per 7 giorni dato come infusione continua di 24 ore nei giorni da 1 a 7.

La maggior parte delle remissioni complete avverrà seguendo il corso iniziale della terapia di induzione. In caso di risposta antileucemica incompleta, un secondo ciclo di induzione può essere somministrato con mitoxantrone dato per 2 giorni e citarabina per 5 giorni, utilizzando gli stessi livelli di dosaggio giornaliero. Se si osserva grave tossicità non ematologica di pericolo di vita durante il primo corso di induzione, il secondo corso di induzione deve essere sospeso fino a quando la tossicità non sarà risolta.

La terapia di consolidamento, che è stata utilizzata in due grandi studi multicentrici randomizzati, è costituita da mitoxantrone 12 mg/m2 somministrato per infusione endovenosa giornaliera nei giorni 1 e 2, e citarabina, 100 mg/m2 per 5 giorni come infusione continua di 24 ore nei giorni da1 a 5. Il primo corso è stato dato circa 6 settimane dopo la corsa finale di induzione; il secondo è stato generalmente somministrato 4 settimane dopo la prima.

Un singolo ciclo di mitoxantrone 6 mg/m2 per via endovenosa (IV) in bolo, etoposide 80 mg/m2 per via endovenosa per un periodo di 1 ora e citarabina (Ara-C) 1 g/m2 per via endovenosa per un periodo di 6 ore al giorno per 6 giorni (MEC) ha mostrato attività antileucemica come terapia di salvataggio per AML refrattaria.

Trattamento della crisi blastica nella leucemia mieloide (cronica)

Singola dose nel trattamento della recidiva

Il dosaggio raccomandato nella recidiva è da 10 a 12 mg/m2 di superficie corporea somministrato in una singola dose per via endovenosa giornaliera per 5 giorni consecutivi (totale da 50 a 60 mg/m2).

Carcinoma della prostata avanzato resistente alla castrazione

Sulla base dei dati provenienti da due studi comparativi di mitoxantrone più corticosteroidi rispetto ai corticosteroidi da soli, il dosaggio raccomandato di mitoxantrone è da 12 a 14 mg/m2 somministrato in una breve infusione endovenosa ogni 21 giorni, in combinazione con basse dosi orali di corticosteroidi.

I malati di cancro che hanno ricevuto dosi cumulative di 140 mg/m2 da solo o in combinazione con altri agenti chemioterapici hanno una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca clinica congestizia. Per questo motivo, i pazienti devono essere monitorati per i segni di tossicità cardiaca e interrogati riguardo i sintomi di insufficienza cardiaca prima dell'inizio e durante il trattamento.

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Sclerosi Multipla

Il trattamento con mitoxantrone deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici citotossici per il trattamento della sclerosi multipla.

Questo trattamento deve essere utilizzato solo dopo la valutazione del rapporto beneficio-rischio, in particolare per quanto riguarda i rischi ematologici e cardiaci (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti che sono stati precedentemente trattati con mitoxantrone.

Il dosaggio raccomandato di mitoxantrone è di solito 12 mg/m2 di superficie corporea dato come breve infusione endovenosa (circa 5 a 15 minuti) che può essere ripetuta ogni 1–3 mesi. La durata della dose massima cumulativa non deve superare i 72 mg/m2 (vedere paragrafo 5.1).

Se mitoxantrone viene somministrato ripetutamente aggiustamenti del dosaggio devono essere correlati all’estensione e alla durata della soppressione del midollo osseo.

Emocromo differenziale entro 21 giorni successivi all'infusione di mitoxantrone

Segni e sintomi di infezione e conta ematica differenziale di grado 3 secondo OMS: dopo una dose di 10 m /m2.

Segni e sintomi di infezione e conta ematica differenziale di grado 4 secondo OMS: dopo una dose di 8 mg/m2.

Emocromo differenziale 7 giorni prima dell'infusione di mitoxantrone

Segni e sintomi di infezione e conta ematica differenziale di grado 1 secondo OMS: dopo una dose di 9 mg/m2.

Segni e sintomi di infezione e conta ematica differenziale di grado 2 secondo OMS: dopo una dose di 6 mg/m2.

Segni e sintomi di infezione e conta ematica differenziale di grado 3–4 secondo OMS: sospensione della terapia.

