MITOMICINA MEDAC - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Mitomicina medac 1 mg/ml, polvere per soluzione iniettabile/per infusione o per uso endovescicale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 2 mg di mitomicina.

Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 10 mg di mitomicina.

Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 20 mg di mitomicina.

Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 40 mg di mitomicina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per soluzione iniettabile/per infusione o per uso endovescicale.

Polvere secca o compattata di colore da grigio a grigio-blu.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

La mitomicina è usata nella terapia oncologica palliativa.

L’uso endovenoso di mitomicina è indicato nel contesto di una monochemioterapia o di una chemioterapia citostatica combinata in pazienti adulti affetti da:

Inoltre, la mitomicina è indicata per la somministrazione endovescicale per la prevenzione di recidive in pazienti adulti con carcinoma superficiale della vescica a seguito di resezione transuretrale.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La mitomicina deve essere utilizzata da medici esperti in questa terapia solo su stretta indicazione e sotto monitoraggio continuo dei parametri ematologici. È fondamentale che l’iniezione venga somministrata per via endovenosa. Se il medicinale viene iniettato nel tessuto perivascolare, l’area coinvolta va incontro a necrosi estesa.

Salvo diversamente prescritto, mitomicina viene somministrata in accordo con la seguente posologia:

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Somministrazione endovenosa

Nella monochemioterapia citostatica mitomicina viene solitamente somministrata per via endovenosa mediante iniezione in bolo.

I dosaggi raccomandati sono10 – 20 mg/m² di area di superficie corporea ogni 6 – 8 settimane, 8 – 12 mg/m² di area di superficie corporea ogni 3 – 4 settimane o 5 – 10 mg/m² di area di superficie corporea ogni 3 – 6 settimane, in base allo schema terapeutico adottato.

Nella terapia combinata il dosaggio è sensibilmente inferiore. A causa del rischio di mielotossicità additiva, in assenza di una ragione specifica non si devono modificare i protocolli terapeutici consolidati.

Somministrazione endovescicale

Vi sono numerosi regimi di somministrazione endovescicale di mitomicina, diversi per dose di mitomicina utilizzata, frequenza di instillazione e durata della terapia.

Salvo diversamente specificato, il dosaggio di mitomicina è pari a 40 mg di mitomicina instillati in vescica una volta alla settimana. Possono essere utilizzati anche regimi che prevedono instillazioni ogni 2 settimane, ogni mese oppure ogni 3 mesi.

Lo specialista deve decidere il regime ottimale e la frequenza e la durata della terapia in base al singolo paziente.

Il valore del pH urinario deve essere superiore a 6.

Popolazioni speciali

La dose deve essere ridotta nei pazienti sottoposti a precedenti cicli estesi di terapia citostatica, in presenza di mielosoppressione o in pazienti anziani.

Non vi sono dati sufficienti derivanti da studi clinici sull’uso di mitomicina in pazienti di età ≥ 65 anni.

Il prodotto non deve essere usato in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).

Il prodotto non è raccomandato per l’uso in pazienti con insufficienza epatica a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di mitomicina nei bambini non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

La mitomicina è destinata alla somministrazione mediante iniezione o infusione in un vaso sanguigno (uso endovenoso) o instillazione endovescicale dopo la sua dissoluzione. È applicabile un uso parziale.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento

In terapia sistemica

Pancitopenia, leucopenia o trombocitopenia isolate, diatesi emorragica e infezioni acute costituiscono controindicazioni assolute.

Patologie restrittive o ostruttive a carico della ventilazione polmonare, disfunzione renale, disfunzione epatica e/o scarse condizioni di salute generale costituiscono controindicazioni relative. L’associazione temporale con radioterapia o altro farmaco citostatico può costituire un’ulteriore controindicazione.

Terapia endovescicale

Perforazione della parete vescicale

Cistite

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

A causa degli effetti tossici di mitomicina sul midollo osseo, la somministrazione di altre modalità di trattamento con effetti mielotossici (in particolare altri citostatici o radioterapia) richiede particolare cautela per ridurre al minimo il rischio di mielosoppressione additiva.