In caso di tossicità non ematologiche di grado da 2 a 3 secondo OMS la dose seguente deve essere regolata a 10 mg/m2, in caso di tossicità non ematologica di grado 4 il trattamento deve essere interrotto.

Popolazioni speciali

Anziani

In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere iniziata a partire dalla parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e dalle patologie concomitanti o dal trattamento con altri prodotti medicinali.

Danno renale

La sicurezza di mitoxantrone nei pazienti con insufficienza renale non è stata stabilita. Il mitoxantrone deve essere usato con cautela.

Compromissione epatica:

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

La sicurezza di mitoxantrone nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. Per i pazienti con insufficienza epatica possono essere necessari aggiustamenti della dose poiché la clearance di mitoxantrone è ridotta dall’insufficienza epatica. Non esistono dati sufficienti che supportano raccomandazioni per l’aggiustamento del dosaggio. Le misurazioni di laboratorio non possono prevedere la clearance del principio attivo e gli aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita. Non c’è un utilizzo rilevante di mitoxantrone nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Solo per uso endovenoso.

Mitoxantrone concentrato deve essere iniettato lentamente in un flusso libero di un’infusione endovenosa di soluzione salina isotonica o di una soluzione di glucosio 5% per un periodo non inferiore a 3 a 5 minuti. Il tubo deve essere inserito preferibilmente in una vena grande. Se possibile, evitare le vene sulle articolazioni o alle estremità con drenaggio venoso o linfatico compromesso.

Mitoxantrone concentrato può anche essere somministrato come infusione breve (15 a 30 minuti) diluito da 50 a 100 ml di soluzione fisiologica o di soluzione glucosata al 5%.

Mitoxantrone concentrato non deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare, o intra-arteriosa. Gravi danni ai tessuti locali possono verificarsi se si verifica stravaso durante la somministrazione. Il medicinale non deve essere somministrato per iniezione intratecale.

Se si sono verificati segni o sintomi di stravaso tra cui bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, scolorimento blu, o ulcerazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, incluso solfiti che possono essersi formati durante la produzione di mitoxantrone.

Mitoxantrone è controindicato nelle donne in allattamento (vedere paragrafo 4.4 e 4.6).

Mitoxantrone non deve essere usato nel trattamento della sclerosi multipla nelle donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.1 e 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Mitoxantrone deve essere somministrato lentamente in una infusione endovenosa a flusso libero. Mitoxantrone non deve essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare, o intra-arteriosa. Ci sono state segnalazioni di neuropatia locale/regionale, alcune irreversibili, dopo l'iniezione intra-arteriosa. Gravi danni ai tessuti locale possono verificarsi se si verifica stravaso durante la somministrazione. Fino ad oggi, sono stati descritti solo casi isolati di gravi reazioni locali (necrosi) a causa di stravaso. Mitoxantrone non deve essere

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

somministrato per iniezione intratecale. Gravi lesioni con postumi permanenti possono derivare dalla somministrazione intratecale. Ci sono state segnalazioni di neuropatia e neurotossicità, sia centrale che periferica, dopo l'iniezione intratecale. Queste segnalazioni hanno incluso convulsioni che portano al coma e a gravi sequele neurologiche, e alla paralisi con disfunzione dell’intestino e della vescica.

Funzionalità cardiaca

La tossicità miocardica, manifestata nella sua più grave forma mediante insufficienza cardiaca congestizia (ICC) potenzialmente irreversibile e fatale, può capitare sia durante la terapia con mitoxantrone sia in un periodo che va da mesi ad anni dopo l'interruzione della terapia. Il rischio di cardiotossicità aumenta con una dose cumulativa. Nei pazienti malati di cancro che hanno ricevuto una dose cumulativa di 140 mg/m2 sia da solo che in combinazione con altri agenti chemioterapici, la probabilità cumulativa di diminuzione da moderata o grave dell’insufficienza cardiaca congestizia sintomatica è stata del 2,6 %, della FEVS a questa stessa dose è stata del 13%.

Malattie cardiovascolari attive o latenti, precedenti o concomitanti la radioterapia nella zona mediastinica/pe­ricardica, precedenti alla terapia con altre antracicline o antracenedioni, o l'uso concomitante di altri medicinali cardiotossici può aumentare il rischio di tossicità cardiaca. Una valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) mediante ecocardiogramma o acquisizione di gate multipli (MUGA) è consigliata prima della somministrazione della dose iniziale di mitoxantrone in pazienti affetti da cancro. La funzionalità cardiaca per i pazienti oncologici deve essere attentamente monitorata durante il trattamento. La valutazione FEVS è consigliata ad intervalli regolari e/o se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. La cardiotossicità può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con mitoxantrone, e il rischio aumenta con la dose cumulativa. La tossicità cardiaca con mitoxantrone può verificarsi a dosi cumulative più basse o se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco.

A causa del possibile rischio di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, deve essere determinato il rapporto beneficio-rischio della terapia con mitoxantrone in tali pazienti prima di iniziare la terapia.

Insufficienza cardiaca acuta congestizia può verificarsi occasionalmente in pazienti trattati con mitoxantrone per la leucemia mieloide acuta.

Anche questo è stato segnalato per pazienti con sclerosi multipla trattati con mitoxantrone. Cambiamenti cardiaci funzionali possono verificarsi in pazienti con sclerosi multipla trattati con mitoxantrone. Una valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) mediante ecocardiogramma o MUGA è consigliabile prima della somministrazione della dose iniziale di mitoxantrone e prima di ogni dose in pazienti con sclerosi multipla e annualmente fino a 5 anni dopo la fine della terapia. La cardiotossicità può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con mitoxantrone, e il rischio aumenta con la dose cumulativa. La tossicità cardiaca con mitoxantrone può verificarsi a dosi cumulative più basse o se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco. Di solito, i pazienti con sclerosi multipla non devono ricevere una dose cumulativa superiore a 72 mg/m2. Mitoxantrone non deve normalmente essere somministrato a pazienti con sclerosi multipla, sia con FEVS <50% o con una riduzione della frazione di eiezione clinicamente significativa.

Soppressione del midollo osseo

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

La terapia con mitoxantrone deve essere accompagnata da un monitoraggio attento e frequente dei parametri ematologici e chimici di laboratorio, così come da una frequente osservazione del paziente. Un emocromo completo, incluse le piastrine, deve essere effettuato prima della somministrazione della dose iniziale di mitoxantrone, 10 giorni dopo la somministrazione e prima di ogni infusione successiva e nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di infezione. I pazienti devono essere informati su rischi, sintomi e segni di leucemia acuta e spinti a cercare assistenza medica se si dovessero verificare tali sintomi anche quando è passato il periodo di cinque anni.

La mielosoppressione può essere più grave e prolungata nei pazienti con cattive condizioni generali, o che hanno ricevuto una precedente chemioterapia e/o radioterapia.

Tranne che per il trattamento della leucemia mieloide acuta, la terapia con mitoxantrone in genere non deve essere somministrata a pazienti con una conta dei neutrofili al basale inferiore a 1.500 cellule/mm3. Si raccomanda di effettuare frequenti conte delle cellule del sangue periferico su tutti i pazienti trattati con mitoxantrone per monitorare la presenza di soppressione del midollo osseo, principalmente neutropenia, che può essere grave e causare infezioni.

Quando mitoxantrone viene usato a dosi elevate (> 14 mg/m2/d x 3 giorni) come indicato per il trattamento della leucemia, si verificherà una grave mielosoppressione.

Si deve prestare particolare attenzione per assicurare il pieno recupero ematologico prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se si utilizza questo trattamento) ed i pazienti devono essere attentamente monitorati durante questa fase. Mitoxantrone somministrato a qualsiasi dosaggio può causare mielosoppressione.

Leucemia secondaria mieloide acuta e sindrome mielodisplastica

Gli inibitori delle topoisomerasi II, incluso mitoxantrone, se usati in monoterapia o in particolare in concomitanza con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica. A causa del rischio di sviluppo di tumori secondari, il rapporto beneficio rischio della terapia con mitoxantrone deve essere determinato prima dell'inizio della terapia.

Utilizzo dopo altri trattamenti MS-specifici

La sicurezza e l'efficacia di mitoxantrone non sono state studiate dopo il trattamento con natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetil fumarato, o teriflunomide.

Cancro al seno non metastatico

In assenza di dati di efficacia sufficienti nel trattamento adiuvante del cancro al seno e la segnalazione dell'aumento del rischio di leucemia, mitoxantrone deve essere utilizzato solo per il cancro al seno metastatico.

Infezioni

I pazienti che ricevono farmaci immunosoppressori come il mitoxantrone hanno una ridotta risposta immunologica ad un'infezione. Le infezioni sistemiche devono essere trattate in concomitanza con o appena prima di iniziare la terapia con mitoxantrone.