È fondamentale che l’iniezione venga somministrata per via endovenosa. Se il medicinale viene iniettato nel tessuto perivascolare, l’area coinvolta va incontro a necrosi estesa. Per evitare l’insorgenza di necrosi, osservare le seguenti raccomandazioni:

In caso di stravaso, si raccomanda di applicare immediatamente dimetilsolfossido (DMSO 99 %) per uso topico, da ripetere ogni 4 – 8 ore, e impacchi freddi asciutti. Si consiglia di consultare nella fase iniziale (entro 72 ore) un chirurgo (plastico). Un’iniezione sistemica di 200 mg di vitamina B6 potrebbe servire a favorire la ricrescita dei tessuti danneggiati.

Una terapia a lungo termine può causare tossicità cumulativa del midollo osseo. La soppressione del midollo osseo può insorgere solo dopo un certo periodo , essendo raggiunto il picco di manifestazione dopo 4–6 settimane, con effetto di accumulo in seguito all’uso prolungato, e pertanto richiede spesso un aggiustamento individuale della dose.

I pazienti anziani presentano spesso un funzionamento fisiologico ridotto e depressione del midollo osseo (anche per periodi prolungati), pertanto mitomicina deve essere somministrata con particolare cautela a questa popolazione monitorando attentamente le condizioni del paziente.

La mitomicina è una sostanza mutagena e potenzialmente cancerogena nell’uomo. Il contatto con la pelle e con le membrane mucose deve essere evitato.

In caso di sintomi polmonari non riconducibili alla malattia pre-esistente, la terapia deve essere interrotta immediatamente. La tossicità polmonare può essere trattata in modo adeguato con steroidi.

La terapia deve essere interrotta immediatamente anche in presenza di sintomi di emolisi o indicazioni di disfunzione renale (nefrotossicità). L’insorgenza di sindrome emolitico-uremica (HUS: insufficienza renale irreversibile, anemia emolitica microangiopatica [sindrome MAHA] e trombocitopenia) ha comunemente esito fatale.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Anemia emolitica microangiopatica è stata osservata a dosi > 30 mg di mitomicina/m² di superficie corporea. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Nuovi dati indicano che può essere opportuno un trial terapeutico per la rimozione degli immunocomplessi che sembrano avere un ruolo significativo nell’insorgenza dei sintomi tramite la proteina A stafilococcica.

In pazienti trattati in concomitanza con altri agenti antineoplastici è stata riferita l’insorgenza di leucemia acuta (in alcuni casi, dopo la fase preleucemica) e di sindrome mielodisplastica.

In caso di somministrazione endovenosa si raccomandano i seguenti esami di controllo e misure di sicurezza:

Prima di iniziare il trattamento

Durante il trattamento

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono possibili interazioni mielotossiche con altre modalità di trattamento con agenti con effetti tossici sul midollo osseo (in particolare altri medicinali citotossici, radioterapia).

L’associazione con alcaloidi della vinca o bleomicina può potenziare la tossicità polmonare.

In pazienti trattati con mitomicina in concomitanza con 5-fluorouracile o tamoxifene è stato osservato un maggior rischio di sindrome emolitico-uremica.

In esperimenti su animali, piridossina cloridrato (vitamina B6) ha determinato la perdita di effetto di mitomicina.

In associazione con il trattamento con mitomicina non devono essere somministrati vaccini vivi poiché ciò può risultare un potenziale aumento del rischio di infezione da vaccino vivo.

La mitomicina può potenziare la cardiotossicità di Adriamycin (doxorubicina).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La mitomicina è genotossica e può avere effetti avversi sullo sviluppo embrionale. Mitomicina non deve essere usata durante la gravidanza. In caso di indicazione vitale al trattamento in gravidanza, occorre che venga fornita una consulenza medica sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati al trattamento.

Allattamento

La mitomicina è escreta nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con mitomicina. In caso di gravidanza durante il trattamento, deve essere fornita una consulenza genetica. Le pazienti sessualmente mature devono usare misure contraccettive o praticare l’astinenza sessuale durante la chemioterapia e per i 6 mesi successivi.

La mitomicina è genotossica. Si consiglia pertanto agli uomini in terapia con mitomicina di astenersi dal procreare durante il trattamento e nei 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, in quanto mitomicina può causare infertilità irreversibile.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche se utilizzato conformemente alle istruzioni, questo medicinale può causare nausea e vomito rallentando così i tempi di reazione in misura tale da compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Ciò vale in misura ancora maggiore in relazione con l’uso di alcol.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più comuni di mitomicina somministrata per via sistemica sono sintomi gastrointestinali come nausea e vomito e soppressione del midollo osseo con leucopenia e generalmente predominante trombocitopenia. La soppressione del midollo osseo si verifica fino al 65% dei pazienti. Poiché l’effetto nell’uso prolungato è cumulativo, la soppressione del midollo osseo è spesso un fattore limitante la dose.