Vaccinazione

L'immunizzazione con vaccini con virus vivi (ad esempio vaccinazione contro la febbre

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

gialla) aumenta il rischio di infezioni e altre reazioni avverse come la vaccinia gangrenosa e vaccinia generalizzata, nei pazienti con ridotta immunocompetenza, come ad esempio durante il trattamento con mitoxantrone. Pertanto, i vaccini con virus vivi non devono essere somministrati durante la terapia. Si consiglia di utilizzare vaccini con virus vivi con cautela dopo l'interruzione della chemioterapia, e la vaccinazione non prima di 3 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).

Contraccezione in maschi e femmine

Mitoxantrone è genotossico ed è considerato un potenziale teratogeno umano. Pertanto gli uomini in terapia devono essere avvisati di non procreare e di utilizzare metodi contraccettivi durante e per almeno 6 mesi dopo la terapia. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di ogni dose, e utilizzare un contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la sua sospensione.

Allattamento al seno

Mitoxantrone è stato ritrovato nel latte materno per un massimo di un mese dopo l'ultima somministrazione. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini dovute a mitoxantrone, l'allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Fertilità

Le donne in età fertile devono essere informate riguardo l’aumento del rischio di amenorrea transitoria o persistente (vedere paragrafo 4.6).

Mutagenicità e cancerogenicità

Mitoxantrone è risultato mutageno in sistemi di test su batteri e mammiferi, così come in vivo in ratti. Il principio attivo è risultato cancerogeno negli animali da esperimento a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Pertanto, mitoxantrone ha il potenziale per essere cancerogeno nell'uomo.

Sindrome da lisi tumorale

Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati riportati con l'uso di mitoxantrone. Devono essere monitorati i livelli di acido urico, gli elettroliti e l'urea.

Scolorimento delle urine e altri tessuti

Mitoxantrone può causare una colorazione blu-verde delle urine per 24 ore dopo la somministrazione, ed i pazienti devono essere avvisati di aspettarsi ciò durante la terapia. Può verificarsi anche scolorimento bluastro della sclera, della pelle e delle unghie.

4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d'interazione

La combinazione di mitoxantrone con principi attivi potenzialmente cardiotossici (ad esempio antracicline) aumenta il rischio di tossicità cardiaca.

Gli inibitori della topoisomerasi II, tra cui mitoxantrone, se usati in concomitanza con altri agenti antineoplastici e/o radioterapia, sono stati associati allo sviluppo di leucemia mieloide acuta (AML) o sindrome mielodisplastica (MDS) (vedere paragrafo 4.8).

Mitoxantrone provoca mielosoppressione come estensione della sua azione farmacologica.

La mielosoppressione può essere aumentata quando viene usato in chemioterapia combinata

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

con un altro agente mielosoppressivo come per il trattamento del cancro al seno.

La combinazione di mitoxantrone con altri agenti immunosoppressori può aumentare il rischio di immunodepressione eccessiva e la sindrome linfoproliferativa.

L'immunizzazione con vaccini a base di virus vivi (ad esempio vaccinazione contro la febbre gialla) aumenta il rischio di infezioni e di altre reazioni avverse come vaccinia gangrenosa e vaccinia generalizzata, nei pazienti con ridotta immunocompetenza, come ad esempio durante il trattamento con mitoxantrone. Pertanto, i vaccini con virus vivi non devono essere somministrati durante la terapia. Si consiglia di utilizzare con cautela vaccini con virus vivi dopo l'interruzione della chemioterapia, e di vaccinare non prima di 3 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia (vedere paragrafo 4.4).

La combinazione di antagonisti della vitamina K e di agenti citotossici può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante orale, il rapporto tempo di protrombina o INR deve essere attentamente monitorato con l'aggiunta e la sospensione del trattamento con mitoxantrone e deve essere rivalutato più frequentemente durante la terapia concomitante. Regolazioni della dose di anticoagulante possono essere necessarie per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione.

Mitoxantrone ha dimostrato in vitro di essere un substrato per la proteina di trasporto BCRP. Gli inibitori del trasportatore BCRP (ad esempio eltrombopag, gefitinib) possono portare ad un aumento della biodisponibilità. In uno studio di farmacocinetica in bambini con leucemia mieloide acuta di nuova insorgenza, la ciclosporina in concomitanza ha provocato una riduzione del 42% della clearance di mitoxantrone. Induttori del trasportatore BCRP possono potenzialmente diminuire l'esposizione di mitoxantrone.

Mitoxantrone ed i suoi metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine, ma non è noto se le vie metaboliche o escretorie sono saturabili, possono essere inibite o indotte, o se mitoxantrone ed i suoi metaboliti subiscono circolazione enteroepatica (vedere paragrafo 5.2).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in maschi e femmine

Mitoxantrone è genotossico ed è considerato un potenziale teratogeno umano. Pertanto gli uomini in terapia devono essere avvisati di non procreare e di utilizzare metodi contraccettivi durante e per almeno 6 mesi dopo la terapia. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza; si deve avere un test di gravidanza negativo prima di ogni dose e si deve utilizzare un contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 4 mesi dopo la sua sospensione.

Gravidanza

Ci sono dati molto limitati sull'uso di mitoxantrone in donne in gravidanza. Mitoxantrone non è risultato teratogeno in studi sugli animali a dosi inferiori dell’esposizione umana, ma ha causato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Mitoxantrone è considerato un potenziale teratogeno umano a causa del suo meccanismo d'azione e degli effetti sullo sviluppo dimostrati da agenti correlati. Per questo motivo, l'uso di mitoxantrone per il trattamento di MS è controindicato per le donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Quando viene utilizzato per il trattamento di altre indicazioni mitoxantrone non deve essere

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gravidanza. In ogni singolo caso il beneficio del trattamento deve essere valutato contro il possibile rischio per il feto. Se il medicinale viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con mitoxantrone, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e deve essere fornita una consulenza genetica.

Allattamento al seno

Il mitoxantrone è escreto nel latte materno ed è stato ritrovato nel latte materno per un massimo di un mese dopo l'ultima somministrazione. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini causate da mitoxantrone, l'allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Fertilità

Le donne trattate con mitoxantrone hanno un aumento del rischio di amenorrea transitoria o persistente, e quindi deve essere considerata la conservazione dei gameti prima dell'inizio della terapia. Negli uomini, non sono disponibili dati, ma sono stati osservati negli animali atrofia tubulare dei testicoli e riduzione della conta spermatica (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Mitoxantrone ha un'influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e sull'utilizzo di macchinari. Confusione e stanchezza possono verificarsi in seguito alla somministrazione di mitoxantrone (vedere paragrafo 4.8).

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali più gravi verificatosi con mitoxantrone sono tossicità miocardica e mielosoppressione. Gli effetti indesiderati più comuni con mitoxantrone (osservati in più di 1 paziente su 10) sono anemia, leucopenia, neutropenia, infezioni, amenorrea, alopecia, nausea e vomito.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella che segue si basa sui dati di sicurezza derivati da studi clinici e segnalazioni spontanee in indicazioni oncologiche e da studi clinici, studi sulla sicurezza successivi all'autorizzazione e segnalazioni spontanee per i pazienti trattati per la sclerosi multipla. Le frequenze sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1 / 1.000 a <1/100), raro (≥ 1 / 10.000, <1 / 1.000), molto raro (<1 / 10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tossicità del miocardio, che si manifesta nella sua forma più grave attraverso insufficienza cardiaca congestizia (ICC) potenzialmente irreversibile e fatale può verificarsi sia durante la terapia con mitoxantrone o mesi o anni dopo l'interruzione della terapia. Questo rischio aumenta con la dose cumulativa. In studi clinici sul cancro pazienti che hanno ricevuto dosi cumulative di 140 mg/m2 da solo o in combinazione con altri agenti chemioterapici avevano una probabilità cumulativa del 2,6% di insufficienza cardiaca clinica congestizia.

La mielosoppressione è un effetto indesiderato dose-limitante del mitoxantrone. La mielosoppressione può essere più pronunciata e di più lunga durata in pazienti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia o radioterapia. In uno studio clinico con pazienti affetti da leucemia acuta, si è verificata mielosoppressione significativa in tutti i pazienti che sono stati sottoposti a terapia con mitoxantrone. Tra gli 80 pazienti arruolati i valori mediani per la conta più bassa di globuli bianchi e piastrine il conteggio era di 400/µl (grado 4 secondo OMS), e 9.500/µl (grado 4 secondo OMS), rispettivamente. La tossicità ematologica è difficile da valutare nella leucemia acuta perché i parametri tradizionali di depressione del midollo osseo, come globuli bianchi e piastrine sono confusi con la sostituzione del midollo con le cellule leucemiche.