Fino al 10% dei pazienti ci si deve aspettare che sia interessato da tossicità d’organo di grado grave sotto forma di polmonite interstiziale o nefrotossicità.

La mitomicina è potenzialmente epatotossica.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

In caso di cistite occorre somministrare un trattamento sintomatico con analgesici e antinfiammatori locali. Nella maggior parte dei casi è possibile proseguire la terapia con mitomicina, se necessario a dose ridotta. Sono stati segnalati casi isolati di cistite allergica (eosinofila) che hanno comportato la necessità di interrompere la terapia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito.

4.9 sovradosaggio

In caso di sovradosaggio occorre attendersi una grave mielotossicità o persino mieloftisi, con manifestazione dell’effetto clinico conclamato solo dopo circa 2 settimane.

Possono trascorrere 4 settimane prima che la conta leucocitaria diminuisca al valore minimo. Pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio occorre un monitoraggio attento e prolungato dei parametri ematologici.

Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, durante ogni applicazone è richiesto il più alto livello di cautela.

Tuttavia, ad oggi non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovescicale di mitomicina.

Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, occorre esercitare la massima cautela a ogni applicazione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: agenti antineoplastici, antibiotici citotossici e sostanze correlate, altri antibiotici citotossici, codice ATC: L01DC03

L’antibiotico mitomicina è un medicinale citostatico appartenente al gruppo degli agenti alchilanti.

La mitomicina è un antibiotico con effetto antineoplastico, isolato da Streptomyces caespitosus. È presente in forma inattiva. L’attivazione in agente alchilante trifunzionale avviene rapidamente a livello di pH fisiologico in presenza di NADPH nel siero oppure per via intracellulare in praticamente tutte le cellule dell’organismo, ad eccezione di quelle cerebrali, poiché mitomicina non supera la barriera ematoencefalica. I tre radicali alchilici derivano da un gruppo chinonico, uno aziridinico e uno uretanico. Il meccanismo d’azione è basato principalmente sull’alchilazione del DNA (in misura minore, del RNA), con corrispondente inibizione della sintesi del DNA. Il grado di lesione del DNA si correla con l’effetto clinico ed è inferiore nelle cellule che sviluppano resistenza rispetto alle cellule sensibili. Come nel caso di altri agenti alchilanti, le cellule proliferanti presentano un danno superiore a quello delle cellule in stato di riposo (G0) del ciclo cellulare. Inoltre vengono rilasciati radicali liberi del perossido, in particolare se vengono somministrate dosi elevate, con conseguenti rotture del DNA. Il rilascio di radicali del perossido è associato al pattern di effetti indesiderati organo-specifici.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione endovenosa di 10 – 20 mg/m² di mitomicina, sono stati misurati livelli plasmatici di picco di 0,4 – 3,2 μg/ml. L’emivita biologica è breve, tra 40 – 50 minuti. Il livello sierico diminuisce in maniera biesponenziale, precipitando nei primi 45 minuti per poi calare più lentamente.

Generalmente, dopo circa 3 ore i livelli sierici sono al di sotto del limite di rilevazione. Metabolismo ed eliminazione avvengono principalmente per via epatica. Di conseguenza, elevate concentrazioni di

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

mitomicina sono state riscontrate nella cistifellea. L’escrezione renale ha solo un ruolo minore nell’eliminazione.

Durante il trattamento per via endovescicale mitomicina viene assorbita solo in dosi non significative. Ciò nonostante non è possibile escludere completamente un effetto sistemico.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali mitomicina ha un effetto tossico su tutti i tessuti proliferanti, in particolare sulle cellule del midollo osseo e della mucosa gastrointestinale, con inibizione della spermatogenesi. La mitomicina ha proprietà mutagene, cancerogene e teratogene che possono essere dimostrate in modelli sperimentali appropriati.