Pazienti affetti da Sclerosi Multipla

Tossicità ematologica

Può verificarsi neutropenia dopo ogni somministrazione. Questa è in generale una neutropenia transitoria con il conteggio più basso di leucociti al giorno 10 dopo l'infusione e recuperato intorno al giorno 20. Può anche essere osservata trombocitopenia reversibile. I parametri ematologici devono essere regolarmente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi fatali di leucemia mieloide acuta (AML) (vedere paragrafo 4.4).

Tossicità cardiaca

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

Sono stati riportati casi di anomalie dell’ECG. Sono stati anche segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia con frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) < 50% (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il trattamento con mitoxantrone non è raccomandato nella popolazione pediatrica. Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Non è noto alcun antidoto per mitoxantrone. Sono stati riportati casi di overdose accidentale. Quattro pazienti trattati con 140–180 mg/m2 come singola iniezione in bolo sono morti a causa di una grave leucopenia con infezione. Possono essere necessari supporto ematologico e terapia antimicrobica durante i periodi prolungati di mielosoppressi­one grave.

Anche se i pazienti con insufficienza renale grave non sono stati studiati, mitoxantrone è talmente legato ai tessuti che è improbabile che l'effetto terapeutico o la tossicità siano mitigati per via peritoneale o attraverso emodialisi.

In relazione al dosaggio somministrato e alle condizioni fisiche del paziente, può essere osservata tossicità a carico del sistema emopoietico, gastrointestinale, epatico o renale.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati. Si deve somministrare una terapia di supporto e sintomatica.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, antracicline e sostanze correlate. Codice ATC: L01D B07

Meccanismo di azione

Mitoxantrone, un agente DNA-reattivo che intercala l’acido desossiribonucleico (DNA) attraverso legami idrogeno, provoca legami crociati e rotture di filamenti. Mitoxantrone interferisce anche con l'acido ribonucleico (RNA) ed è un potente inibitore della topoisomerasi II, un enzima responsabile dello srotolamento e della riparazione del DNA danneggiato. Ha un effetto citocida sulle cellule umane in coltura sia proliferanti e non proliferanti, il che suggerisce la mancanza di specificità rispetto alla fase del ciclo cellulare e di attività contro la proliferazione rapida e le neoplasie a crescita lenta. Mitoxantrone blocca il ciclo cellulare nella fase G2 portando ad un aumento di RNA cellulare e a poliploidia.

E’ stato dimostrato in vitro che mitoxantrone inibisce le cellule B, cellule T, e la

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

proliferazione dei macrofagi e compromette la presentazione dell'antigene, così come la secrezione di interferone gamma, il fattore di necrosi tumorale alfa e interleuchina-2.

Effetti farmacodinamici

Mitoxantrone, un antracenedione derivato sintetico, è un agente antineoplastico citotossico riconosciuto. La sua efficacia terapeutica è stata riportata in numerose neoplasie. Il suo meccanismo d'azione presunto nella SM è l’immunosoppres­sione.

Efficacia e sicurezza clinica

Il trattamento con mitoxantrone da 12 a 14 mg/m2 si è rivelato efficace nel trattamento di vari tipi di cancro. Questo dosaggio è dato in cicli di 21 giorni, per la terapia di induzione nella AML per tre giorni consecutivi, per due giorni nella terapia di consolidamento. Mitoxantrone è attivo se somministrato da solo o in combinazione con altri agenti antitumorali o corticosteroidi.

Mitoxantrone in combinazione con altre sostanze attive citostatiche è efficace nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, anche in pazienti in cui è fallita la terapia adiuvante con un regime contenente antracicline.

Mitoxantrone in combinazione con corticosteroidi migliora il controllo del dolore, e la qualità della vita nei pazienti con carcinoma avanzato della prostata resistente alla castrazione, senza alcun miglioramento della sopravvivenza globale. Mitoxantrone in combinazione con citarabina come trattamento iniziale di induzione è almeno efficace quanto la combinazione con daunorubicina per indurre la remissione in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta non trattati in precedentenza. Da solo o in combinazione con altri farmaci citostatici mitoxantrone mostra una risposta oggettiva in pazienti con vari tipi di NHL. L'utilizzo a lungo termine di mitoxantrone è limitato dall’insorgenza di una resistenza al cancro che alla fine può risultare fatale se utilizzato come terapia di ultima linea.