Se iniettata fuori vena, o in caso di estravaso nel tessuto circostante, mitomicina causa una grave necrosi.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Urea

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Mitomicina medac, flaconcini con 2 mg (10 mg, 20 mg, 40 mg) di mitomicina 2 anni

Dopo la ricostituzione il prodotto deve essere usato immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Mitomicina medac 2 mg:

Confezioni da 1, 5 e 10 flaconcini di vetro trasparente (tipo 1) da 6 ml con tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e chiusura flip-off in alluminio

Mitomicina medac 10 mg:

Confezioni da 1, 5 e 10 flaconcini di vetro trasparente (tipo 1) da 10 ml con tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e chiusura flip-off in alluminio

Mitomicina medac 20 mg:

Confezioni da 1, 5 e 10 flaconcini di vetro trasparente (tipo 1) da 20 ml con tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e chiusura flip-off in alluminio

Mitomicina medac 40 mg:

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Confezioni da 1, 5 e 10 flaconcini di vetro trasparente (tipo 1) da 50 ml con tappo in gomma bromobutilica rivestita con fluoropolimero e chiusura flip-off in alluminio

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ricostituzione della soluzione iniettabile o per infusione pronta all’uso

Mitomicina 2 mg:

Sciogliere il contenuto di un flaconcino da 2 mg di Mitomicina medac in 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili capovolgendo il flaconcino.

Se la polvere non si scioglie immediatamente, lasciare riposare a temperatura ambiente fino al completo scioglimento. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violaceo entro 2 minuti.

Mitomicina 10 mg:

Sciogliere il contenuto di un flaconcino da 10 mg di Mitomicina medac in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili capovolgendo il flaconcino.

Se la polvere non si scioglie immediatamente, lasciare riposare a temperatura ambiente fino al completo scioglimento. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violaceo entro 2 minuti.

Mitomicina 20 mg:

Sciogliere il contenuto di un flaconcino da 20 mg di Mitomicina medac in 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili capovolgendo il flaconcino.

Se la polvere non si scioglie immediatamente, lasciare riposare a temperatura ambiente fino al completo scioglimento. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violaceo entro 2 minuti.

Ricostituzione della soluzione endovescicale pronta all’uso

Mitomicina 2 mg:

Sciogliere il contenuto di 10 – 20 flaconcini di Mitomicina medac 2 mg (equivalente a 20 – 40 mg di mitomicina) in 20 – 40 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violacea entro 2 minuti.

Mitomicina 10 mg:

Sciogliere il contenuto di 2 – 4 flaconcini di Mitomicina medac 10 mg (equivalente a 20 – 40 mg di mitomicina) in 20 – 40 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violaceo entro 2 minuti.

Mitomicina 20 mg:

Sciogliere il contenuto di 1 – 2 flaconcini di Mitomicina medac 20 mg (equivalente a 20 – 40 mg di mitomicina) in 20 – 40 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violaceo entro 2 minuti.

Mitomicina 40 mg:

Sciogliere il contenuto di un flaconcino di Mitomicina medac 40 mg (equivalente a 40 mg di mitomicina) in 40 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%. Il contenuto del flaconcino deve sciogliersi formando una soluzione limpida di colore blu-violaceo entro 2 minuti.

Usare solo soluzioni limpide.

Il contenuto dei flaconcini è esclusivamente monouso e per una singola somministrazione.

Eliminare la soluzione non utilizzata.

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Proteggere la soluzione ricostituita dalla luce.

Mitomicina medac non deve essere miscelata con altre iniezioni. Somministrare separatamente altre soluzioni iniettabili o per infusione.

Laddove pertinente, l’iniezione deve essere somministrata esclusivamente per via endovascolare, evitando lo stravaso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Germania

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

044530018 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 1 flaconcino in vetro da 2 mg

044530020 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 5 flaconcini

in vetro da 2 mg

044530032 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 2 mg

044530044 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 1 flaconcino

in vetro da 10 mg

044530057 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 5 flaconcini

in vetro da 10 mg

044530069 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 10 mg

044530071 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 1 flaconcino

in vetro da 20 mg

044530083 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 5 flaconcini

in vetro da 20 mg

044530095 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 20 mg

044530107 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 1 flaconcino

in vetro da 40 mg

044530119 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 5 flaconcini

in vetro da 40 mg

044530121 – „1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione“ 10 flaconcini in vetro da 40 mg

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: GG mese AAAA

Data del rinnovo più recente: GG mese AAAA

Documento reso disponibile da AIFA il 13/11/2021