Il trattamento con mitoxantrone 12 mg/m² somministrato ogni tre mesi era superiore a 5 mg/m² e al placebo in uno studio clinico con patologia di SM infiammatoria altamente attiva. È stata osservata una riduzione del peggioramento della disabilità neurologica e della frequenza delle recidive cliniche. Nei diversi studi di sclerosi multipla la dose cumulativa efficace variava da 36 mg/m2 a 120 mg/m2. Le singole dosi variavano da 5 a 12 mg/m2, ad intervalli di dose da una volta al mese a una volta ogni 3 mesi. Anche il periodo di tempo durante il quale è stata data la dose cumulativa variava da 3 a 24 mesi. Tuttavia, la cardiotossicità aumenta con le dosi cumulative. Una dose cumulativa di 72 mg/m² è ancora efficace e associata a cardiotossicità minore rispetto a dosi cumulative più alte. Quindi, i pazienti con sclerosi multipla non devono ricevere una dose cumulativa superiore a 72 mg/m².

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La farmacocinetica di mitoxantrone nei pazienti che seguono la somministrazione endovenosa monodose può essere caratterizzata da un modello a tre compartimenti. In pazienti trattati con 15–90 mg/m2, esiste una relazione lineare tra la dose e la concentrazione

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

dell'area sotto la curva (AUC). L’accumulo del principio attivo nel plasma non era evidente quando mitoxantrone è stato somministrato giornalmente per cinque giorni o come singola dose ogni tre settimane.

Distribuzione

La distribuzione ai tessuti è ampia: il volume di distribuzione allo stato stazionario è superiore a 1.000 L/m2. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente in seguito. Mitoxantrone si lega al 78% alle proteine plasmatiche. La frazione legata è indipendente dalla concentrazione e non è influenzata dalla presenza di fenitoina, doxorubicina, metotrexato, prednisone, prednisolone, eparina, o aspirina. Mitoxantrone non attraversa la barriera emato-encefalica. La distribuzione ai testicoli è relativamente bas­sa.

Biotrasformazione ed eliminazione

Le vie che conducono al metabolismo del mitoxantrone non sono state chiarite. Mitoxantrone è escreto lentamente nelle urine e nelle feci sia come principio attivo immodificato o come metaboliti inattivi. Negli studi umani, solo il 10% e il 18% della dose è stata rinvenuta nelle urine e nelle feci, rispettivamente, sia come principio attivo o metabolita durante il periodo di 5 giorni successivi alla somministrazione del medicinale. Del materiale recuperato nelle urine, il 65% è rappresentato dal principio attivo inalterato. Il restante 35% era composto da derivati dell'acido mono e dicarbossilico e dai loro glucuronidi coniugati.

Molti dei valori di emivita segnalati per la fase di eliminazione sono tra le 10 e le 40 ore, ma molti altri autori hanno riportato valori molto più lunghi tra 7 e 12 giorni. Le differenze nelle stime possono essere dovute alla disponibilità dei dati a volte in ritardo dopo le dosi, alla quantità dei dati e alla sensibilità delle analisi.

Popolazioni speciali

La clearance del mitoxantrone può essere ridotta dall’insufficienza epatica.

Non sembrano esservi differenze rilevanti nella farmacocinetica di mitoxantrone tra pazienti anziani e giovani adulti. Non è noto l'effetto del sesso, della razza, e del danno renale sulla farmacocinetica di mitoxantrone.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità singoli e ripetuti sono stati condotti nel topo, nel ratto, nel cane, nei conigli, e nella scimmia. Il sistema ematopoietico è stato il principale organo bersaglio della tossicità mostrando mielosoppressione. Cuore, reni, tratto gastrointestinale e testicoli erano obiettivi aggiuntivi. Sono stati osservati atrofia dei tubuli dei testicoli ed un numero di spermatozoi inferiore.

Mitoxantrone è risultato mutageno e clastogenico in tutti i sistemi di test in vitro e in ratti in vivo. Sono stati osservati effetti cancerogeni nei ratti e nei topi maschi. Il trattamento dei ratti in stato di gravidanza durante il periodo di organogenesi della gestazione è stato associato ad un ritardo della crescita fetale a dosi > 0,01 volte la dose raccomandata nell'uomo su base mg/m2. Quando i conigli in stato di gravidanza sono stati trattati durante l'organogenesi, è stato osservato un aumento dell'incidenza di parto prematuro a dosi > 0,01 volte la dose raccomandata nell'uomo su base mg/m2. Non sono stati osservati effetti teratogeni in questi studi, ma le dosi massime testate sono stati ben al di sotto della dose raccomandata (0,02 e

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

0,05 volte nel ratto e nel coniglio, rispettivamente, su base mg/m2). Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo dei cuccioli o sulla fertilità nello studio di due generazioni di ratti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Sodio cloruro,

Sodio acetato (E 262),

Acido acetico (E 260),

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali e deve essere diluito solo con i diluenti specificati al paragrafo 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e manipolazione”.

6.3 periodo di validità

Flaconcino chiuso: 18 mesi.

La stabilità chimica e fisica del prodotto diluito in flaconcini parzialmente utilizzati è stata dimostrata per un periodo di 7 o 14 giorni rispettivamente a 15–25°C e 2–8°C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente a meno che l’apertura/ri­costituzione/di­luizione non abbia avuto luogo in condizioni che precludono il rischio di contaminazione microbica. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino chiuso e prodotto diluito: non conservare a temperatura superiore ai 25°C.Non refrigerare o congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Confezioni:

10 mg/5 ml (dimensione del flaconcino 5 ml);

20 mg/10 ml (dimensione del flaconcino 15 ml);

30 mg/15 ml (dimensione del flaconcino 20 ml).

1, 5, 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Natura del contenitore: flaconcini di vetro di tipo I, con tappo di gomma butilica da 20 mm.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e manipolazione

Mitoxantrone Accord 2mg/ml deve essere diluito in almeno 50 ml di una delle seguenti

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

soluzioni per infusione endovenosa: sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5%.

Il mitoxantrone non deve essere miscelato nella stessa infusione con altri medicinali.

Dopo la diluizione la soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso. Si possono utilizzare solo le soluzioni limpide praticamente prive di particelle visibili.

Fare attenzione onde evitare il contatto di Mitoxantrone Accord 2mg/ml con la cute, le mucose o gli occhi. Si raccomanda di indossare occhiali protettivi, guanti e camice protettivo durante la preparazione e la somministrazione.

Mitoxantrone Accord 2 mg/ml può provocare colorazione. Qualora Mitoxantrone Accord 2 mg/ml venisse accidentalmente a contatto con la pelle, lavare con abbondante acqua tiepida. In caso di contatto con gli occhi, impiegare le tecniche standard di irrigazione.

Nel caso di versamento del mitoxantrone su macchinari o superfici dell'ambiente, si raccomanda di applicare la seguente procedura di bonifica. Preparare una soluzione al 50% di candeggina fresca concentrata (contenente circa il 10–13% di cloro ) (sono adatte tutte le marche conosciute contenenti sodio o calcio ipoclorito) in acqua. Inumidire dei panni assorbenti nella soluzione di candeggina e applicarli sul liquido versato. La perdita sarà resa innocua quando il colore blu risulterà completamente scomparso. Raccogliere quindi i panni umidi con dei tessuti asciutti, lavare la superficie con acqua e assorbire l'acqua con panni asciutti. Durante l'intera procedura deve essere indossato l'equipaggiamento protettivo. Tutti gli oggetti contaminati con il mitoxantrone (ad es. siringhe, aghi, panni e così via) devono essere trattati come rifiuti tossici e smaltiti in conformità con le disposizioni di legge in materia. Si raccomanda l'incenerimento dei materiali contaminati. Rispettare le linee guida sulla manipolazione dei farmaci citotossici.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center,

Moll de Barcelona,

s/n, Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spagna

8. numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

AIC n. 043716012 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 1 flaconcino in vetro da 5 ml

AIC n. 043716024 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 5 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC n. 043716036 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 5 ml

AIC n. 043716048 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 1 flaconcino in vetro da 10 ml

Documento reso disponibile da AIFA il 25/10/2019

AIC n. 043716051 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 5 flaconcini in vetro da 10 ml

AIC n. 043716063 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 10 ml

AIC n. 043716075 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 1 flaconcino in vetro da 15 ml

AIC n. 043716087 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 5 flaconcini in vetro da 15 ml

AIC n. 043716099 – „2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 15 ml